邢平平綜述；孫考祥，馮東曉審校

1.煙臺(tái)大學(xué) 藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264005；2.濱州醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003

抗體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

邢平平1綜述；孫考祥1，馮東曉2審校

1.煙臺(tái)大學(xué) 藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264005；2.濱州醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003

本文簡(jiǎn)要綜述了抗體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展，包括抗體與藥物的直接偶聯(lián)、納米粒、脂質(zhì)體等的原理、特性以及藥動(dòng)藥效學(xué)研究現(xiàn)狀，并對(duì)其可行性和前景進(jìn)行了分析?？贵w介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)不僅可以提高不溶或難溶性藥物的溶解度，而且也可以提高靶部位的藥物濃度，降低藥物對(duì)全身各組織的毒副作用，增強(qiáng)對(duì)病變組織的治療效果，為開(kāi)發(fā)更高靶向效率、安全、經(jīng)濟(jì)、多類(lèi)型的給藥系統(tǒng)提供了借鑒。

抗體；靶向；納米粒；脂質(zhì)體；抗體藥物偶聯(lián)

靶向給藥系統(tǒng)是指利用新技術(shù)、新工藝制備而成的，能將藥物最大限度地選擇性地輸送到靶器官、靶組織或靶細(xì)胞，并在該靶部位發(fā)揮治療作用的給藥系統(tǒng),可達(dá)到低毒高效的治療效果,被認(rèn)為是治療腫瘤等疾病的理想劑型[1]。靶向給藥系統(tǒng)具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：①增加藥物靶向性，提高靶部位的藥物濃度；②提高療效；③減少全身系統(tǒng)的毒副作用；④減小用藥劑量和用藥次數(shù)；⑤可以控釋給藥，提高藥物的穩(wěn)定性。

抗體是機(jī)體在抗原的刺激下，由B淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的免疫球蛋白。抗體具有特異性強(qiáng)、靈敏度高、容易制備等優(yōu)點(diǎn)。因此，利用抗體對(duì)病變細(xì)胞表面抗原的選擇特異性對(duì)藥物進(jìn)行主動(dòng)靶向的研究，不僅可以提高病變組織的藥物濃度，改進(jìn)治療效果，而且可以降低毒副作用。

抗體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)是指利用抗原-抗體之間的特異性識(shí)別機(jī)制發(fā)揮主動(dòng)靶向作用的給藥系統(tǒng)。目前，抗體介導(dǎo)的靶向藥物研究正在成為生物技術(shù)藥物領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，顯示出良好的前景[2]。本文對(duì)近年來(lái)出現(xiàn)的抗體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

1 抗體與藥物的直接偶聯(lián)

隨著美國(guó)FDA對(duì)Adcetris［治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）］及Kadcyla（治療晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌的ADC偶聯(lián)藥物）的批準(zhǔn)[3-4]，抗體藥物偶聯(lián)（antibody drug con?jugates，ADC）已成為臨床治療癌癥等難治性疾病的有效方式。目前，已有30多個(gè)ADC產(chǎn)品進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的早期或晚期階段[5]。ADC是一類(lèi)新興的靶向治療方法，能夠改善傳統(tǒng)化學(xué)治療指數(shù)。ADC將抗體的靶向性、選擇性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)與治療性藥物活性高的優(yōu)點(diǎn)完美結(jié)合在一起，消除了前者療效偏低和后者副作用偏大等缺陷，從而有效提高了細(xì)胞對(duì)藥物的耐受性，增加了病變組織的藥物濃度，減小了系統(tǒng)副作用，顯著提高了療效。

ADC包括抗體、化學(xué)連接子和藥物如細(xì)胞毒素等3部分。這3部分的選擇和優(yōu)化對(duì)制備理想的ADC至關(guān)重要?？贵w的選擇是影響ADC靶向性以及藥物在病變組織發(fā)揮更高療效的關(guān)鍵。所選抗體必須能夠與靶向抗原特異性結(jié)合，具有較低的免疫原性，并且具有合適的連接位點(diǎn)，連接藥物后不影響抗體本身的活性、藥物的藥效及ADC的穩(wěn)定性。與抗體相比，細(xì)胞毒性藥物的相對(duì)分子質(zhì)量很小，導(dǎo)致ADC的載藥量極低，因此必須選擇在低劑量給藥時(shí)可以發(fā)揮較高療效，并且商業(yè)生產(chǎn)中成本不能過(guò)高的藥物[6]，如刺孢毒素、美登醇、auristatin、CC1065類(lèi)似物等[7]。連接子是ADC的核心組成部分，它包含連接抗體和藥物的化學(xué)活性基團(tuán)[8]，作為一種化學(xué)間隔來(lái)連接藥物與抗體。ADC連接器有2大基本類(lèi)型，一種是化學(xué)不穩(wěn)定的或稱(chēng)為酶降解的連接子，這種連接子能夠保持ADC在體內(nèi)循環(huán)時(shí)的完整性，進(jìn)入特定細(xì)胞后連接子的化學(xué)鍵斷裂而釋放藥物；另一種是化學(xué)穩(wěn)定的或稱(chēng)不降解的連接子。當(dāng)ADC通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞與溶酶體結(jié)合時(shí)，抗體降解成氨基酸，藥物仍然通過(guò)連接器與一個(gè)氨基酸殘基連接，此時(shí)連接器作為活性代謝物的一部分。要制備理想的ADC，就必須選擇最合適的抗體、最有效的藥物，以及最適合的連接子。

當(dāng)靜脈注射ADC后，ADC通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)被輸送到靶部位，然后抗體與細(xì)胞表面特異性抗原相結(jié)合，使ADC直接定位于病變細(xì)胞的細(xì)胞膜，從而發(fā)揮藥理作用；ADC也可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，與溶酶體結(jié)合，在大量的水解酶、脂酶等的作用下抗體與藥物之間的結(jié)合鍵斷裂，釋放藥物，發(fā)揮藥理作用。這種將抗體與藥物偶聯(lián)進(jìn)入特定細(xì)胞后釋藥的作用機(jī)制為治療癌癥等疾病提供了一種新的治療理念。它可以增加藥物的靶向性，提高癌癥病變部位的藥物濃度，減少用藥劑量和用藥次數(shù)，降低毒副作用，提高藥物的生物利用度和臨床有效性。目前已經(jīng)有很多將這種抗體藥物偶聯(lián)物用于癌癥治療的實(shí)例，從而開(kāi)創(chuàng)了抗體藥物的新天地。例如，Eng?lish等[9]對(duì)Trastuzumab emtansine（T-DM1）（一種HER2抗體herceptin與美登素衍生物DM1的偶聯(lián)物，連接子為非裂解的硫醚鍵，用于子宮漿液性腫瘤的治療）進(jìn)行了研究，在接種子宮漿性癌細(xì)胞（USC）的小鼠模型內(nèi)，對(duì)T-DM1和T（曲妥株單抗）進(jìn)行了對(duì)比性評(píng)估。結(jié)果顯示，T-DM1與T、空白對(duì)照組相比，前者具有更強(qiáng)的抑制USC細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的能力，并且能夠更有效地減小小鼠模型中的腫瘤體積，增加小鼠的存活時(shí)間。因此與T相比，曲妥株單抗與藥物偶聯(lián)后顯示出更好的抗腫瘤效果。Tai[10]等制備了J6M0-mcMMAF（GSK2857916），一種通過(guò)非降解的連接子偶聯(lián)的治療多發(fā)性骨髓瘤的抗體藥物偶聯(lián)劑，當(dāng)J6M0-mcMMAF加入骨髓瘤細(xì)胞中以及其他正常細(xì)胞細(xì)胞中時(shí)，能夠明顯抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而對(duì)其他細(xì)胞沒(méi)有影響；在接種有多發(fā)性骨髓瘤的小鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中可以明顯發(fā)現(xiàn)J6M0-mcMMAF能夠迅速消除小鼠體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞，3.5個(gè)月后小鼠體內(nèi)的腫瘤消失。這些結(jié)果表明J6M0-mcMMAF具有高效率的、有選擇性的抗多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的活性，這也為腫瘤的免疫治療提供了一個(gè)依據(jù)。

2 抗體納米粒藥物

納米技術(shù)是最近幾年迅速發(fā)展起來(lái)的一種前沿技術(shù)，并已逐步應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，從而誕生了納米粒藥物這一概念。納米粒是一種由高分子物質(zhì)組成的，粒徑為10～100 nm的微小粒子，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在其表面。納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域研究的目標(biāo)是提高病變部位的靶向性以及開(kāi)發(fā)有效的靶向載體系統(tǒng)。就該目標(biāo)而言，納米粒藥物具有十分明顯的優(yōu)勢(shì)：由于其粒徑較小，能夠很容易地克服生物屏障進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞內(nèi)蛋白相互作用；因?yàn)槠浔砻娣e/體積比率較高，從而可以使藥物有更好的膜吸收；能夠包裹多種不同的藥物，可有效增加藥物的溶解度，提高生物利用度。但是,仍須對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，以避免由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬和腎清除所造成的迅速消除及酶的降解，其在循環(huán)中的穩(wěn)定性和有效釋放也須進(jìn)一步改善[11]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究人員致力于主動(dòng)靶向納米制劑的研究，這種制劑可以巧妙地利用人體病變部位微環(huán)境的變化使藥物釋放，如腫瘤組織生長(zhǎng)通常伴隨的pH值和溫度的變化、炎癥反應(yīng)伴隨的體溫升高，以及糖尿病人的血糖變化等[12]。然而最具有特異性識(shí)別作用的是病變細(xì)胞對(duì)抗原、表面受體等的獨(dú)特表達(dá)或過(guò)度表達(dá)，因此納米?？梢酝ㄟ^(guò)偶聯(lián)特異性分子如抗體、肽、DNA或RNA等來(lái)識(shí)別這些分子實(shí)體，以增加藥物遞送的主動(dòng)靶向特異性，提高療效[13]。

由于抗體自身具有的特異性和多樣性等特點(diǎn)，決定了其可作為修飾納米粒的一個(gè)最常用的生物活性分子。修飾納米粒的抗體通常有嵌合抗體、人源化抗體和全人抗體，利用抗體對(duì)納米粒進(jìn)行修飾可以減小功能性納米粒在人體內(nèi)的免疫原性，并有效地將藥物輸送到靶向部位，從而提高了治療效果，降低了毒副作用。Cirstoiu-Hapca等[14]將抗HER2的單抗和抗CD20的單抗分別與納米粒偶聯(lián)，得到250 nm左右的抗體納米粒，用激光共聚焦顯微鏡觀(guān)察抗體納米粒與SKOV-3卵巢癌細(xì)胞（過(guò)度表達(dá)HER2）和Daudi淋巴瘤細(xì)胞（過(guò)度表達(dá)CD20）2個(gè)細(xì)胞系之間的相互作用。結(jié)果顯示，該抗體納米粒可以選擇性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特異性抗原，起到主動(dòng)靶向作用，并且抗CD20標(biāo)記的納米粒子結(jié)合在細(xì)胞表面，而抗HER2標(biāo)記的納米粒子卻進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。然而，由于抗體分子體積較大，阻礙了抗體偶聯(lián)納米粒向組織內(nèi)部的滲透，限制了其在細(xì)胞內(nèi)的分布，特別是在固體腫瘤中。此外，抗體偶聯(lián)納米粒經(jīng)常會(huì)引起抗體三維結(jié)構(gòu)的改變[15]。因此，只與抗原結(jié)合的抗體片段（如Fab和scFv）在抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)中備受歡迎。小的抗體片段與納米粒偶聯(lián)所形成的功能性納米粒擁有更好的定位疾病的能力與更好的穿透性，可以提高生物利用度，增加療效。例如Vigor等[14]用癌胚抗原的特異性scFv與超順磁性氧化鐵納米粒偶聯(lián)得到功能性納米粒，在激光共聚焦顯微鏡下觀(guān)察該功能性納米粒與癌胚抗原陽(yáng)性表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞LS174T及癌胚抗原陰性的黑色素瘤細(xì)胞A375M的相互作用，發(fā)現(xiàn)該功能型納米粒能特異性靶向癌胚抗原陽(yáng)性細(xì)胞。磁共振成像實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明了scFv對(duì)癌胚抗原的特異性。

抗體或抗體片段與納米粒的偶聯(lián)可以通過(guò)物理吸附，或通過(guò)納米粒和抗體之間形成直接的共價(jià)鍵，也可以通過(guò)使用適配器分子如鏈霉親和素或生物素。共價(jià)偶聯(lián)與其他偶聯(lián)方式相比存在明顯的優(yōu)勢(shì)，共價(jià)偶聯(lián)可以防止血液成分與抗體的競(jìng)爭(zhēng)性吸附?？贵w的共價(jià)連接部位為Fc區(qū)，使抗原結(jié)合位點(diǎn)的Fab區(qū)暴露在外從而保持其識(shí)別抗原的功能，因此共價(jià)偶聯(lián)在納米粒偶聯(lián)抗體中較常使用。然而無(wú)論選擇哪種偶聯(lián)方式都應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：必須保證抗體原有的活性，必須是穩(wěn)定的連接，并控制與納米粒偶聯(lián)的抗體量。

抗體納米粒藥物所具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在疑難病的治療及新劑型的研究中得到了廣泛關(guān)注：①靶向作用：抗體納米粒藥物具有納米粒被動(dòng)靶向及抗體主動(dòng)靶向的雙重靶向作用。納米粒具有一定的被動(dòng)靶向性，腫瘤血管壁間隙為100～150 nm，這就導(dǎo)致了腫瘤組織的“高通透性與滯留”效應(yīng)（EPR effect），抗腫瘤納米粒的具有較小的粒徑，因此具有較強(qiáng)的滲透能力，可以滲透入腫瘤細(xì)胞中并蓄積[16]，一定程度上克服了腫瘤細(xì)胞的耐藥性；而抗體的主動(dòng)靶向機(jī)制使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，避免巨噬細(xì)胞的攝取，改變納米粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位；②可以降低全身毒副作用：納米粒藥物所用的合成材料如DL-丙交酯/乙交酯共聚物（PLGA）、殼聚糖等，以及與納米粒偶聯(lián)的抗體具有生物適應(yīng)性，進(jìn)入體內(nèi)可生物降解，并不會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，因此對(duì)人體的毒副作用很低；③可控制藥物釋放[17]；④可改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)的半衰期；⑤可增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度。因此，納米抗體藥物作為重癥疾病治療藥物的新前沿，在臨床治療中必將發(fā)揮巨大的作用。

3 免疫脂質(zhì)體

免疫脂質(zhì)體是指用某種抗體或抗體片段修飾的脂質(zhì)體，通過(guò)其表面修飾的抗體與靶細(xì)胞表面特有的或過(guò)度表達(dá)的標(biāo)識(shí)物結(jié)合，而使藥物濃集于靶器官、靶組織或靶細(xì)胞內(nèi)，減少其在正常組織中的蓄積，達(dá)到增效減毒的作用[18]。免疫脂質(zhì)體的發(fā)展經(jīng)歷了三代：第一代是抗體直接連接在傳統(tǒng)（無(wú)PEG修飾）的脂質(zhì)體表面，這種脂質(zhì)體雖然在體外實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的細(xì)胞靶向性，但在體內(nèi)的靶向效率卻很低，主要由于其進(jìn)入體內(nèi)后易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別清除；第二代是將抗體與聚乙二醇（PEG）修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體直接偶聯(lián)，這種免疫脂質(zhì)體減少了被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除，然而PEG鏈對(duì)抗體產(chǎn)生的屏蔽作用降低了其抗原識(shí)別能力;為了克服這個(gè)問(wèn)題，目前人們主要集中在對(duì)第三代脂質(zhì)體的研究中，即將抗體連接在長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的PEG鏈末端，這種免疫脂質(zhì)體將抗體的靶向性與PEG修飾的長(zhǎng)循環(huán)性完美結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了藥物在體內(nèi)的靶向傳遞以及在病變部位的蓄積[19-21]。

免疫脂質(zhì)體通過(guò)抗體識(shí)別靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞發(fā)生抗原抗體反應(yīng),在細(xì)胞吞飲或吞噬作用下進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)溶酶體酶或細(xì)胞內(nèi)脂蛋白酶降解，釋放藥物，藥物擴(kuò)散到靶部位而發(fā)揮療效。免疫脂質(zhì)體作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體，具有載藥量大、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、靶細(xì)胞專(zhuān)一性等優(yōu)點(diǎn)，是最有前途的抗體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)。

近年來(lái)，免疫脂質(zhì)體得到了越來(lái)越多的研究，尤其是在腫瘤診斷與治療、基因治療、穿透血腦屏障等領(lǐng)域比傳統(tǒng)制劑取得了更顯著的效果。例如Wicki等[22]采用抗VEGFR2抗體與載有阿霉素的聚乙二醇脂質(zhì)體共價(jià)連接制備免疫脂質(zhì)體（anti-VEGFR2-ILs-dox），結(jié)果顯示，在胰島素瘤Rip1Tag2小鼠模型、乳腺癌MMTV PyMT小鼠模型及HT-29人結(jié)腸癌異種移植模型中，anti-VEGFR2-ILs-dox的治療效果均優(yōu)于空脂質(zhì)體、空抗VEGFR2免疫脂質(zhì)體、單純抗體和單劑量阿霉素。組織病理學(xué)和分子水平分析表明，anti-VEG?FR2-ILs-dox有強(qiáng)大的抗血管生成作用。Gao等[23]用聚乙二醇修飾的3β-［N-（N'，N'-二甲基乙基）］氨甲?；?膽固醇（DC-Chol）/二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）制備的脂質(zhì)體與重組人源化抗HER2單克隆抗體Fab′偶聯(lián)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)siRNA，以起到基因治療的作用。結(jié)果表明，凍干的免疫脂質(zhì)體具有顯著增強(qiáng)HER1基因的作用，并且在HER2過(guò)度表達(dá)的SK-BR3細(xì)胞中具有較強(qiáng)的基因沉默能力。一系列不同濃度的聚乙二醇化的免疫脂質(zhì)體中，含2.5%聚乙二醇組表現(xiàn)出最好的HER1基因沉默活性。共聚焦顯微鏡的研究表明，2.5%的PEG的凍干免疫脂質(zhì)體能夠特異性識(shí)別SKBR3細(xì)胞并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。用RhoA作為腫瘤治療靶點(diǎn)，2.5%PEG的免疫脂質(zhì)體包裹抗-RhoA siRNA可以特異性沉默RhoA的表達(dá)并抑制SKBR3細(xì)胞的侵襲。因此，這些結(jié)果顯示2.5%的PEG化凍干免疫脂質(zhì)體能夠特異性遞送siRNA，對(duì)HER2陽(yáng)性腫瘤具有潛在的基因治療作用。Khaw[24]等用細(xì)胞骨架抗原特異性免疫脂質(zhì)體（CSIL）對(duì)心臟缺血的成年大鼠進(jìn)行體內(nèi)治療研究，結(jié)果顯示用CSIL治療的大鼠模型心臟梗塞的面積約為IgG-脂質(zhì)體、普通脂質(zhì)體和空白對(duì)照組的五分之一，當(dāng)CSIL中抗肌球蛋白抗體的治療劑量為1 mg時(shí)，大鼠心臟恢復(fù)正常功能。因此，CSIL對(duì)全部或局部心臟缺血性疾病具有保護(hù)心臟功能的作用，并且能有效治療急性心肌梗塞。

4 其他

除ADC、納米粒、脂質(zhì)體外，免疫膠束也是一個(gè)頗具吸引力的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)。膠束是具有表面活性的兩親分子在水溶液中形成的疏水基團(tuán)朝內(nèi)、親水基團(tuán)朝外的分子締合體，粒徑為5～100 nm。膠束與抗體偶聯(lián)形成的免疫膠束顯示了高的體內(nèi)外穩(wěn)定性、良好的生物相容性、較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)以及特異的細(xì)胞靶向性，因此免疫膠束也成為近幾年的研究熱點(diǎn)。Li等[25]將抗HER2抗體Fab片段與載有阿霉素的膠束偶聯(lián)制備免疫膠束（FCIMs）,進(jìn)行了體內(nèi)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，F(xiàn)CIMs在細(xì)胞內(nèi)的累計(jì)量是阿霉素單獨(dú)給藥的4倍；在胃癌細(xì)胞（N87s）的細(xì)胞毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FCIMs的IC50只有阿霉素單獨(dú)給藥的1/9。由于免疫膠束的高穩(wěn)定性和高靶向性，F(xiàn)CIMs明顯抑制了體內(nèi)移植胃腫瘤的生長(zhǎng)。因此，這種抗體介導(dǎo)的免疫膠束具有較高的抗腫瘤作用。

近來(lái)研究較多的的免疫微球也屬于抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)。它是抗體被包裹或吸附于聚合物微球上形成的具有免疫活性的微球。它的應(yīng)用很廣，除可用于抗癌藥物的靶向給藥外，還可用來(lái)標(biāo)記和分離細(xì)胞。Zhao等[26]用抗CD146的免疫磁性微球分離小鼠腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，將免疫微球與小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞共培養(yǎng)以維持內(nèi)皮細(xì)胞的表型，培養(yǎng)2 d后分離，流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果顯示分離后約95%的內(nèi)皮細(xì)胞被特異性標(biāo)記，其他細(xì)胞包括樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的比例小于1%。這些結(jié)果顯示用免疫微球法基本實(shí)現(xiàn)了腎小管上皮細(xì)胞與其他細(xì)胞的完全分離。

5 結(jié)語(yǔ)

抗體是發(fā)現(xiàn)與研制新劑型的豐富資源。隨著抗體工程技術(shù)、偶聯(lián)技術(shù)、細(xì)胞毒藥物合成技術(shù)以及新型制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)的研究也日益受到重視。目前大多數(shù)研究集中在ADC、脂質(zhì)體、納米粒等的遞藥系統(tǒng)，并在腫瘤、糖尿病等疾病的治療方面展示了很好的應(yīng)用前景。然而在現(xiàn)實(shí)過(guò)程中仍存在一些有待解決的問(wèn)題，如抗原的選擇、抗體與藥物及各載藥系統(tǒng)的偶聯(lián)比率、抗體與正常組織的非特異性結(jié)合、人體對(duì)異源性抗體的排斥作用、偶聯(lián)物穿透病變組織的能力，以及偶聯(lián)物在運(yùn)行過(guò)程中的穩(wěn)定性等。這些都需要藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等多種學(xué)科協(xié)作，共同努力解決。隨著抗體技術(shù)的不斷發(fā)展和抗體偶聯(lián)藥物的靶向作用機(jī)理的進(jìn)一步探討，相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更多、更理想的抗體偶聯(lián)靶向給藥系統(tǒng)為病人帶來(lái)福音。

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Advances in Antibody-Mediated Targeting Drug Delivery System

XING Ping-Ping1,SUN Kao-Xiang1*,FENG Dong-Xiao2*
1.School of Pharmacy,Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong,Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation of Ministry of Education, Yantai University,Yantai 264005;2.School of Pharmaceutical Sciences,Shandong Binzhou Medical University, Yantai 264003;China

In this paper,the research progress of antibody-mediated targeting drug delivery system,including the targeting principal,efficiency,pharmacokinetics as well as pharmacodynamics of antibody drug conjugates, nanoparticles and liposomes,were summarized.Its feasibility and prospect in drug delivery system were analyzed. Antibody-mediated targeting drug delivery system not only improves the solubility of insoluble or poorly soluble drugs,but also accumulates the drug at targeted sites,increases the therapeutic effect of lesion and decreases tox?icity.It can help for the development of kinds of targeted drug delivery system with high targeting efficiency,safe?ty and economy.

antibody;target;nanoparticles;liposomes;antibody drug conjugates

R96

A

1009-0002（2017）02-0196-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.026

2016-08-11

邢平平（1986-），女，碩士研究生

孫考祥，（E-mail）sunkx@ytu.edu.cn；馮東曉，（E-mail）fengdongxiao@luye.cn

*Co-corresponding anthors,SUN Kao-Xiang,E-mail:sunkx@ytu.edu.cn;FENG Dong-Xiao,E-mail:fengdongxiao@luye.cn