張婷，王菁，崔毓桂，劉嘉茵

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

輔助生殖技術(shù)子代的心血管功能安全性研究進展

張婷，王菁，崔毓桂，劉嘉茵*

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的廣泛應(yīng)用，動物和人體心血管安全性的研究表明，ART對其子代的心血管功能有潛在的不良影響。本文從血管動脈粥樣硬化、血壓、心血管重建及心功能、胰島素抵抗等方面講述ART對子代的心血管功能的影響，并就ART妊娠并發(fā)癥、ART技術(shù)本身、父母不孕因素及表觀遺傳四方面闡述其可能的機制。

輔助生殖技術(shù)； 子代； 心血管功能； 安全性

(JReprodMed2017，26(2)：178-182)

輔助生殖技術(shù)(ART)是指對配子和胚胎進行體外培養(yǎng)或者顯微操作、幫助不育夫婦受孕的一組方法，主要包括體外受精(IVF)、卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)和植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)。自1978年第一例試管嬰兒誕生以來，經(jīng)過30多年的發(fā)展，ART應(yīng)用廣泛，全球每年有數(shù)十萬試管嬰兒出生[1]。ART的應(yīng)用對象為不孕不育患者，其過程涉及的促排卵、體外受精、體外培養(yǎng)、配子/胚胎凍融等非生理性的過程，引發(fā)了對ART 子代安全性的思考。

早期流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ART子代的早產(chǎn)、低出生體重、出生缺陷等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率增加，并多將其歸因于ART的多胎妊娠率及父母的不育背景。近年來，也有研究者發(fā)現(xiàn)，在去除了ART多胎妊娠率及父母的不育背景等混雜因素的影響后，ART子代的健康情況仍受到影響。研究發(fā)現(xiàn)，ART子代先天畸形(尿道下裂、心血管畸形等)[2]、癌癥[3]、基因印記缺陷性疾病(如Prader-Willi/Angelman綜合征、臍疝-巨舌-巨人癥綜合征等)[4]的發(fā)生率均有所增加，同時ART對子代神經(jīng)系統(tǒng)、心理的發(fā)育也可產(chǎn)生不利影響[5]。最近，越來越多的流行病學(xué)的研究涉及ART子代心血管功能安全性，尤其是遠期安全性。由于人類ART子代年齡的限制(第一例試管嬰兒出生于1978年)，遠期安全性無法研究。近年通過預(yù)測心血管事件的各項指標的流行病學(xué)調(diào)查研究，表明ART子代存有潛在的心血管功能和代謝紊亂的風(fēng)險[6]。同時，多項動物實驗發(fā)現(xiàn)，ART 子代可能存在心血管功能紊亂[7]。本文主要對 ART 子代心血管功能改變及其可能原因進行綜述。

一、ART子代的心血管功能改變

1.動脈粥樣硬化：最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，健康的ART子代(平均年齡約11歲)可以呈現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)血管內(nèi)皮功能障礙、血管硬化以及血管結(jié)構(gòu)的改變[6]。對于心血管疾病的高風(fēng)險人群，動脈粥樣硬化的過程在其發(fā)病前的很多年甚至孩童時期就開始[8]，利用一些非創(chuàng)傷性的技術(shù)可以早期發(fā)現(xiàn)這些心血管疾病的高風(fēng)險人群的心血管變化并預(yù)測結(jié)局[9]。血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)展的第一步，可以通過誘導(dǎo)充血利用高分辨率超聲和自動跟蹤軟件測定肱動脈直徑的增加值(血流介導(dǎo)的血管舒張功能，F(xiàn)MD)來反映內(nèi)皮功能[9]。ART子代(其中21例IVF子代，44例ICSI子代，均為單胎)肱動脈的FMD比自然妊娠子代小約25%[6]，說明ART子代存在體循環(huán)血管內(nèi)皮功能障礙；同時研究者也發(fā)現(xiàn)，不管是IVF子代，還是ICSI子代，其FMD之間無顯著差異，即IVF子代和ICSI 子代存在類似的血管障礙。

血管硬化也發(fā)生于動脈粥樣硬化的早期，并且可以預(yù)測心血管疾病易感人群的未來的心血管風(fēng)險。頸-股動脈脈搏波速度(Carotid-femoral pulse wave velocity，PWV)是顯示血管硬化的金標準。在ART子代中，PWV顯著高于對照組自然妊娠子代[6]。此外，動脈粥樣硬化的過程伴隨著血管結(jié)構(gòu)的變化，可以通過用超聲測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，IMT)來反映血管的結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示ART子代的頸動脈IMT明顯高于自然妊娠子代[6]。與這一結(jié)果一致，Valenzuela-Alcaraz等[10]發(fā)現(xiàn)，ART子代在宮內(nèi)及出生早期就存在主動脈IMT增加[10]。此后，在ART小鼠發(fā)現(xiàn)了同樣的改變[7]。這些研究表明，在年輕、健康的ART子代，已經(jīng)存在早發(fā)型的血管退化現(xiàn)象。

2.血壓增高：高血壓是心腦血管病的最主要的危險因素，同時血壓變化也是心血管疾病的首要臨床表現(xiàn)。Ceelen等[11]隨訪了225例8～18周歲的IVF單胎子代及225例年齡、性別與之相匹配的低生育力父母自然妊娠子代，發(fā)現(xiàn)ART子代的收縮壓和舒張壓均高于自然妊娠的子代，而且這種差值不能用受訪者出生身高及體重、受訪時的體型差異、父母因素等解釋。希臘的研究者比較了106例4～14周歲的IVF子代及68例與之匹配的自然妊娠子代，得出了類似的血壓差異結(jié)果，即使將IVF子代分為小于胎齡兒組和適于胎齡兒組，或者以母體PCOS、妊娠年齡、妊娠期糖尿病(GDM)、多胎妊娠等混雜因素對子代血壓進行多元化分析，這種差異仍然存在[12]。Gao等[13]回顧性分析了中國3～13歲IVF子代及自然妊娠子代的血壓情況，也證實了這一結(jié)果。

但也有研究者收集分析了65例ART子代(其中21例IVF子代，44例ICSI子代)與57例自然妊娠子代，兩組收縮壓和舒張壓無顯著差異，是否是不同的ART對子代血壓的影響不同而平衡了整體的血壓尚不得而知[6]。Belva等[14]調(diào)查了217例經(jīng)ICSI出生和223例自然妊娠的青少年(約14歲)的血壓狀況發(fā)現(xiàn)，即使在校正了體型、早期生活因素、父母背景等潛在因素的影響，兩者不管是安靜狀態(tài)還是壓力之下的血壓均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。作者認為接受IVF的夫婦多因女方不育因素，而不孕女性患妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險增加，反過來又對其后代的健康造成不利影響。與IVF子代相比，因男性不育因素接受ICSI夫婦的子代受母體影響則相對較少。

3.心血管重構(gòu)與心功能障礙：心血管重構(gòu)即心血管長期在外界環(huán)境(如負荷增加)刺激下，在基因表達改變的基礎(chǔ)上所發(fā)生的變化，使心臟與血管的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，可表現(xiàn)為心肌增厚，血管中層增厚等。心血管重構(gòu)可引發(fā)心力衰竭、心律失常、心源性猝死等嚴重并發(fā)癥，是心血管事件發(fā)生的一種重要的獨立的危險因素。Iso等[15]對 354 名血壓正常的成年男子隨訪6～8年發(fā)現(xiàn)，左心室重量增加可先于高血壓發(fā)生。

有研究者對100例ART胎兒和100例自然妊娠胎兒(孕28～30周)進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)ART胎兒心房增粗，心肌增厚，心室球形指數(shù)降低，左室射血分數(shù)、等容舒張時間等減少，這種情況持續(xù)到6個月大的嬰兒并且右心多見[9]。最近有研究表明[16]，ART子代心肌功能障礙和重構(gòu)持續(xù)到青春期。以上研究表明，ART不僅可以導(dǎo)致子代的血壓增高，還可以影響心肌功能。同時發(fā)現(xiàn)ART子代心血管變化是亞臨床的，并且大多數(shù)的心血管指標都在正常范圍內(nèi)。雖然已明確這些差異是潛在的心血管病危險因素，但是其持久性和與成人心血管功能、疾病的關(guān)聯(lián)性仍然有待證明，所以需要加強對這些ART子代的長期隨訪。

4.胰島素抵抗：胰島素抵抗是動脈粥樣硬化的重要病因之一，顯著增加冠心病的發(fā)生率[17]。胰島素具有刺激內(nèi)皮細胞分泌一氧化氮(NO)的作用，導(dǎo)致血管舒張，增加血流量[18]；同時內(nèi)皮細胞分泌的NO可以通過擴張血管，增加骨骼肌血流量，促進胰島素刺激骨骼肌攝取和利用葡萄糖[19]。Ceelen等[11]隨訪發(fā)現(xiàn)ART子代的空腹血糖稍高于自然妊娠的子代，但是空腹胰島素濃度等并無顯著差異，同時也指出需要更多的實驗研究IVF子代的糖代謝。Pontesilli等[20]分別研究了5～6歲借助促排卵、人工授精、IVF或ICSI出生子代及自然妊娠兒童的心血管及代謝功能，發(fā)現(xiàn)促排卵、IVF或ICSI組兒童的空腹血糖高于自然妊娠兒童。Scott等[21]的小鼠模型指出ART雌性子代存在糖耐量降低的現(xiàn)象，后來Chen等[22]的人體和動物研究證實了這點，同時指出單獨的促排卵不會導(dǎo)致子代糖耐量降低，是胚胎培養(yǎng)液導(dǎo)致了這一改變。

二、ART子代心血管功能改變的可能機制

1.ART妊娠并發(fā)癥：ART子代中雙胎妊娠率明顯高于自然妊娠子代[23]。ART子代，不管是單胎還是多胎，其低出生體重率均高于自然妊娠子代。此外，ART早產(chǎn)的概率明顯升高[24-25]。在自然妊娠的早產(chǎn)年輕人中，其左心室質(zhì)量明顯增加[26]，而左心室質(zhì)量是預(yù)測心血管疾病發(fā)病率和死亡率的獨立指標[27]。Yang等[28]對中國大陸14個省39家醫(yī)院共112 403例妊娠(其中1 139例ART助孕妊娠)進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在排除母親年齡、教育程度、煙酒嗜好、體質(zhì)量等因素后，ART妊娠的妊娠期高血壓、GDM、早產(chǎn)、多胎妊娠、前置胎盤、低出生體重發(fā)生率均高于自然妊娠。說明即使ART本身不會導(dǎo)致子代的心血管功能的任何改變，但也可以通過增加胎兒的病理事件來增加他們在以后的生活中發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。

2.ART技術(shù)本身的影響：對ART小鼠模型的研究為觀察ART對子代的長期影響提供了可能，并且可以去除父母不育或健康因素對子代的影響。在ART小鼠上，研究人員發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴的腸系膜血管舒張缺陷，主動脈僵硬及血壓增高；同時用高脂飲食喂養(yǎng)ART小鼠及對照組小鼠，ART小鼠的生命長度與對照組相比縮短了近25%[7]。

雖然很難在健康的ART兒童中進行機制研究，但是在這些研究中我們還是可以得到一些啟示。有研究表明，不管是IVF還是ICSI，不管是鮮胚移植還是凍胚移植，ART子代的心血管功能都發(fā)生相似的改變，父母的因素(如不育父母的心血管疾病，生育年齡以及促排卵治療)也不是心血管功能改變發(fā)生的根本原因[6]。這些發(fā)現(xiàn)表明，ART技術(shù)本身可能是導(dǎo)致ART子代心血管功能改變的一個重要因素。

3.父母不育因素：雖然許多研究試圖評估ART助孕女性的產(chǎn)科和圍產(chǎn)期結(jié)局，但是目前仍不清楚到底是ART技術(shù)本身還是母體不孕不育相關(guān)因素導(dǎo)致的這些不良后果。有研究者發(fā)現(xiàn)，與正常生育者(試孕12個月妊娠)相比，低生育力者(試孕12個月未妊娠)不良產(chǎn)科和圍產(chǎn)期結(jié)局的概率更大，即其妊娠期高血壓、子癇、早產(chǎn)及低出生體重兒等發(fā)生率均高于正常生育者[29]。由此可以看出，不孕癥患者的不孕因素本身就有可能影響其子代的健康。目前PCOS患者行ART治療越來越多，許多研究證實PCOS患者宮內(nèi)高雄環(huán)境不僅直接對胎兒產(chǎn)生影響，還可以通過影響子宮血液供應(yīng)及胎盤功能等進一步損害胎兒的生長發(fā)育[30]。此外，PCOS孕(產(chǎn))婦發(fā)生妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險更大，從而對胎兒及其長遠健康產(chǎn)生不利影響[31]。以上研究結(jié)果提示不育因素可能直接引起子代心血管功能異常。

4.表觀遺傳機制：體外培養(yǎng)、操作、促排卵等 ART 技術(shù)和不孕本身正處于表觀遺傳重建窗口期，存在表觀遺傳風(fēng)險。有統(tǒng)計表明，ART子代基因印跡缺陷性疾病[如臍疝-巨舌-巨人癥綜合征(BWS)、基因組印記與Prader-Willi/Angelman綜合征(PWS/AS)[4]等]的發(fā)病率均顯著高于自然妊娠子代。雖然目前不能確定這些罕見基因遺傳疾病的發(fā)生與ART的應(yīng)用是否有關(guān)聯(lián)，但是ART導(dǎo)致的遺傳學(xué)改變已引起越來越多的關(guān)注。在人類的研究中，Nelissen等[32]發(fā)現(xiàn)，與自然受孕組相比，ART組胎盤組織基因H19及MEST差異甲基化區(qū)域(DMRS)的DNA甲基化程度下降，同時H19的RNA表達增加。動物研究發(fā)現(xiàn)，在ART小鼠主動脈，編碼一氧化氮合酶(eNOS)基因的調(diào)控基因的甲基化發(fā)生改變，從而導(dǎo)致eNOS的表達下降，血NO濃度降低[7]。最近，Lazaraviciute等[33]對IVF/ICSI子代相對于自然妊娠子代的DNA甲基化水平及印記障礙進行系統(tǒng)回顧和meta分析發(fā)現(xiàn)：與自然妊娠子代相比，IVF/ICSI子代的印記障礙性疾病發(fā)生率升高，但ART與其他基因(如IGF2、GRB10等)甲基化差異的關(guān)聯(lián)性需要更多的研究來證實。這些研究表明，表觀遺傳機制可能是ART導(dǎo)致的心血管功能改變的機制。

ART可能帶來表觀遺傳改變。越來越多的研究表明，胚胎體外培養(yǎng)液可能導(dǎo)致了這一改變[34]。ART使用的胚胎體外培養(yǎng)液與體內(nèi)妊娠輸卵管液相比，前者可能缺乏或者含有錯誤濃度的對于胚胎發(fā)育關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子，并且不能產(chǎn)生與妊娠時輸卵管液相同的動態(tài)變化，所以這種非最佳的胚胎培養(yǎng)條件可能很難維持遺傳印記。有研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠實驗中，通過在培養(yǎng)液中增加褪黑素，可以避免eNOS基因的調(diào)控基因的甲基化異常，從而避免ART導(dǎo)致的子代的血管功能障礙及血壓增高[35]。

三、結(jié)論和展望

鑒于ART涉及的促排卵、體外受精、體外培養(yǎng)、配子/胚胎凍融等技術(shù)均非生理性的過程，再加上現(xiàn)有ART子代年齡等的限制因素，使得在人體研究ART對其子代影響及其相關(guān)機制異常困難。至今的大多數(shù)研究還存在樣本量少、混雜因素多，研究對象不能很好匹配、未能區(qū)分IVF和ICSI等問題。同時要確定和解決ART對子代心血管安全性的影響及其背后可能的機制，仍需加強對年輕ART子代的長期隨訪。但是從有限的人體及動物實驗研究顯示，ART可能通過三種途徑影響子代的心血管功能：(1)ART妊娠并發(fā)癥如多胎率、宮內(nèi)受限的發(fā)生率提高，影響胎兒宮內(nèi)環(huán)境，從而影響其后期生長發(fā)育健康；(2)ART本身的體外操作、培養(yǎng)等引起子代表觀遺傳的改變從而對子代的遠期的心血管健康產(chǎn)生不良影響；(3)父母不育因素本身就可能導(dǎo)致不良宮內(nèi)環(huán)境及妊娠并發(fā)癥繼而導(dǎo)致子代心血管功能異常。

現(xiàn)在亟需解決的問題是，ART是在哪些特定環(huán)境或者操作下導(dǎo)致子代表觀遺傳學(xué)的改變，是否可以通過改善這些環(huán)境或者操作來逆轉(zhuǎn)這些不利的影響。再者，ART會導(dǎo)致哪些特定的基因的改變從而影響子代遠期的心血管功能，是否可以預(yù)先對其加以干預(yù)。在這些方面的研究進展，將對于改進ART、降低ART子代遠期心血管功能的風(fēng)險、增加ART子代健康安全、減輕社會醫(yī)療壓力，具有臨床指導(dǎo)意義。

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[編輯：侯麗]

Research progress of cardiovascular function in children conceived by assisted reproductive technologies

ZHANGTing，WANGJing，CUIYu-gui，LIUJia-yin*

StateKeyLaboratoryofReproductivemedicine，F(xiàn)irstAffiliatedHospital，NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029

While assisted reproductive technologies(ART) is widely used in clinical practice，some studies of ART in mice and human show that ART may alter cardiovascular function and increase cardiovascular risk of next generations.This review summarizes the potential influence of ART on the cardiovascular function of ART children and the underlying mechanisms involved in ART-induced alterations of cardiovascular function.

Assisted reproductive technologies； Offspring； Cardiovascular function； Safety

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.016 ·綜述·

2016-05-17；

2016-06-05

國家973課題(2012CB944902，2012CB944703)，國家自然科學(xué)基金(H0425)，江蘇省婦幼保健重點?？?FXK201221)

張婷，女，江蘇淮安人，碩士研究生，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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