陳圳川，冷泠，季守平

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 野戰(zhàn)輸血研究所組織工程研究室，北京 100850

泛素/類泛素化調(diào)控DNA損傷修復(fù)機(jī)制研究進(jìn)展

陳圳川，冷泠，季守平

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 野戰(zhàn)輸血研究所組織工程研究室，北京 100850

細(xì)胞對(duì)DNA損傷進(jìn)行精確、高效修復(fù)的機(jī)制被稱為DNA損傷應(yīng)答機(jī)制，增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）在DNA損傷修復(fù)機(jī)制中起著核心的作用。當(dāng)細(xì)胞遭遇到DNA損傷時(shí)，PCNA通過泛素化及類泛素化的翻譯后修飾對(duì)DNA修復(fù)過程進(jìn)行調(diào)控。本文重點(diǎn)闡述DNA損傷修復(fù)的不同方式，以及泛素/類泛素化相關(guān)蛋白參與調(diào)控DNA損傷修復(fù)過程的研究進(jìn)展，并分析了DNA損傷修復(fù)與機(jī)體的衰老和發(fā)育之間的密切關(guān)系，為研究DNA修復(fù)蛋白的缺失在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制提供新思路。

DNA損傷修復(fù)；增殖細(xì)胞核抗原；泛素；類泛素

1 DNA損傷

DNA損傷可能來自機(jī)體的內(nèi)在因素，例如活性氧、細(xì)胞新陳代謝的副產(chǎn)物以及DNA在復(fù)制過程中由于拓?fù)洚悩?gòu)酶失活而導(dǎo)致的錯(cuò)配；也可能來自電離輻射（IR）、紫外光（UV）照射及自然界中的其他致癌物等外在因素。DNA損傷會(huì)導(dǎo)致基因突變和細(xì)胞衰老的發(fā)生[1]。細(xì)胞發(fā)生DNA損傷并對(duì)其進(jìn)行精確、高效修復(fù)的機(jī)制被稱為DNA損傷應(yīng)答機(jī)制（DNA damage response，DDR），其作用是保護(hù)機(jī)體免受DNA損傷的不利影響。DNA損傷后會(huì)發(fā)生一系列反應(yīng)事件，其中包括DNA損傷應(yīng)答蛋白及傳遞蛋白的招募和定位，從而形成可見的亞細(xì)胞核聚集點(diǎn)（nuclear foci）[2]。一系列的信號(hào)通路將這些事件聯(lián)系起來，使含有換能效應(yīng)蛋白（transducer effector proteins）的染色質(zhì)復(fù)合體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，從而起到放大DNA損傷信號(hào)的作用。細(xì)胞對(duì)DNA損傷的應(yīng)答很大程度上取決于自然界的損傷方式，例如，DNA雙鏈斷裂（DNA double-strand breaks，DSBs）大多數(shù)是由細(xì)胞毒素引起的[3]。整個(gè)DNA損傷應(yīng)答的過程都是通過蛋白的翻譯后修飾進(jìn)行調(diào)控，包括磷酸化、甲基化、泛素化和類泛素化等[3]，從而改變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、作用位點(diǎn)以及生物活性。

2 DNA修復(fù)

DNA修復(fù)蛋白缺失的臨床表現(xiàn)為免疫缺陷病、不孕不育、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、衰老及其他生理缺陷?；蚪M的不穩(wěn)定性是癌癥的顯著特點(diǎn)，一條或多條DNA損傷修復(fù)通路的缺失可以導(dǎo)致多種癌癥發(fā)生。

2.1 DNA單鏈斷裂（single-strand breaks，SSBs）的損傷修復(fù)（SSB repair，SSBR）

DNA單鏈損傷是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中的單鏈發(fā)生斷裂，其損傷位點(diǎn)往往伴隨著單個(gè)核酸的缺失以及3'和5'端堿基的損傷。SSBs通常由電離輻射以及治療過程中的一些化學(xué)因素誘發(fā)產(chǎn)生，能引起DNA螺旋結(jié)構(gòu)中脫氧核糖的瓦解，使DNA螺旋結(jié)構(gòu)直接成為堿基切除修復(fù)（base-excision re?pair，BER）過程中的中間產(chǎn)物；或者，使其被拓?fù)洚悩?gòu)酶1（topoisomerase 1，TOP1）清除。SSBs修復(fù)不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制叉垮塌及轉(zhuǎn)錄停止，其后促進(jìn)SSB感應(yīng)蛋白PARP［poly（ADP-ribose）poly?merase 1］活性增強(qiáng)[4]。DNA單鏈損傷修復(fù)由PARP調(diào)控，pADPr鏈［chainsofpoly（ADP-ri?bose）］在DNA損傷位點(diǎn)附近合成，并促進(jìn)DNA修復(fù)因子如XRCC1（X-ray repair cross-complement?ing protein 1）及LIG3（DNA ligase 3）[4]在損傷位點(diǎn)的招募。研究發(fā)現(xiàn)，DNA單鏈斷裂損傷修復(fù)的缺失與遺傳性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系[4]。

2.2 DNA雙鏈斷裂的損傷修復(fù)

DNA雙鏈斷裂由電離輻射、擬放射藥物（ra?diomimetic agent）、拓?fù)洚悩?gòu)酶毒劑等誘導(dǎo)產(chǎn)生。DNA雙鏈斷裂被各種各樣的DSB應(yīng)答蛋白發(fā)現(xiàn)并發(fā)出信號(hào)，通過2種不同的修復(fù)方式被修復(fù)。在人源細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的2條修復(fù)通路分別是同源重組（homologous recombination，HR）和非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）。

在HR修復(fù)通路中參與DSB應(yīng)答的蛋白是MRN蛋白復(fù)合體，包括MRE11（meiotic recombina?tion 11）、RAD50和NBS（nijmegen breakage syn?drome 1）[5-8]。MRE11具有結(jié)合DNA及核酸外切酶的活性并保持DNA末端的穩(wěn)定性，與結(jié)合伴侶CtIP（也被稱作retino blastoma binding protein 8，RBBP8）一起促進(jìn)HR修復(fù)通路的產(chǎn)生[9-10]。HR修復(fù)通路發(fā)生在細(xì)胞周期的S/G2階段，相對(duì)于NHEJ修復(fù)通路是一個(gè)緩慢的過程，如BRCA1和BRCA2等這些在HR修復(fù)通路中關(guān)鍵因子基因的遺傳缺失會(huì)導(dǎo)致一系列癌癥的發(fā)生[11]。

在NHEJ修復(fù)通路中參與DSB應(yīng)答的蛋白是Ku蛋白[12]。Ku蛋白是由相對(duì)分子質(zhì)量分別為70×103和80×103（Ku70和Ku80）的2段多肽構(gòu)成的異構(gòu)二聚體[13]，它作為高效的DNA結(jié)合蛋白結(jié)合單鏈的DNA末端[14-15]。當(dāng)發(fā)生DSB后，Ku蛋白能迅速地與DNA結(jié)合并穩(wěn)定DNA末端，這種結(jié)合不依賴于DNA的堿基順序，為DNA連接酶保留作用位點(diǎn)。與此同時(shí)，Ku蛋白能招募NHEJ復(fù)合體中的其他組分，包括DNA-PKcs[16]、XRCC4/LIG4[17-18]、XLF[19]及新發(fā)現(xiàn)的PAXX蛋白[20-21]，使DNA末端得以連接和修復(fù)。

2.3 跨損傷DNA合成（translesion synthesis，TLS）

跨損傷DNA合成是一種在DSB中避免DNA復(fù)制叉停止的旁路機(jī)制。當(dāng)DNA發(fā)生損傷時(shí)，結(jié)合在DNA上的復(fù)制性聚合酶復(fù)合體會(huì)停止在DNA損傷位點(diǎn)，TLS聚合酶便會(huì)與復(fù)制性聚合酶相置換，以損傷核苷酸為模板，通過特異的TLS聚合酶（大多數(shù)是Y家族聚合酶），使堿基摻入復(fù)制終止處而恢復(fù)DNA損傷位點(diǎn)之后的DNA合成?？鐡p傷修復(fù)可分為無錯(cuò)性修復(fù)（error-free repair）和易錯(cuò)性修復(fù)（error-prone repair）[22]。

除了DNA DSBs修復(fù)、SSBs修復(fù)和跨損傷DNA合成這些損傷方式以外，DNA損傷修復(fù)還包括DNA堿基損傷修復(fù)和DNA堿基錯(cuò)配修復(fù)等。

3 增殖細(xì)胞核抗原與DNA損傷修復(fù)

增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）在DNA損傷修復(fù)機(jī)制中起著核心的作用。PCNA作為一個(gè)穩(wěn)定的“站臺(tái)”，在損傷修復(fù)過程中招募一系列復(fù)制相關(guān)蛋白。PCNA與DNA聚合酶polδ結(jié)合，DNA進(jìn)行復(fù)制。當(dāng)復(fù)制中的細(xì)胞遭遇到DNA損傷時(shí)，包括泛素化及類泛素化在內(nèi)的多種翻譯后修飾通過修飾PCNA對(duì)DNA損傷修復(fù)進(jìn)行調(diào)控[23-25]。當(dāng)表皮細(xì)胞長時(shí)間暴露在紫外線輻射中時(shí)，RAD6-RAD18復(fù)合體能夠介導(dǎo)PCNA第164位賴氨酸殘基發(fā)生高度的單泛素化，從而導(dǎo)致復(fù)制性DNA聚合酶發(fā)生變化[26]，例如DNA聚合酶Y家族跨損傷合成聚合酶中的polδ和polη[27]。細(xì)胞發(fā)生UV損傷時(shí)，PCNA 164位點(diǎn)單泛素化可以使結(jié)合于PCNA上的DNA聚合酶從polδ轉(zhuǎn)換成跨損傷合成DNA聚合酶polη。在正常情況下，polη的UBZ結(jié)構(gòu)域被單泛素化，當(dāng)DNA遭受UV損傷時(shí)，polη被一種未知的去泛素化酶（USP）去泛素化，結(jié)合在泛素化的PCNA上。此時(shí)，PCNA重新釋放跨損傷合成聚合酶polη[28]，介導(dǎo)polη向損傷部位聚集而啟動(dòng)具有錯(cuò)配傾向的跨損傷復(fù)制過程。

4 泛素與DNA損傷修復(fù)

泛素是由76個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的在進(jìn)化上高度保守的小分子蛋白。人類基因組中有4種基因能編碼泛素，分別是UBC、UBB、UBA52和UBA80[29]。泛素因在網(wǎng)狀細(xì)胞提取物中能夠調(diào)節(jié)依賴ATP細(xì)胞的降解而被發(fā)現(xiàn)，依賴ATP在E1-E2-E3酶聯(lián)體系的作用下與底物賴氨酸結(jié)合，從而對(duì)底物進(jìn)行單泛素化（mono-ubiquitination）、多重單泛素化（multiple mono-ubiquitination）以及多聚泛素化（polyubiquitination）[30]。與泛素共價(jià)結(jié)合的蛋白能被蛋白酶體識(shí)別并降解，是細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑。泛素化及類泛素化蛋白在細(xì)胞分裂、自噬、DNA修復(fù)、免疫應(yīng)答及細(xì)胞消亡等方面起關(guān)鍵作用[31-33]。去泛素化是指泛素化的蛋白在特異性水解酶——去泛素化酶（deubiquitinating enzymes，DUBs）的作用下解離泛素分子的過程。去泛素化酶能水解泛素間的鍵，也能水解泛素與靶蛋白之間的鍵，并重新釋放出泛素分子[34]。在DNA雙鏈修復(fù)過程中，復(fù)制后修復(fù)蛋白R(shí)ad6是泛素的E2酶[29-30]，它能協(xié)助泛素E3酶Rad18單泛素化PCNA的164位賴氨酸殘基[35]。隨后，單泛素化的PCNA控制結(jié)合在復(fù)制叉的DNA復(fù)制聚合酶轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA損傷修復(fù)聚合酶。PCNA單泛素化是DNA損傷修復(fù)的重要標(biāo)志，因此，泛素化在DNA損傷修復(fù)通路中起到了重要的調(diào)節(jié)作用。

5 類泛素蛋白與DNA損傷修復(fù)

類泛素蛋白（ubiquitin-like proteins，UBLs）是一類與泛素類似的小蛋白家族。據(jù)報(bào)道，類泛素蛋白含有與泛素同源的結(jié)構(gòu)域，其同源性為15%～16%[32]。UBLs可以分為2個(gè)亞家族：類泛素結(jié)構(gòu)域家族UDP和類泛素家族修飾蛋白家族ULM。UDP可以與泛素及泛素修飾蛋白發(fā)生非共價(jià)結(jié)合。ULM具有與泛素單體或二聚體同源的結(jié)構(gòu)域，可以在E1-E2-E3酶聯(lián)體系的催化下通過C端的雙甘氨酸基團(tuán)與底物蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合[36]，其代表成員有ISG15、FUB1、NEDD8、SUMO、Urm1、UBL5、Ufm1和FAT10等[32]。

5.1 ISG15

ISG15（interferon-stimulated gene 15）是由人ISG15基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為17×103的分泌性蛋白[37]。當(dāng)細(xì)胞遭受UV輻射時(shí)，類泛素蛋白ISG15及其E1酶UBE1L和E2酶UBCH8表達(dá)量增加，PCNA作為靶向蛋白被ISG15類泛素化[35]。DNA發(fā)生UV損傷時(shí)，PCNA被單泛素化，從而招募polη進(jìn)行跨損傷合成。首先，ISG15的E3酶結(jié)合單泛素化PCNA，使PCNA發(fā)生單體ISGylation及二聚ISGylation。二聚ISGylation的PCNA招募PIP盒，被去泛素化酶USP10去泛素化。接著，PCNA釋放polη，終止跨DNA損傷合成。最后，UBP43介導(dǎo)ISG15從PCNA上分離，DNA polδ聚合酶重新結(jié)合PCNA，DNA復(fù)制重新開始[35]。ISG15通過修飾PCNA在TLS修復(fù)終止以及隨后的DNA復(fù)制重新開始過程中發(fā)揮重要的作用[35]。

5.2 NEDD8

類泛素化蛋白NEDD8（neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 8）與泛素序列的相似性為58%，在心臟和骨骼肌中高表達(dá)[38]，其共價(jià)修飾的底物是由8個(gè)基因（cul1、2、3、4A、4B、5、7、PARC）編碼而成的cullin蛋白家族（cullins），其羧基端是Neddylation的作用位點(diǎn)[39]。研究表明，未修飾的Ku蛋白以穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)結(jié)合在DNA末端，導(dǎo)致DNA無法修復(fù)，從而影響細(xì)胞的生理活動(dòng)。當(dāng)DNA發(fā)生損傷修復(fù)時(shí)，結(jié)合在DNA上的Ku80蛋白48位賴氨酸殘基被含有cullin1的蛋白復(fù)合體SCFFBX212（Skp1-Cul1-F-box）多聚泛素化，使Ku80蛋白與DNA分離，使DNA損傷修復(fù)正常進(jìn)行[3]。在人源細(xì)胞中，抑制NEDD8共價(jià)修飾底物的因子大多是DNA損傷因子，例如絲酶素C、順鉑等。也有研究表明，在DSB修復(fù)中，NEDD8能直接作用于DNA的損傷位點(diǎn)，蛋白R(shí)NF111和RNF168作為NEDD8的E3連接酶，介導(dǎo)NEDD8共價(jià)修飾DNA損傷位點(diǎn)[40]。NEDD8通過作用于KU80蛋白從而與DNA雙鏈損傷修復(fù)有著密切聯(lián)系。

5.3 SUMO

類泛素化蛋白 SUMO（small ubiquitin-like modifier）是一類相對(duì)分子質(zhì)量約11×103且高度保守的蛋白質(zhì)家族，為大多數(shù)真核細(xì)胞生存所必需。據(jù)報(bào)道，SUMO E3連接酶hMMS21通過催化Smc5/6復(fù)合體發(fā)生SUMOylation而參與DNA雙鏈斷裂的修復(fù)過程。當(dāng)DNA發(fā)生單鏈損傷時(shí)，E2酶UBC9介導(dǎo)SUMO和泛素競(jìng)爭(zhēng)修飾PCNA第164位賴氨酸殘基，從而決定DNA修復(fù)為TLS無錯(cuò)性修復(fù)還是易錯(cuò)性修復(fù)。

6 結(jié)語

DNA損傷修復(fù)是進(jìn)化上保守的生理機(jī)制，其目的是維持細(xì)胞基因的穩(wěn)定。當(dāng)DNA損傷達(dá)到不可修復(fù)的程度時(shí)，細(xì)胞將會(huì)凋亡或衰老，從而防止損傷產(chǎn)生的突變遺傳至下一代細(xì)胞，提示我們DNA損傷修復(fù)能力與衰老密切相關(guān)。此外，最近研究表明DNA損傷與胚胎干細(xì)胞的發(fā)育有密切關(guān)系[41]。胚胎干細(xì)胞受輔助因子OCT4、SOX2、NANOG[42-43]、染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子、未編碼RNA及其他信號(hào)通路的效應(yīng)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)控。研究表明DNA損傷修復(fù)復(fù)合體XPC-RAD23B-CETN2可作為干細(xì)胞的輔激活蛋白（SCC）激活OCT4/SOX2轉(zhuǎn)錄激活活性，從而誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞的分化[41]。因此，DNA損傷修復(fù)不僅與癌癥等多種疾病有關(guān)，而且與機(jī)體的衰老和胚胎的生長發(fā)育有著重要而密切的聯(lián)系，但其具體的作用機(jī)制還不為人知。DNA損傷修復(fù)中的蛋白信號(hào)調(diào)控通路以及蛋白與蛋白之間的相互作用機(jī)理遠(yuǎn)比目前人們所了解認(rèn)識(shí)的要復(fù)雜得多，因此探究DNA損傷修復(fù)機(jī)制成為當(dāng)今一大研究熱門。

泛素化和類泛素化是短暫且可逆轉(zhuǎn)的翻譯后修飾方式，泛素化/去泛素化酶結(jié)合修飾底物，通過翻譯后修飾與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的蛋白改變其相關(guān)生物活性，成為生命功能中重要的調(diào)節(jié)因子。在DNA發(fā)生損傷修復(fù)時(shí)，泛素和類泛素蛋白可以修飾作為底物的PCNA，不同泛素化或類泛素化的PCNA參與不同的損傷修復(fù)機(jī)制，這提示我們PCNA的泛素化或類泛素化/去泛素化或去類泛素化可能是一類控制DNA損傷修復(fù)的“分子開關(guān)”，但其具體機(jī)理有待進(jìn)一步探究。因此，以DNA損傷修復(fù)過程中某些關(guān)鍵因子的泛素化或類泛素化為研究對(duì)象，找到調(diào)控DNA損傷修復(fù)機(jī)制中的“分子開關(guān)”，或許能成為打開癌癥的發(fā)生以及機(jī)體的衰老及發(fā)育奧秘大門的“金鑰匙”。

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Progress on the Mechanism of DNA Repair Regulated by Ubiquitination/Ubiquitin Like Modification

CHEN Zhen-Chuan,LENG Ling,JI Shou-Pi*
Tissue Engineering Lab,Beijing Institute of Transfusion Medicine,Beijing 100850,China

The accurate and efficient repair of DNA damage in cell,is collectively termed as DNA damage re?sponse.Proliferating cell nuclear antigen（PCNA）plays a crucial role in DNA damage response.PCNA regulates the process of DNA repair via ubiquitination/ubiquitin-like modification when DNA is damaged.In this review,we summarized several cellular pathways of DNA repair and the current advance of ubiquitination/ubiquitin-like modifi?cation involving in DNA repair.Further,we discussed the connection between the DNA damage repair and the ag?ing or development of organism,to provide new clues to study the function of DNA repair proteins deficiency in the related diseases.

DNA repair;proliferating cell nuclear antigen;ubiquitin;ubiquitin-like proteins

Q25

A

1009-0002（2017）02-0169-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.022

2016-10-08

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（31400701）

陳圳川（1992-），男，碩士研究生

季守平，（E-mail）jishouping@yahoo.com

*Corresponding anthor,E-mail:jishouping@yahoo.com