龔行楚+陳滕+瞿海斌

[摘要]質量源于設計（quality by design，QbD）理念是先進藥品質控理念。將QbD理念應用于中藥制藥工藝研發(fā)時的主要步驟包括：確定關鍵工藝及其評價指標，辨識關鍵工藝參數(shù)和關鍵物料屬性，建立關鍵工藝單元數(shù)學模型，構建設計空間，實施控制策略并不斷改進。QbD理念還能指導建立中藥及生產(chǎn)中間體的穩(wěn)健分析方法。該文綜述了在中成藥二次開發(fā)中QbD方法的研究進展，并提出了今后的發(fā)展方向：QbD理念指導下研發(fā)中藥新藥和中藥配方顆粒，過程模型化，發(fā)展基于工業(yè)大數(shù)據(jù)的控制策略，加強中藥工藝放大規(guī)律研究，研制新型制藥設備。

[關鍵詞]QbD； 中藥； 制藥工藝； 設計空間； 質控策略

[Abstract]Quality by design （QbD） concept is an advanced pharmaceutical quality control concept The application of QbD concept in the research and development of pharmaceutical processes of traditional Chinese medicines （TCM） mainly contains five parts， including the definition of critical processes and their evaluation criteria， the determination of critical process parameters and critical material attributes， the establishment of quantitative models， the development of design space， as well as the application and continuous improvement of control strategy In this work， recent research advances in QbD concept implementation methods in the secondary development of Chinese patent medicines were reviewed， and five promising fields of the implementation of QbD concept were pointed out， including the research and development of TCM new drugs and Chinese medicine granules for formulation， modeling of pharmaceutical processes， development of control strategy based on industrial big data， strengthening the research of process amplification rules， and the development of new pharmaceutical equipment

[Key words]quality by design； Chinese medicine； pharmaceutical engineering； design space； control strategy

質量源于設計（quality by design，QbD）是美國等發(fā)達國家藥品監(jiān)管部門為提升藥品質量、鼓勵技術革新和降低監(jiān)管難度而推廣的藥品質控理念，在制藥領域產(chǎn)品和工藝開發(fā)中得到廣泛應用[12]。美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）要求從2013年起，所有仿制藥申報材料應包括基于QbD的產(chǎn)品和工藝研究內容。實際上，最早提出QbD理念是國際著名的質量管理大師Juran博士，他在Juran on Quality by Design一書中明確提出了QbD理念，并指明實施QbD的核心技術工具是實驗設計。QbD被定義為一種系統(tǒng)開發(fā)方法，它從預定的目標開始，基于科學和質量風險管理技術，強調理解藥品和生產(chǎn)過程及控制生產(chǎn)過程。根據(jù)QbD理念，在藥品的研發(fā)階段就要考慮最終產(chǎn)品的質量，對原輔料性質、處方、工藝路線、工藝參數(shù)等各個方面都要進行全面研究，以增強對藥品及其生產(chǎn)過程的理解，建立能夠確保藥品質量的生產(chǎn)過程輸入（如物料性質）和過程參數(shù)組合的范圍，即設計空間（design space）[3]。QbD理念的實施必然使藥品質控重心前移至原料控制和制藥過程控制，弱化成品檢驗在藥品質控中的作用。

中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是我國擁有資源優(yōu)勢和知識優(yōu)勢的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，但面臨著現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)基礎不強的挑戰(zhàn)。國務院發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》中明確提出要“促進中藥工業(yè)轉型升級……加大中成藥二次開發(fā)力度”。目前市售中藥的研發(fā)和生產(chǎn)大多不夠精細，若能以QbD理念指導中成藥二次開發(fā)，則有助于深入了解生產(chǎn)過程規(guī)律，建立先進過程質控策略，提高中藥制藥過程質控水平，提升中藥質量一致性，從而促進中藥工業(yè)順利實現(xiàn)轉型升級。

俞翔等較早將QbD理念應用于中藥生產(chǎn)過程質量控制，通過深入了解中藥生產(chǎn)過程，提高了質量控制水平[4]。根據(jù)中藥生產(chǎn)實際，QbD理念在中藥制藥工藝中實施主要有如下幾個步驟[5]：確定關鍵工藝及其評價指標，辨識關鍵工藝參數(shù)和關鍵物料屬性，建立關鍵工藝單元數(shù)學模型，構建設計空間，實施控制策略并不斷改進等。穩(wěn)健可靠的中藥中間體和成品質量分析方法是QbD理念順利實施于中藥工業(yè)的重要保障，同時這些分析方法也可以在QbD理念指導下建立。鑒于分析方法對于中藥質量控制的重要性，本文在綜述近幾年來基于QbD理念的中藥制藥工藝研究進展的同時，也將綜述基于QbD理念的中藥分析方法開發(fā)研究進展，并提出未來值得發(fā)展的研究方向。

1確定關鍵工藝及其評價指標

為確定中藥生產(chǎn)關鍵工藝，必須明確各工藝對中藥質量可能產(chǎn)生的影響及其大小。結合生產(chǎn)經(jīng)驗開展生產(chǎn)全流程風險分析是行之有效的方法之一。利用該方法確定關鍵工藝的同時，還能明確各工藝所影響的藥品質量指標。根據(jù)受影響的藥品質量指標又可以進一步確定關鍵工藝的評價指標。龔行楚等采用該法確定了丹紅注射液生產(chǎn)關鍵工藝為提取、醇沉及活性炭吸附[6]。陳滕采用失效模式與效應分析量化了三七總皂苷主要生產(chǎn)工藝對質量指標的影響大小，并根據(jù)風險優(yōu)先數(shù)（risk priority number，RPN）的數(shù)值確定了最關鍵的工藝為柱色譜[7]。一般來說，沉淀、色譜和萃取等精制工藝參數(shù)較多，對中藥體系化學成分影響也大，相比過濾和濃縮等更可能成為關鍵工藝。

關鍵工藝的評價主要可以從中間體質量和工藝效率等兩方面來考量。中間體質量可用物理性質、化學性質或生物活性等表征。其中，較常用的是活性成分或毒害成分在總固體或液體中的含量。工藝效率指標包括特定成分或組分的保留率或去除率、單位時間產(chǎn)量、單位設備產(chǎn)量和單位原材料產(chǎn)量等。其中，較常用的是活性成分的轉移率或保留率，毒害成分或其他雜質的去除率等。

確定關鍵工藝評價指標后需要設置其限度。部分指標只需要設置上限，如毒害成分含量。部分指標僅需要設置下限，如單位時間產(chǎn)量。設定關鍵工藝評價指標的限度可以根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，也可采用嚴斌俊等提出的回溯法[8]?；厮莘ǜ鶕?jù)最終藥品質量指標和各工藝的影響反向推算獲得關鍵工藝評價指標的上下限。應用該法的前提是獲得各生產(chǎn)工藝物料屬性、工藝參數(shù)和工藝評價指標之間的定量關系[8]。

2辨識關鍵物料屬性和關鍵工藝參數(shù)

中藥生產(chǎn)過程中的關鍵物料，既包括飲片和輔料等，也包括重要生產(chǎn)單元處理的物料，如提取液和濃縮液等。關鍵物料屬性是指顯著影響下游工藝品質或成品質量的物料物理性質或化學性質等。常見的關鍵物料屬性如醇沉前濃縮液密度、色譜上樣液有效成分含量等。關鍵物料屬性有時能通過上游工藝控制，有時則不能。以醇沉前濃縮液為例，上游濃縮工藝可以控制濃縮液水含量或密度，卻往往無法改變特定活性成分占總固體百分含量。對于上游工藝無法控制的關鍵物料屬性，在法規(guī)允許的范圍內，可以考慮采用調配的方法[911]。在固定工藝生產(chǎn)條件下，分析物料性質變化時工藝評價指標的變化情況，即可辨識出關鍵物料屬性[1213]。

辨識關鍵工藝參數(shù)時可以采用風險分析、統(tǒng)計分析和機制推斷等方法。

綜合生產(chǎn)經(jīng)驗和現(xiàn)有知識，靈活運用風險分析方法即可辨識關鍵工藝參數(shù)。魚刺圖可用于找到潛在關鍵工藝參數(shù)。失效模式與效應分析能綜合考慮工藝參數(shù)異常發(fā)生的危害程度、發(fā)生的可能性以及可檢測性，量化獲得各工藝參數(shù)的RPN，從而確定關鍵工藝參數(shù)。目前該法已經(jīng)用于辨識丹參醇沉工藝[14]、三七提取工藝[1516]、三七色譜工藝[17]的關鍵工藝參數(shù)。

可用于辨識關鍵工藝參數(shù)的統(tǒng)計分析方法較多，主要有多元線性回歸和標準偏回歸系數(shù)等基于多元線性模型的方法。丹參醇沉工藝[1819]和三七水沉工藝[20]的關鍵參數(shù)辨識中采用了多元線性回歸法，丹紅注射液醇沉工藝[21]和黨參醇沉工藝[22]關鍵參數(shù)辨識采用了標準偏回歸系數(shù)法。劉爽悅等比較了上述2種方法和逐步回歸法，認為標準偏回歸系數(shù)法能綜合工藝參數(shù)對多個指標的影響且易于加權計算，優(yōu)于其他2種方法；相比多元線性回歸法，逐步回歸法能更靈敏地辨識出關鍵工藝參數(shù)[23]。嚴斌俊等以近紅外光譜的主成分作為因變量辨識丹紅注射液醇沉工藝關鍵參數(shù)，可以免去濃度測定步驟[24]。仲懌等辨識五味子醇沉關鍵工藝參數(shù)時采用了貝葉斯網(wǎng)絡分析法[25]。崔雅華等采用文獻知識組織的方法辨識丹參醇提工藝關鍵參數(shù)[26]。

機制推斷法是根據(jù)過程機制來推斷關鍵工藝參數(shù)的方法。葡萄糖、果糖、蔗糖等糖類的溶解度數(shù)據(jù)提示醇沉工藝中加醇和冷藏都能使糖類溶解度下降[2729]?？紤]到糖類往往是中草藥水提液的主要成分，所以推斷冷藏溫度是醇沉關鍵工藝參數(shù)，影響上清液溶劑中乙醇含量的乙醇用量、濃縮液水含量和乙醇濃度等工藝參數(shù)也是醇沉關鍵工藝參數(shù)。該推斷結果得到了丹紅醇沉和丹參醇沉等工藝關鍵參數(shù)辨識結果的證實[19，21，30]。

如果同時采集了物料屬性、工藝參數(shù)和工藝評價指標等數(shù)據(jù)，那么也可以通過逐步回歸等方法同時辨識關鍵物料屬性和關鍵工藝參數(shù)。俞翔等采用逐步回歸法研究了丹參醇沉中濃縮液密度、濃縮液用量和乙醇用量之間的關系，發(fā)現(xiàn)濃縮液密度及其中丹酚酸A含量是關鍵物料屬性，乙醇用量是關鍵工藝參數(shù)[31]。

龔行楚等：基于質量源于設計理念的中成藥二次開發(fā)研究進展3建立關鍵工藝單元數(shù)學模型

建立關鍵工藝單元數(shù)學模型的本質是用數(shù)學關系式描述物料屬性、工藝參數(shù)和工藝評價指標之間的定量關系。準確可靠的模型是建立生產(chǎn)工藝設計空間，實施前饋和反饋等高級控制的基礎。中藥制藥工藝建模方法很多，可以采用統(tǒng)計建模、半機制建模和機制建模等方法。

統(tǒng)計模型是目前研究中使用最多的模型，經(jīng)常和中心復合設計或BoxBehnken設計等實驗設計方法結合使用，其優(yōu)點是能在過程機制不清晰的情況下建立定量模型。統(tǒng)計模型中使用最多的是多項式模型，尤其是二階多項式模型。二階多項式模型能體現(xiàn)工藝參數(shù)的線性作用、非線性作用和交互作用，而且模型建立和結果分析都可利用Design Expert或Minitab等統(tǒng)計軟件快速完成。冠心寧注射液醇沉工藝[32]、穿心蓮內酯固體脂質納米粒制備工藝[33]、三七脫色工藝[34]等均采用了二階多項式模型建模。除多項式模型外，人工神經(jīng)網(wǎng)絡等其他模型也有應用[25，35]。

半機制建模往往采用多種假設對過程機制進行簡化，所以模型形式一般較為簡單，模型參數(shù)往往也具有明確物理意義。蔣程等采用YoonNelson方程擬合了三七色譜工藝的皂苷穿透曲線[36]。龔行楚等采用指數(shù)型方程模擬醇沉上清液中總糖和總固體的含量[37]。

機制建模是根據(jù)中藥制藥工藝中涉及的化學反應、傳遞現(xiàn)象和平衡規(guī)律等建立模型，所涉及的模型參數(shù)一般是分子的物化性質參數(shù)，如擴散系數(shù)、溶解度、反應動力學常數(shù)以及其他各種平衡常數(shù)等。目前中藥成分的物化參數(shù)十分缺乏，所以一般需要擬合獲得。Lau等以固液相間傳質為決速步建立了丹參和葛根提取工藝的動力學模型，并提出考慮藥材品質和價格的混批調配方法[38]。Lau等又進一步考慮成分降解和藥材混煎的影響完善了提取動力學模型[39]。許永興等采用普通速率動力學模型模擬了葛根素和大豆苷元的樹脂色譜分離過程，模型計算值和實測值符合良好，可用于優(yōu)化色譜分離條件[40]。Chen等比較了多種等溫吸附線對平衡擴散模型預測精度的影響，發(fā)現(xiàn)biLangmuir形式的等溫吸附線效果最優(yōu)[41]。龔行楚等考慮溶解平衡和解離平衡建立了丹參注射液堿沉工藝[42]和冠心寧注射液醇沉工藝[37]中上清液酚酸類成分含量的機制模型，但酚酸pKa和酚酸鹽溶解度仍由擬合獲得。黃世超考慮丹參酚酸類成分的降解反應，建立了丹參水提工藝的機制模型[43]。

建立工藝單元數(shù)學模型是理解生產(chǎn)過程必不可少的環(huán)節(jié)，也是提高藥品質量批次一致性的技術核心?；瘜W藥成分單一，對其生產(chǎn)過程開展機制建模相對困難較少。而中藥化學成分復雜，統(tǒng)計建模是現(xiàn)階段比較合適的方法。隨著對各工藝單元的深入研究，半機制模型和機制模型將發(fā)揮更大的作用。

4構建設計空間

設計空間是能保證工藝品質的關鍵物料屬性和工藝參數(shù)的范圍組合。在設計空間范圍內的工藝參數(shù)變化不影響藥品質量。設計空間的意義在于增加工藝參數(shù)設置的靈活性，減少不必要的監(jiān)管。設計空間可以根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗獲得，也可以根據(jù)實驗或者計算獲得。計算獲得設計空間的前提是工藝建模準確可靠，目前主要的方法為疊加法（overlapping）和概率法。

疊加法先計算符合各工藝評價指標標準的參數(shù)范圍，然后求這些范圍的交集得到設計空間。張磊等[14]、陳滕等[34]、徐冰等[44]和羅贛等[45]分別采用該法獲得了丹參醇沉工藝、三七提取物色譜脫色工藝、荷葉醇提工藝、丹參醇提工藝的設計空間。疊加法的優(yōu)點在于方法簡單，可以用Design Expert等軟件完成。Rozet等重新解釋了設計空間的概念，認為應該采用概率表示設計空間內參數(shù)組合能使工藝品質達標的可靠程度[46]?；谶_標概率的設計空間計算方法有多種。龔行楚等提出了考慮測量誤差的蒙特卡洛法，并以丹紅提取工藝為例優(yōu)化了計算條件[47]。該法也被用于計算丹紅醇沉工藝[6]、黨參醇沉工藝[22]、三七提取工藝[1516]和三七水沉工藝[20]的概率設計空間。陳滕等以三七色譜工藝為例，優(yōu)化了考慮預測誤差的蒙特卡洛法的計算條件[48]。黃世超以丹參提取工藝為例，優(yōu)化了考慮工藝參數(shù)擾動的蒙特卡洛法的計算條件[43]。除此之外，貝葉斯法也可以用來計算概率設計空間[4951]。陳滕比較了疊加法和概率法所得設計空間的差別，認為疊加法的不足在于設計空間邊緣的工藝參數(shù)組合能保證所有工藝評價指標均達標的可靠程度偏低[7]。

部分關鍵工藝參數(shù)在實際生產(chǎn)中控制難度較大，或者成本很高，此時可以考慮將其作為一個噪聲因素處理，通過優(yōu)選其他易控關鍵工藝參數(shù)的范圍，降低難控關鍵參數(shù)波動對中藥生產(chǎn)工藝品質的影響[6]。龔行楚等以丹紅注射液醇沉工藝為例對該法進行了闡釋[6]，此時構建設計空間的主要工作在于優(yōu)選易控關鍵工藝參數(shù)的范圍。

5實施生產(chǎn)控制策略及不斷改進

設計空間給出了工藝參數(shù)的操作范圍，但是大多數(shù)時候設計空間往往并不規(guī)則。為操作方便，一個方法是計算得到由多個工藝參數(shù)范圍組成的多維矩形操作空間[14]。Castagnoli等指出，可以在設計空間內構建多個操作空間，也可以采用電子表單的方法方便實際操作[52]。

嚴斌俊等提出中藥生產(chǎn)工藝的前饋控制方法，并將其用于丹參和丹紅的醇沉工藝品質控制[8，53]。該法的基本思想是根據(jù)關鍵物料屬性調整工藝參數(shù)，充分發(fā)揮生產(chǎn)工藝的調節(jié)能力，減少物料屬性波動對成品品質的影響。

監(jiān)控生產(chǎn)過程狀態(tài)是保證工藝品質的基礎。過程軌跡是目前監(jiān)控中藥生產(chǎn)過程較為先進的方法[5457]。建立過程軌跡常用的統(tǒng)計量包括主成分得分、Hotelling T2和DModX等[56]。建立過程軌跡可利用生產(chǎn)中常用的檢測儀表，如pH計和流量計等，還可以利用在線光譜分析儀等新型檢測設備，如應用較多的近紅外光譜儀和紫外光譜儀等。

各種控制策略用于中成藥生產(chǎn)后，仍需定期進行風險分析，不僅從“人機料法環(huán)”等多個方面明確藥品質量風險并進行相應改進，也要根據(jù)中藥臨床效果和制藥水平不斷提升中藥標準，最終實現(xiàn)中藥質量穩(wěn)中有升和中藥生產(chǎn)綠色高效。

6建立分析方法

QbD理念能用于指導建立穩(wěn)健的中藥生產(chǎn)中間體和成品質量分析方法。建立中藥生產(chǎn)中間體的分析方法是優(yōu)化中藥生產(chǎn)工藝參數(shù)和建立工藝在線檢測方法的前提條件，建立成品質量分析方法是中成藥放行的前提條件。以QbD理念指導建立分析方法的步驟包括：明確分析目標，確定分析質量評價指標，辨識關鍵分析參數(shù)，建立關鍵分析參數(shù)與分析質量評價指標之間的定量關系，構建分析參數(shù)設計空間，以及分析方法驗證[58]?？梢钥闯鯭bD理念指導的分析方法建立流程和工藝參數(shù)優(yōu)化流程類似。

明確分析目標主要包括以下3個方面[58]：第一，明確分析對象，比如檢測的是特定活性成分或是雜質成分；第二，明確分析手段，比如采用HPLCUV、HPLCMS、滴定或者其他方法；第三，確定分析目的，比如是定量檢測還是定性檢測等。分析質量的評價指標有很多，對于色譜分析，主要包括色譜峰的分離度、定量限、信噪比和分析時間等[59]。對于不同分析方法的關鍵分析參數(shù)不同，以液相色譜分析為例，可能包括：樣品前處理方法、色譜柱類型、柱溫、流速、流動相組成、流動相酸度、梯度構成等。建立關鍵分析參數(shù)與分析質量評價指標之間定量模型時采用實驗設計方法，可以采用二階多項式模型，也可以采用高階多項式模型[60 61]。計算分析方法設計空間時同樣可以采用重疊法和概率法。

王璐以固相萃取高效液相色譜紫外串聯(lián)蒸發(fā)光散射檢測法建立參芪扶正注射液的分析方法時，采用風險評估獲得樣品前處理、色譜分離及分析檢測過程中的潛在關鍵分析參數(shù)，然后進一步用PlackettBurman設計確定關鍵分析參數(shù)，再以BoxBehnken 設計建立數(shù)學模型，最后以考慮測量誤差的蒙特卡洛法計算分析參數(shù)設計空間并驗證，能夠同時定量分析參芪扶正注射液中9種主要化學成分[62]。王璐也以類似思路建立了復方苦參注射液的實時直接分析質譜檢測方法，能夠測定其中5種生物堿類成分，分析重復性和耐用性都得到顯著提高[63]。龔行楚等以流動相梯度為關鍵分析參數(shù)優(yōu)化了三七提取液中5種皂苷分析條件[64]。Dai等在建立黃連中生物堿成分的液相分析方法時，篩選出流動相溶劑組成、十二烷基磺酸鈉濃度和磷酸二氫鉀濃度為關鍵分析參數(shù)，并且采用貝葉斯法計算獲得了分析參數(shù)的設計空間[65]。Dai等在建立三七中皂苷類成分的液相分析方法時，引入了“過程性能指數(shù)”來考察分析參數(shù)設計空間的可靠性[66]。

由于中藥體系復雜，而需要同時定量的成分往往有多個，所以建立中藥體系色譜分析方法往往需要優(yōu)化多個梯度。對于每一個梯度，都存在起始流動相組成、流動相組成變化速率和梯度持續(xù)時間等至少2個變量。所以梯度的增加會使需要優(yōu)化的參數(shù)數(shù)量快速增加。此時可以考慮采用單因素實驗先確定部分因素，再重點針對其他因素進行優(yōu)化。

7結論及展望

QbD理念是當前國際藥品質控先進理念，應用其基本思想有利于提升中藥制藥技術水平。在中成藥二次開發(fā)中實施QbD理念的主要步驟包括：確定關鍵工藝及其評價指標，辨識關鍵工藝參數(shù)和關鍵物料屬性，建立關鍵工藝單元數(shù)學模型，構建設計空間，實施控制策略并不斷改進。QbD理念也能用于指導建立中成藥和中間體的分析方法。今后，QbD理念指導下的中藥制藥工藝研究可在以下幾個方向上開展。

第一，將QbD理念用于中藥新藥和中藥配方顆粒研發(fā)。目前QbD理念多用于指導中藥大品種改造，未能完全體現(xiàn)出“質量源于設計”的效果。若能在QbD理念指導下研制中藥新藥和中藥配方顆粒，必能增加中藥科技含量，鞏固我國在中藥領域的領先優(yōu)勢。

第二，從中藥工藝機制方面更深入地探討原料性質、工藝參數(shù)與產(chǎn)品質量間的關系，建立科學的生產(chǎn)過程質量控制方法，減少藥材質量波動帶來的影響。

第三，發(fā)展基于工業(yè)大數(shù)據(jù)的質量控制策略。隨著數(shù)據(jù)庫技術在中藥企業(yè)中廣泛應用，工業(yè)大數(shù)據(jù)分析必將為增加過程理解提供新路，因此急需發(fā)展基于工業(yè)大數(shù)據(jù)的中藥質控策略，以進一步提升中藥制藥技術水平。

第四，加強中藥工藝放大規(guī)律研究。目前QbD理念指導下的中藥工藝研究往往基于小試結果，但小試和大生產(chǎn)之間可能存在明顯放大效應，唯有加強工藝放大規(guī)律研究，才能真正指導工業(yè)生產(chǎn)。

第五，發(fā)展新型中藥制藥設備。中藥制藥過程質控水平的提升必然體現(xiàn)于制藥設備的進步。依靠現(xiàn)有制藥設備往往難以施行制藥工藝的高級質控策略，因此必須發(fā)展新型高效的中藥制藥設備。

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