張營(yíng) 周浩 徐志賓

1)河南新安縣第二人民醫(yī)院 新安 471800 2)河南洛陽市中心醫(yī)院MR室 洛陽 471000 3)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院CT室 洛陽 471000

Fisher判別分析法區(qū)分MRI中乳腺病灶性質(zhì)的研究

張營(yíng)1)周浩2)徐志賓3)

1)河南新安縣第二人民醫(yī)院 新安 471800 2)河南洛陽市中心醫(yī)院MR室 洛陽 471000 3)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院CT室 洛陽 471000

目的 基于磁共振成像(MRI)指標(biāo)建立乳腺病灶性質(zhì)的Fisher判別函數(shù)，為MRI診斷乳腺病灶性質(zhì)提供理論依據(jù)。方法 對(duì)臨床觸診乳腺腫塊、可疑乳腺腫塊，或超聲檢查、鉬靶照相發(fā)現(xiàn)病灶但不能明確病灶性質(zhì)的164例患者行MRI檢查，分析病灶的形狀(規(guī)則、不規(guī)則)，邊界(清晰、模糊)、信號(hào)強(qiáng)度(低、等、高、混雜信號(hào))、內(nèi)部強(qiáng)化特征(均勻強(qiáng)化，不均勻強(qiáng)化，環(huán)形強(qiáng)化或間隔強(qiáng)化)，早期強(qiáng)化率(<50%、50%～100%和>100%)和時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(TIC)類型(Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型)，并與組織學(xué)分級(jí)的良性、高危、惡性結(jié)果進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果 (1)164例患者M(jìn)RI共發(fā)現(xiàn)178個(gè)病灶，組織學(xué)確診良性病灶93個(gè)(52.25%)，高危病灶28個(gè)(15.73%)，惡性病灶57個(gè)(32.02%)。(2)單變量分析顯示：形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC在良性、高危、惡性乳腺病灶中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)Fisher判別分析顯示：形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC入選以組織學(xué)分級(jí)為結(jié)果變量的判別函數(shù)：Function 1=0.914形態(tài)+0.737邊界+0.930內(nèi)部強(qiáng)化特征+0.963早期強(qiáng)化率+0.701TIC-2.892；Function 2=1.198形態(tài)+0.918邊界+0.677內(nèi)部強(qiáng)化特征-1.191早期強(qiáng)化率-0.373TIC-0.039，函數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)函數(shù)區(qū)分良性、高危、惡性乳腺病灶的敏感性分別是77.42%、60.71%和82.46%，總體正判率76.41%，Kappa=0.625。結(jié)論 基于MRI顯示的病灶形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC建立的Fisher判別函數(shù)可以很好地區(qū)分乳腺病灶良性、高危和惡性特征，這對(duì)指導(dǎo)乳腺病灶的處理方式有借鑒意義。

乳腺腫瘤；磁共振成像；鑒別診斷；Fisher判別

乳腺病灶的性質(zhì)是制訂治療方案、預(yù)后評(píng)估的依據(jù)。磁共振成像(MRI)能夠提供乳腺病灶的形態(tài)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)等方面的大量診斷信息，在乳腺病灶良、惡性的診斷和鑒別診斷中起到了非常重要的作用。然而，多數(shù)研究?jī)H將病灶從病理分級(jí)的良、惡性方面進(jìn)行分類，也缺乏MRI定量參數(shù)以區(qū)分良、惡性病灶的可行性。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前病理確診的某些交界性腫瘤具有雙向分化的生物學(xué)特性[1-2]。因此，病理上采用惡性、高危和良性的分級(jí)方式，并融合多項(xiàng)MRI參數(shù)，建立乳腺病灶性質(zhì)定量模型更加符合臨床實(shí)際，而國(guó)內(nèi)尚缺乏該方面的研究。我們基于Fisher判別分析法推演出乳腺病灶性質(zhì)判別模型，旨在提高病灶性質(zhì)術(shù)前或活檢前診斷的精準(zhǔn)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇新安縣第二人民醫(yī)院2013-11—2016-04間臨床觸診乳腺腫塊、可疑乳腺腫塊，或乳腺超聲檢查、鉬靶照相發(fā)現(xiàn)病灶但不能明確病灶性質(zhì)推薦MRI檢查的乳腺病變患者164例，其中女163例、男1例；年齡19～80歲，平均48.25歲。排除乳腺手術(shù)史，MRI檢查前2周內(nèi)穿刺活檢者。

1.2 MRI成像 患者俯臥位，雙乳自然懸垂于線圈的空洞內(nèi)，肘正中靜脈建立輸液通道。采用美國(guó)GE公司的1.5T MRI系統(tǒng)，4通道乳腺專用線圈，掃描序列包括：(1)常規(guī)MRI平掃：層厚5 mm，層距1 mm，視野(field of view，F(xiàn)OV)320 mm×320 mm，橫斷位T1WI與矢狀位快速自旋轉(zhuǎn)回波(FSE)T2W脂肪抑制序列平掃。(2)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)：采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)乳腺容積成像(VIBRANT)技術(shù)，重復(fù)時(shí)間(TR)4.7 ms，回波時(shí)間(TE)2.2ms，翻轉(zhuǎn)角15°，數(shù)據(jù)矩陣416×320，層厚1.0 mm。注射對(duì)比劑前預(yù)雙乳動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描一期(7個(gè)動(dòng)態(tài)，每個(gè)動(dòng)態(tài)120 s)作為蒙片。以Gd-DTPA(馬根維顯，Mag-nevist)作對(duì)比劑，以0.1 mmol/kg、2 mL/s團(tuán)注，隨后以同流率注入生理鹽水20 mL，注射造影劑前采集圖像1次，注射后隨即啟動(dòng)增強(qiáng)掃描，連續(xù)無間隔重復(fù)掃描6次。

1.3 圖像處理 由2名工作5 a以上的MRI室醫(yī)師對(duì)感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)進(jìn)行分析解讀。參照美國(guó)放射學(xué)會(huì)提出的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)磁共振成像標(biāo)準(zhǔn)[3]，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括：(1)形態(tài)學(xué)指標(biāo):形狀分為規(guī)則(邊緣光滑的圓形、卵圓形、線形、分葉狀)和不規(guī)則(邊緣不光滑、樹枝狀、蟹足樣、衛(wèi)星灶、毛刺征等)。邊界分為清晰和模糊(病灶與周邊臨近組織相結(jié)合無明確界限或呈廣泛炎癥滲出性改變)。(2)平掃信號(hào)強(qiáng)度:以周圍正常乳腺信號(hào)為參照，將病灶信號(hào)分為低、等、高、混雜信號(hào)。(3)內(nèi)部強(qiáng)化特征：分為均勻強(qiáng)化，不均勻強(qiáng)化，環(huán)形強(qiáng)化或間隔強(qiáng)化。(4)早期強(qiáng)化率:分為<50%、50%～100%和>100%。(5)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curves，TIC)類型 參照文獻(xiàn)[4-5]將TIC分為3型。Ⅰ型(流入型)：信號(hào)強(qiáng)度持續(xù)上升，在2 min以內(nèi)出現(xiàn)峰值；Ⅱ型(平臺(tái)型)：早期信號(hào)強(qiáng)度快速上升，2～4 min內(nèi)出現(xiàn)峰值，隨之保持一平臺(tái)狀態(tài)；Ⅲ型(流出型)：信號(hào)強(qiáng)度迅速上升后即迅速下降，無明確峰值出現(xiàn)。

1.4 組織學(xué)診斷 MRI檢查后穿刺活檢或乳腺病灶局部切除后病理檢查，參照文獻(xiàn)[6-7]將病灶性質(zhì)分為3級(jí)：(1)惡性病變：乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，導(dǎo)管內(nèi)癌，黏液癌，混合型癌，未分類癌。(2)高危病變：不典型導(dǎo)管增生、不典型小葉增生，乳頭狀瘤，肌上皮腫瘤，交界性乳腺葉狀腫瘤，小葉原位癌。這些類型的病灶有發(fā)展為惡性的可能。(3)良性病變：乳腺囊腫，乳腺纖維瘤，脂肪瘤，乳腺炎，硬化性乳腺腺病，乳腺良性葉狀腫瘤，乳腺導(dǎo)管上皮擴(kuò)張，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 單變量分析的計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，F(xiàn)isher判別分析法建立判別函數(shù)，繪制二維邊際領(lǐng)域圖和投影圖，回代法評(píng)價(jià)函數(shù)的區(qū)分效能，Kappa法一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS16.0。

2 結(jié)果

2.1 組織學(xué)結(jié)果 164例患者共確診178個(gè)病灶，其中，良性病灶93個(gè)(52.25%)，高危病灶28個(gè)(15.73%)，惡性病灶57個(gè)(32.02%)。

2.2 乳腺病灶的MRI指標(biāo)單變量分析 MRI顯示的形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC在惡性、高危、良性乳腺病灶中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，3類病灶的信號(hào)強(qiáng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 良性、高危和惡性乳腺病灶MRI指標(biāo)的單變量比較及賦值

2.3 Fisher判別 將組織學(xué)定性為良性、高危、惡性乳腺病灶作為結(jié)果變量，以單變量分析中P<0.05的形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC 5個(gè)指標(biāo)為解釋變量，賦值見表1，在entry=0.05，removal=0.10水準(zhǔn)上逐步法(StepwiseStatistics)判別分析。結(jié)果5個(gè)指標(biāo)全部入選，見表2。建立判別函數(shù)：Function 1=0.914形態(tài)+0.737邊界+0.930內(nèi)部強(qiáng)化特征+0.963早期強(qiáng)化率+0.701TIC-2.892；Function 2=1.198形態(tài)+0.918邊界+0.677內(nèi)部強(qiáng)化特征-1.191早期強(qiáng)化率-0.373TIC-0.039。Function 1和Function 2分別解釋了方差變異的97.1%和2.9%，函數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Wilks' Lambda=0.320、0.944，χ2=197.381、9.900，P=0.000、0.042。邊際領(lǐng)域分布，見圖1。

表2 Fisher判別非標(biāo)化系數(shù)

圖1 良性、高危、惡性乳腺病灶的Fisher判別邊際領(lǐng)域分布

2.4 函數(shù)的區(qū)分效能評(píng)價(jià) 回顧性評(píng)價(jià)函數(shù)的判別效能，良性、高危、惡性3類乳腺病灶的二維投影基本可辨，但存在部分交叉重疊現(xiàn)象，見圖2。病灶的組織學(xué)診斷與判別函數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)果的對(duì)應(yīng)關(guān)系見表3，函數(shù)區(qū)分良性、高危、惡性乳腺病灶的敏感性分別是77.42%(72/93)、60.71%(17/28)和82.46%(47/57)，總體正判率76.41%(136/178)。一致性檢驗(yàn)，Kappa=0.625。

表3 乳腺病灶性質(zhì)的組織學(xué)診斷與函數(shù)判別結(jié)果的對(duì)應(yīng)關(guān)系(n)

圖2 178個(gè)乳腺病灶的Fisher判別投影

3 討論

乳腺病灶的組織學(xué)分級(jí)對(duì)于治療方案的制訂、預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要，以往研究的組織學(xué)分級(jí)多采取良、惡性的二分類方式[7]，這種分級(jí)方式過于簡(jiǎn)單，其弊端在于不能反映乳腺病灶的生物學(xué)行為及其演變過程。事實(shí)上一些乳腺病灶可表現(xiàn)為起初良性，逐漸過渡到高危再到惡性的動(dòng)態(tài)進(jìn)展過程，如起源于乳腺終末導(dǎo)管小葉單位的良性增生，進(jìn)展為高危的乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS，2003年WHO將其定義為非浸潤(rùn)性癌前病變)，最后發(fā)展為惡性的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。再如乳腺葉狀腫瘤(PTB)具有纖維/上皮雙向分化的生物學(xué)行為，有良性、交界性和惡性的組織學(xué)分型[8-9]。故本研究采用良性、高危和惡性的分級(jí)方式，這符合病灶由良性逐漸向惡性發(fā)展的過程，對(duì)治療有很好的指導(dǎo)價(jià)值。

乳腺病灶的形態(tài)特征可在一定程度上反映其病理學(xué)性質(zhì)。病灶的形態(tài)不規(guī)則、凸凹不平，蟹足樣改變，邊界模糊，毛刺征，內(nèi)部不均勻增強(qiáng)，環(huán)形或間隔增強(qiáng)是典型的惡性征象。形態(tài)規(guī)則，邊緣清晰，無毛刺，內(nèi)部均勻強(qiáng)化是典型良性表現(xiàn)[10]。但是良、惡性病灶的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)存在交叉重疊，如病灶直徑小、分化較好的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、髓樣癌、黏液腺癌等形態(tài)常較規(guī)則或原發(fā)灶極其隱蔽，其形態(tài)學(xué)常為良性表現(xiàn)。同樣，脂肪壞死、慢性乳腺炎、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等良性病灶形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)信號(hào)不均勻或者與周圍腺體分界欠清，常有惡性征象[10]。中、后期乳腺腺病內(nèi)則有明顯的纖維組織增生及硬化，其強(qiáng)化特點(diǎn)也可呈現(xiàn)無強(qiáng)化、顯著強(qiáng)化、延時(shí)強(qiáng)化、快速?gòu)?qiáng)化等，此時(shí)MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與乳腺癌相似[11]。所以，單憑形態(tài)的某一指標(biāo)預(yù)判病灶的性質(zhì)會(huì)產(chǎn)生一定的假陰性和假陽性。

早期強(qiáng)化率反映了病灶內(nèi)血管密度和血流灌注情況，通常惡性病灶早期強(qiáng)化率高是因?yàn)閻盒越M織的代謝率高，新生血管豐富，管壁通透性大，動(dòng)-靜脈瘺形成使對(duì)比劑快速滲入組織間隙，而良性病灶血管密度低，管壁較完整，對(duì)比劑達(dá)到峰值時(shí)間相對(duì)延遲，故表現(xiàn)為較低的早期強(qiáng)化率[12]。誠(chéng)然，惡性病灶早期亦可出現(xiàn)新生血管較少，良性病灶也會(huì)誘發(fā)新生血管形成，其原理與惡性病灶血管生成相似，只是血管異生程度低，血管數(shù)量少。有研究顯示早期強(qiáng)化率診斷乳腺惡性病灶敏感性高(88.9%)，但特異性低(54.5%)[13]，如乳腺纖維瘤、硬化性腺病等良性病灶，MRI圖像也顯示邊界模糊，內(nèi)部不均勻強(qiáng)化，早期強(qiáng)化率較高等惡性特征[14]，容易造成誤診。

乳腺病灶動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)中應(yīng)用較為普遍的指標(biāo)是TIC，通常將TIC分為三型：Ⅰ型又稱漸近型，多提示良性病灶；Ⅱ型又稱平臺(tái)型，良、惡性病灶均有可能；Ⅲ型又稱流出型，惡性的概率大[15]。本組93個(gè)良性病灶中有61個(gè)(65.59%)病灶符合Ⅰ型曲線，28個(gè)高危病灶中有16個(gè)(57.14%)符合Ⅱ型曲線，57個(gè)惡性病灶中有32個(gè)(56.14%)符合Ⅲ型曲線。由此提示大部分良性病灶表現(xiàn)為Ⅰ型曲線，Ⅱ型曲線高危病灶的可能性大，惡性病灶以Ⅲ型曲線多見。但血管化程度低的惡性病灶的TIC亦可表現(xiàn)為平臺(tái)型或流入型曲線，生長(zhǎng)活躍的良性病灶也會(huì)使增強(qiáng)幅度升高，伴有炎癥反應(yīng)的囊腫也常表現(xiàn)為環(huán)形增強(qiáng)[16]。TIC類型雖然被認(rèn)為是鑒別乳腺病灶性質(zhì)的有效指標(biāo)之一，但不能單獨(dú)作為鑒別病灶性質(zhì)的唯一依據(jù)，需參照MRI檢查中的其他信息。

基于以上分析，MRI單一指標(biāo)區(qū)分乳腺病灶性質(zhì)的效能有限，多個(gè)指標(biāo)統(tǒng)籌考慮能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可提高診斷的可靠性。Fisher判別分析法是一種有效的非線性特征提取和分類高級(jí)數(shù)理統(tǒng)計(jì)技術(shù)，其基本思想是利用給定的觀察指標(biāo)構(gòu)建判別函數(shù)，尋找每個(gè)類的中心點(diǎn)，確定投影方向，使得同類樣本盡可能地聚在一起，不同類樣本盡可能地遠(yuǎn)離。將高維問題降為一維問題來解決，具有直觀、明了等特點(diǎn)。本資料利用逐步判別分析法篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)是形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC等，說明這些參數(shù)是較好區(qū)分病灶性質(zhì)的指標(biāo)組合。本研究從二維投影圖可以清晰地看出每類的大部分樣本聚集在相同的區(qū)域，但尚有少量樣本偏離中心點(diǎn)落入其他區(qū)域(即交叉重疊現(xiàn)象)?；卮己私Y(jié)果顯示，病理分級(jí)的93個(gè)良性病灶，函數(shù)判為良性72個(gè)(敏感性77.42%)，誤判為高危19個(gè)、惡性2個(gè)；28個(gè)高危病灶函數(shù)判為高危17個(gè)(敏感性60.71%)，誤判為良性6個(gè)、惡性5個(gè)；57個(gè)惡性病灶函數(shù)判為惡性47個(gè)(敏感性82.46%)，誤判為高危5個(gè)、良性2個(gè)，總體正判率76.41%。一致性檢驗(yàn)，Kappa=0.625。這些結(jié)果提示函數(shù)有一定預(yù)判病灶性質(zhì)的能力。具體應(yīng)用時(shí)可將樣本的綜合指標(biāo)代入判別函數(shù)，計(jì)算出樣本在二維坐標(biāo)中的位置，然后把它歸屬到離中心點(diǎn)距離最近(或落入某個(gè)邊際領(lǐng)域中)的那一類。當(dāng)判別病灶為良性時(shí)，一般不需要活檢，可定期隨訪。當(dāng)判別病灶為高危時(shí)，建議活檢，并短期追蹤隨訪，而不是盲目切除或根治的過度處理。當(dāng)判別病灶為惡性時(shí)必須進(jìn)行活檢；明確病灶為惡性時(shí)，行乳房根治術(shù)，并加以放療或化療[17]。

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(收稿 2016-07-20)

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