李果++++++丁勁松

[摘要] 雄激素性脫發(fā)是病理性脫發(fā)最主要的類型，易導(dǎo)致患者心理負(fù)擔(dān)，影響日常生活，安全有效地治療脫發(fā)是必要的。西藥治療具有作用機(jī)制明確、直接針對病因的特點(diǎn)，但口服給藥存在療程長、易反復(fù)及不良反應(yīng)事件等問題，影響患者順應(yīng)性及治療。本文闡述生長因子對毛發(fā)生長周期的影響，揭示雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機(jī)制，討論西藥及其經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀，為用于治療雄激素性脫發(fā)的西藥的開發(fā)及其局部給藥制劑的設(shè)計提供一定思路。

[關(guān)鍵詞] 雄激素性脫發(fā)；經(jīng)皮給藥系統(tǒng)；機(jī)制

[中圖分類號] R758.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（b）-0043-05

[Abstract] Androgenetic alopecia is the most common type of pathological hair loss. It is necessary to treat hair loss effectively and safely because of the psychological burden and influence in daily life of patients with androgenetic alopecia. The characteristics of western medicine are clear mechanism of action and directed against the pathogeny. However， there are problems such as long duration of treatment and adverse reaction events which influence the patients' compliance and treatment. Aiming to provide strategies for the development of western medicine transdermal preparations for the treatment of androgenetic alopecia， different growth factors on hair growth cycle， the pathogenesis of androgenetic alopecia and the current situation of research on the treatment of drug and its transdermal drug delivery system are summarized.

[Key words] Androgenetic alopecia； Transdermal drug delivery system； Pathogenesis

頭部毛發(fā)對人們?nèi)粘Ｐ蜗蠛腿烁竦姆钦Z言表達(dá)具有重要作用，成人每日頭發(fā)掉落大于100根視為脫發(fā)病癥，引起病理性脫發(fā)的因素眾多（如遺傳性、內(nèi)分泌失調(diào)、皮膚病和精神因素等），雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是病理性脫發(fā)的最主要類型，又稱為脂溢性脫發(fā)，是一種雄性激素依賴的多基因遺傳性疾病[1]。癥狀為進(jìn)行性毛發(fā)稀疏與毛囊萎縮，呈慢性病程，脫發(fā)分布特征：頭頂和額顳部，可伴有頭部油膩、頭皮屑及瘙癢[2]。流行病學(xué)研究顯示，我國男性AGA總發(fā)病率約為20%，青年男性（18～30歲）患病率約為3%，50歲以上男性患病率超過35%[3]。隨著生活節(jié)奏的加快與壓力的增加，AGA的患病率也在升高[4]。AGA可導(dǎo)致患者（尤其青年患者）自卑、內(nèi)向、焦慮等一系列心理變化和精神壓力，影響其社會行為的積極性[5]。因此揭示AGA的主要發(fā)病機(jī)制，開發(fā)安全性好、順應(yīng)性高、起效快的藥物或局部給藥制劑對有效治療AGA具有重要價值。

1 AGA的發(fā)病機(jī)制

1.1 生長因子的影響

毛發(fā)生長周期分3個階段：生長期、退行期和休止期，毛乳頭（dermal papilla，DP）是更新毛囊和維持毛發(fā)生長的基本結(jié)構(gòu)，分化形成毛囊各種結(jié)構(gòu)[6]，可分泌多種生物因子，對毛囊結(jié)構(gòu)及毛發(fā)生長有不同的影響[7]：①血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）等可阻止毛囊向退行化，維持并促進(jìn)毛囊生長；②成纖維細(xì)胞生長因子-5（fibroblast growth factor-5，F(xiàn)GF-5）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor，TGF-β1）等會促進(jìn)毛囊向退行期轉(zhuǎn)化，使毛發(fā)變細(xì)減少。各生長因子對毛發(fā)生長周期的影響見圖1。

1.2 雄激素與5α-還原酶的作用

睪酮（testostrtone）為機(jī)體內(nèi)主要雄性激素，在5α-還原酶（5α-reductase）作用下轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（dihydrostosterone，DHT），DHT與雄激素受體（androgen receptor，AR）的親和力和生物效能分別是睪酮的5倍與10倍，DHT與AR結(jié)合形成AR-DHT復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，參與調(diào)節(jié)DNA的轉(zhuǎn)錄與翻譯，對不同組織產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[8]。雄激素對各組織毛發(fā)的不同作用被稱為“雄性激素悖論”：促進(jìn)男性胡須處部位的毛發(fā)生長；對睫毛、眉毛等部位的毛發(fā)生長幾乎無作用；導(dǎo)致頭部毛發(fā)稀疏而脫發(fā)，雄激素可促進(jìn)胡須部位DP分泌IGF-1，而增加頭部毛囊DP的TGF-β1分泌[9]。

人體內(nèi)存在三種5α-還原酶：Ⅰ型、Ⅱ型與Ⅲ型，它們在人體內(nèi)的分布如下，Ⅰ型：胸背部皮膚、皮脂腺、肝臟、腎上腺和腎臟；Ⅱ型：前列腺、精囊、毛囊內(nèi)（外毛根鞘最內(nèi)層）和毛囊周圍組織；Ⅲ型：過表達(dá)于激素抵抗性前列腺癌組織中[10]。可見與AGA發(fā)病聯(lián)系最密切的酶是Ⅱ型5α-還原酶。

1.3 基因的作用

遺傳因素在AGA發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，AGA發(fā)病與雄激素和雄激素受體的調(diào)控基因有密切關(guān)系。研究表明，AGA高風(fēng)險患病基因位點(diǎn)位于染色體2q35、3q25.1、5q33.3和12p12.1，其中具有WNT10A位點(diǎn)的染色體2q35與AGA病發(fā)有最重要的聯(lián)系，WNT信號通路是維持毛乳頭細(xì)胞生長的基本條件，是毛囊由休止期向生長期轉(zhuǎn)變的重要調(diào)節(jié)信號，WNT10A表達(dá)下降易導(dǎo)致AGA的發(fā)生[11]。AR基因位于染色體Xq11-12上，包含8個外顯子編碼，其中，第一外顯子上較短的GAG序列重復(fù)次數(shù)和GGN序列異常都可能導(dǎo)致AGA患病概率增加[12]。

2 治療藥物及其局部治療策略

國內(nèi)對用中藥治療AGA研究眾多，如柏側(cè)葉提取物[10]、中藥育發(fā)液[13]等局部給藥方式，主要通過提高皮膚溫度和改善患處微循環(huán)來治療脫發(fā)。或運(yùn)用自體毛發(fā)移植術(shù)[14]，患者術(shù)后1～2年恢復(fù)良好，但由于此方法有創(chuàng)傷性，較少患者選擇進(jìn)行毛發(fā)移植。目前，西藥療效與作用機(jī)制確切，針對病因治療，但存在不良反應(yīng)等問題，以下主要探討可治療AGA的西藥及其局部制劑開發(fā)的研究。

2.1 米諾地爾

米諾地爾（Minoxidil，圖2）于1984年FDA批準(zhǔn)2%和5%米諾地爾溶液用于治療AGA，一般認(rèn)為是通過改善患處血流情況，促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞中的VEGF和FGF-7的分泌，刺激毛囊細(xì)胞生長活性[15]，常見的副作用有頭皮紅腫、瘙癢、干燥、脫屑、接觸性皮炎和多毛癥[16]。

2.2 非那雄胺

非那雄胺（Finasteride，圖3A）是一種4-氮雜甾體激素類化合物，特異性抑制Ⅱ型5α-還原酶的活性，作用機(jī)制如圖3B所示[17]。1997年美國FDA批準(zhǔn)非那雄胺片劑（1 mg/d）用于治療AGA，連續(xù)用藥3個月以上才觀察到疾病改善，停藥后療效在12個月內(nèi)發(fā)生逆轉(zhuǎn)，非那雄胺片劑上市后報告的不良事件：勃起功能障礙、乳房觸痛、睪丸疼痛、射精異常等[18]，3.8%患者出現(xiàn)持續(xù)性功能障礙，且停藥1年后仍存在該不良反應(yīng)[19]。

2.3 度他雄胺

度他雄胺（Dutasteride，圖4）是非那雄胺的結(jié)構(gòu)類似物，相對分子量528.53，易溶于乙醇、甲醇，不溶于水，可同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-還原酶，抑制能力分別是非那雄胺的100倍和3倍[20]。

917例患者進(jìn)行隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，將患者分為5組（度他雄胺口服0.02、0.1、0.5 mg/d；非那雄胺口服1 mg/d；安慰劑組），治療24周，研究發(fā)現(xiàn)口服0.5 mg/d度他雄胺療效顯著高于非那雄胺組與安慰劑組[20]。

口服0.5 mg/d度他雄胺1年，超過5%和7%的患者分別出現(xiàn)陽痿和性欲減退[21]，這可能與度他雄胺對Ⅰ型和Ⅱ型5α-還原酶都有強(qiáng)抑制作用有關(guān)。韓國于2009年批準(zhǔn)度他雄胺用于治療AGA[22]，日本進(jìn)行其療效與長期安全性研究[21]，但FDA關(guān)于其用于治療AGA的研究仍停滯于臨床Ⅲ期[23]。將度他雄胺用于治療AGA，還需要更多的制劑開發(fā)和長期安全性研究。

2.4 AR拮抗劑

阻斷雄性激素與受體的結(jié)合可作為治療AGA的手段之一，但雄性激素受體的表達(dá)是非特異性的，存在多種組織器官中，口服給藥可能會抑制其他部位的雄性激素受體，易造成不良反應(yīng)，將其制成局部給藥制劑，保證藥物療效的同時可降低口服給藥風(fēng)險。

AR拮抗劑分為甾體類與非甾體類。甾體類AR拮抗劑的代表藥物為醋酸環(huán)丙孕酮，非甾體類AR拮抗劑種類較多，如氟他胺、比卡魯胺、BMS-641988和MDV3100等[24-25]。BMS-641988（圖5）和MDV3100（圖6）為新型的AR拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)，新型AR拮抗劑的抗雄激素活性高于傳統(tǒng)AR拮抗劑，且不會造成抗雄激素撤出綜合征，是有效治療AGA的潛在藥物[26]。

2.5 傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

降低患者體內(nèi)整體DHT水平，對中青年患者影響較大，根據(jù)文中“1.2”項(xiàng)可知，AGA病灶位于毛囊周圍組織，提示可將藥物制成局部經(jīng)皮給藥制劑，提高局部藥物濃度，降低全身不良反應(yīng)。

以96%乙醇、丙二醇為溶劑和促滲劑，羥丙基殼聚糖為成膜劑制成濃度為0.25%的非那雄胺局部給藥制劑，24 h體外經(jīng)皮滲透累積量為（3.68±1.21）μg/cm2，可有效降低皮膚中DHT濃度（約降低50%），與口服給藥效果相當(dāng)[27]，但該制劑中含55%的乙醇，雖然可促進(jìn)非那雄胺進(jìn)入皮膚，長期使用對皮膚傷害較大。以1%卡波姆為基質(zhì)，制成2%米諾地爾和0.025%維A酸的復(fù)方凝膠制劑，穩(wěn)定性良好[28]，但需要進(jìn)一步的體內(nèi)外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其效果。

2.6 微粒載藥系統(tǒng)

近年，運(yùn)用生物相容性好的材料作為運(yùn)輸載體，包載藥物，構(gòu)成微粒載藥系統(tǒng)，利用其高效滲透性且無皮膚損傷性的特點(diǎn)，制成新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，成為新的研究方向。

以醇質(zhì)體作為載體，分別包載非那雄胺[29]和米諾地爾[30]，其中非那雄胺醇質(zhì)體24 h的經(jīng)皮滲透累積量為24.3 μg/cm2，給藥皮膚真皮層中的藥物累積量約高于脂質(zhì)體4倍，醇質(zhì)體中含30%乙醇，長期給藥治療對皮膚有刺激性，會造成皮膚脫水脫脂破壞皮膚結(jié)構(gòu)。

以芐澤和司盤為載體材料，構(gòu)建米諾地爾類脂質(zhì)體，不同材料型號對類脂質(zhì)體包封率、泄漏率有影響，以司盤60為載體材料，膽固醇與材料為1∶1（W/W）、投藥量25 mg時，得最高藥物包封率（約60%）；各種類脂質(zhì)體4℃放置14周后，芐澤76泄漏率最高（含藥量降低約55%），司盤40泄漏率最低（含藥量降低約16%）[31]。構(gòu)建非那雄胺脂質(zhì)體，平均粒徑200 nm，Zeta電位-30 mV，包封率約80%，在以模擬血漿為釋放介質(zhì)的體外藥物釋放研究中，24 h后釋放介質(zhì)中仍檢測不到非那雄胺，研究者認(rèn)為這與非那雄胺的強(qiáng)親脂性有關(guān)[32]。采用聚苯乙烯-聚丙烯酸（PS-b-PAA）制備聚合物囊泡，表面修飾殼聚糖，構(gòu)建非那雄胺納米載體[33]，平均粒徑及包封率分別為180 nm和78.0%，24 h體外經(jīng)皮藥物滲透累積量約為13 μg/cm2，高于非那雄胺溶液組2倍。構(gòu)建適宜穩(wěn)定的微粒載體，賦予最佳制劑形態(tài)，使微粒載藥系統(tǒng)用于AGA局部給藥治療的研究具有廣闊前景。

3 結(jié)語

隨著AGA發(fā)病機(jī)制研究的深入與經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)的日益成熟，為有效安全治療AGA提供了廣闊的前景：以5α-還原酶和AR的分布特征，構(gòu)建適宜的微粒載體系統(tǒng)，將其抑制劑制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，降低系統(tǒng)性副作用；聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物制成復(fù)方制劑，發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到增強(qiáng)療效和縮短療程的目的。把握這些思路，進(jìn)行合理的藥物與制劑設(shè)計，對開發(fā)更為理想的AGA治療策略具有十分重要的意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Piraccini BM，Alessandrini A. Androgenetic alopecia [J]. G Ital Dermatol Venereol，2014，149（1）：15-24.

[2] Banka N，Bunagan MJ，Shapiro J. Pattern hair loss in men：diagnosis and medical treatment [J]. Dermatol Clin，2013， 31（1）：129-140.

[3] Wang TL，Zhou C，Shen YW，et al. Prevalence of androgenetic alopecia in China：a community-based study in six cities [J]. Br J Dermatol，2010，162（4）：843-847.

[4] Yu NL，Tan H，Song ZQ，et al. Illness perception in patients with androgenetic alopecia and alopecia areata in China [J]. J Psychosom Res，2016，86：1-6.

[5] Qi S，Xu F，Sheng Y，et al. Assessing quality of life in alopecia areata patients in China [J]. Psychology，Health & Medicine，2014，20（1）：97-102.

[6] Shimomura Y，Christiano AM. Biology and genetics of hair [J]. Annu Rev Genomics Hum Genet，2010，11：109-132.

[7] Jain R，De-Eknamkul W. Potential targets in the discovery of new hair growth promoters for androgenic alopecia [J]. Expert OpinTher Tar，2014，18（7）：787-806.

[8] Inui S，Itami S. Molecular basis of androgenetic alopecia：From androgen to paracrine mediators through dermal papilla [J]. J Dermatol Sci，2011，61（1）：1-6.

[9] Inui S，Itami S. Androgen actions on the human hair follicle：perspectives [J]. Exp Dermatol，2013，22（3）：168-171.

[10] Zhang B，Zhang R，Yin X，et al. Inhibitory activities of some traditional Chinese herbs against testosterone 5α-reductase and effects of Cacumenplatycladi on hair re-growth in testosterone-treated mice [J]. J Ethno pharmacol，2016，177：1-9.

[11] Heilmann S，Kiefer AK，F(xiàn)ricker N，et al. evidence for the contribution of WNT-signaling to its etiology [J]. J Invest Dermatol，2013，133（6）：1489-1496.

[12] Cecchin E，De Mattia E，Mazzon G，et al. A pharmacogenetic survey of androgen receptor（CAG）n and（GGN）n polymorphisms in patients experiencing long term side effects after finasteride discontinuation [J]. Int J Biol Markers，2014，29（4）：310-316.

[13] 張榕文，萬玉華，趙冉.中藥育發(fā)液提高皮膚微循環(huán)的藥效學(xué)研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（8）：55-57.

[14] 王蘋，閻曉輝，徐紅霞.自體毛發(fā)移植的療效觀察及圍術(shù)期護(hù)理[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（15）：121-123.

[15] Dastan M，Najafzadeh N，Abedelahi A，et al. Human platelet lysate versus minoxidil stimulates hair growth by activating anagen promoting signaling pathways [J]. Biomed Pharmacother，2016，84：979-986.

[16] Kanti V，Hillmann K，Kottner J，et al. Effect of minoxidil topical foam on frontotemporal and vertex androgenetic alopecia in men：a 104-week open-label clinical trial [J]. J Eur Acad Dermatol，2016，30（7）：1183-1189.

[17] Chau CH，Price DK，Till C，et al. Finasteride concentrations and prostate cancer risk：results from the prostate cancer prevention trial [J]. Plos One，2015，10（5）：e126672.

[18] Irwig MS. Safety concerns regarding 5α reductase inhibitors for the treatment of androgenetic alopecia [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2015，22（3）：248-253.

[19] Guo M，Heran B，F(xiàn)lannigan R，et al. Persistent sexual dysfunction with finasteride 1 mg Ttken for hair loss [J]. Pharmacotherapy，2016，36（11）：1180-1184.

[20] Gubelin Harcha W，Barboza Martínez J，Tsai T，et al. A randomized，active- and placebo-controlled study of the efficacy and safety of different doses of dutasteride versus placebo and finasteride in the treatment of male subjects with androgenetic alopecia [J]. J Am Acad Dermatol，2014， 70（3）：489-498.

[21] Tsunemi Y，Irisawa R，Yoshiie H，et al. Long-term safety and efficacy of dutasteride in the treatment of male patients with androgenetic alopecia [J]. J Dermatol，2016， 43（9）：1051-1058.

[22] Choi GS，Kim JH，YoungShin O，et al. Safety and tolerability of the dual 5-alpha reductase inhibitor dutasteride in the treatment of androgenetic alopecia [J]. Ann Dermatol，2016，28（4）：444-450.

[23] Kelly Y，Blanco A，Tosti A. Androgenetic alopecia：an update of treatment options [J]. Drugs，2016，76（14）：1349-1364.

[24] 宋麗君，王飏，陸旭芳.雄激素受體拮抗劑MDV3100的合成研究[J].精細(xì)化工中間體，2012，42（1）：34-35.

[25] 王飏，宋麗君，王舉波.用于治療前列腺癌的雄激素受體拮抗劑[J].藥學(xué)進(jìn)展，2012，36（6）：251-257.

[26] 王峰，方浩.非甾體類雄激素受體拮抗劑的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27（2）：88-93.

[27] Amonti D，Mpicco S，Burgalassi S，et al. Topical formulations containing finasteride. part I：in vitro permeation/penetration study and in vivo pharmacokinetics in hairless rat [J]. J Pharm Sci，2014，103（8）：2307-2314.

[28] 要輝，紀(jì)萬里，白育庭.復(fù)方米諾地爾凝膠劑的制備及質(zhì)量控制研究[J].中南藥學(xué)，2016（3）：270-273.

[29] Rao Y，Zheng F，Liang X，et al. Penetration profile and human cadaver skin distribution of finasteride from vesicular nanocarriers [J]. Drug Deliv，2015，22（8）：1003-1009.

[30] 湯杰，肖麗娟，羅瓊.米諾地爾醇脂質(zhì)體的制備[J].中南藥學(xué)，2009（7）：510-513.

[31] Prabagar B，Srinivasan S，Seok Won L，et al. Formulation and in vitro assessment of minoxidilniosomes for enhanced skin delivery [J]. Int J Pharmaceut，2009，377（1/2）：1-8.

[32] Gomes MJ，Martins S，F(xiàn)erreira D，et al. Lipid nanoparticles for topical and transdermal application for alopecia treatment：development，physicochemical characterization，and in vitro release and penetration studies [J]. Int J Nanomed，2014，9：1231-1242.

[33] Caon T，Porto LC，Granada A，et al. Chitosan-decorated polystyrene-b-poly（acrylic acid）polymersomes as novel carriers for topical delivery of finasteride [J]. Eur J Pharm Sci，2014，52：165-172.