全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會婦幼健康產(chǎn)業(yè)分會生殖內(nèi)分泌學(xué)組

·專家共識·

中國子宮內(nèi)膜增生診療共識

全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會婦幼健康產(chǎn)業(yè)分會生殖內(nèi)分泌學(xué)組

子宮內(nèi)膜增生是一種非生理性的內(nèi)膜腺體增生病變，是婦科常見腫瘤子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，目前國內(nèi)外尚無該病統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)和治療規(guī)范。為了使國內(nèi)各級婦產(chǎn)科醫(yī)師更好地診治子宮內(nèi)膜增生患者，并與國際接軌，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以趨⒖紘庀嚓P(guān)共識及指南后，并結(jié)合最新資料，編寫了“中國子宮內(nèi)膜增生治療共識”，以達(dá)到規(guī)范診斷和治療子宮內(nèi)膜增生患者的目的。

子宮內(nèi)膜增生； 診斷及治療； 專家共識

Endometrial hyperplasia is defined as irregular proliferation of the endometrial glands and a known precursor of endometrial carcinoma.There is no generally accepted consensus or criteria for the diagnosis and management of endometrial hyperplasia yet.In order to better manage endometrial hyperplasia in China，Chinese expert panel in this field formulate this expert consensus，based on the relevant national/international guidelines and up-to-date evidence-based information.

Keywords： Endometrial hyperplasia； Diagnosis and management； Experts consensus

(JReprodMed2017，26(10)：957-960)

子宮內(nèi)膜增生(Endometrial hyperplasia)是一種非生理性、非侵襲性的內(nèi)膜增生，由于腺體結(jié)構(gòu)(大小和形態(tài))的改變、腺體和間質(zhì)比例的改變(>1∶1)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜量增多[1]。不同程度及不同類型的增生最終發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險不同，準(zhǔn)確的診斷和適當(dāng)?shù)闹委熆梢越档瓦@種癌前病變轉(zhuǎn)化為癌癥的風(fēng)險。因此，準(zhǔn)確診斷子宮內(nèi)膜增生的病理類型，對不同類型增生進(jìn)行合理的治療具有重要臨床意義。

目前，不論國內(nèi)或國際上，關(guān)于子宮內(nèi)膜增生性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，治療也缺乏規(guī)范化。為方便國內(nèi)各級醫(yī)師更好地診治和規(guī)范化管理子宮內(nèi)膜增生性疾病，更新該領(lǐng)域的國內(nèi)外進(jìn)展，中國婦科內(nèi)分泌專家基于我國的具體情況，結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)規(guī)范和進(jìn)展，制訂了“中國子宮內(nèi)膜增生診療共識”，目的是以最新的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)為依據(jù)，為臨床醫(yī)生提供最新的診斷和治療的規(guī)范。

一、子宮內(nèi)膜增生的分類

內(nèi)膜增生的分類在國內(nèi)外尚不統(tǒng)一。中國一直采用的是2003年修正版的WHO分類，該分類將內(nèi)膜增生按嚴(yán)重程度分為4個等級：(1)增生內(nèi)膜；(2)簡單增生；(3)復(fù)雜增生；(4)不典型增生。由于循征醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在子宮內(nèi)膜增生病例中，存在不典型增生者與無不典型增生者，兩者的治療、預(yù)后有著很大的差異，因此2014年WHO又對其分型方法進(jìn)行了修訂，修訂版的WHO分類根據(jù)是否存在細(xì)胞不典型性將子宮內(nèi)膜增生分為兩類：(1)子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生(Endometrial hyperplasia without atypia，EH)；(2)子宮內(nèi)膜不典型增生(Atypical hyperplasia，AH)[2]。

另一分類方式是子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤樣變(Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)分類。EIN分類將內(nèi)膜增生分為：(1)良性：良性子宮內(nèi)膜增生(Benign or Endometrial hyperplasia，BH/EH)；(2)惡性前期：子宮內(nèi)膜內(nèi)皮瘤樣變(EIN)，對應(yīng)WHO 2014年分類系統(tǒng)的AH；(3)惡性：內(nèi)膜腺癌(Endometrial cancer，ECa)[3-4]。

EH是指子宮內(nèi)膜腺體過度增生伴腺體大小和形態(tài)的不規(guī)則，腺體和間質(zhì)比例增加，不伴有細(xì)胞的不典型性變化。EH進(jìn)展為分化良好的子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為1%～3%[4]。

AH/EIN指過度增生的子宮內(nèi)膜腺體存在細(xì)胞的異型性，但缺乏明確浸潤的證據(jù)。平均發(fā)病年齡53歲，約25%～40%子宮內(nèi)膜不典型增生患者同時存在子宮內(nèi)膜癌[4]。約1/4～1/3的AH/EIN患者在診斷后立即行子宮全切手術(shù)時、或診斷后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)有子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜不典型增生患者患子宮內(nèi)膜癌的長期風(fēng)險增加14～45倍[4]。

二、子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險因素

子宮內(nèi)膜增生的主要原因是長期無拮抗的雌激素刺激。因此其風(fēng)險因素包括育齡期婦女長期無排卵或稀發(fā)排卵，如多囊卵巢綜合征、排卵障礙性異常子宮出血、分泌雌激素的卵巢腫瘤；肥胖女性來源于脂肪細(xì)胞的雌激素過多；長期外源性雌激素攝入，如雌激素治療缺乏孕激素拮抗；乳腺癌術(shù)后接受長期他莫昔芬治療等等。肥胖、初潮過早、絕經(jīng)晚、不孕、家族癌瘤(尤其是子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和乳腺癌)史等也是內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的高危因素[1]。

三、內(nèi)膜增生的臨床表現(xiàn)

1.異常子宮出血：育齡婦女可表現(xiàn)為不規(guī)則子宮出血、周期延長或縮短、出血時間長、出血量時多時少，有時表現(xiàn)為經(jīng)間出血，月經(jīng)周期規(guī)則但經(jīng)期長或經(jīng)量過多。絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)陰道出血是子宮內(nèi)膜癌的主要癥狀，有90%以上絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者有陰道出血癥狀。

2.其他癥狀：包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等。

四、內(nèi)膜增生的診斷

B超及MRI對內(nèi)膜增生具有一定的篩查作用，確診需要進(jìn)行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡獲取子宮內(nèi)膜，進(jìn)行病理學(xué)檢查[5-7]。

內(nèi)膜增生確診需要內(nèi)膜組織學(xué)檢查，因此獲取子宮內(nèi)膜標(biāo)本的方法及準(zhǔn)確性極為重要：經(jīng)典獲取子宮內(nèi)膜的方法是診斷性刮宮；內(nèi)膜吸取活檢法通過樣本管取樣，與診斷刮宮相比可能漏取率過高，尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)；診斷性宮腔鏡在獲取內(nèi)膜標(biāo)本的準(zhǔn)確性及敏感性方面優(yōu)于單純診斷性刮宮[8]。

五、內(nèi)膜增生的治療

(一)EH的治療：EH在20年內(nèi)發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險小于5%，通過觀察隨診，超過80%患者可以自動轉(zhuǎn)歸正常[9]。對存在長期異常子宮出血、肥胖、應(yīng)用孕激素受體拮抗劑等高風(fēng)險患者建議長期、定期使用孕激素治療，治療目的是控制異常子宮出血、逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜及防止少數(shù)患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[10-11]。

1.藥物治療：為首選治療方式，大部分患者可以通過藥物治療轉(zhuǎn)化為正常內(nèi)膜。單純孕激素口服或局部治療為首選。

(1)孕激素后半周期序貫治療：推薦的藥物包括醋酸甲羥孕酮10～20 mg/d、黃體酮膠囊300 mg/d、醋酸甲地孕酮80 mg/d、炔諾酮5 mg/d、地屈孕酮10～20 mg/d。月經(jīng)周期第11～16天起始，每個周期用藥需至少12～14 d，連續(xù)用藥3～6個周期。孕激素后半周期治療的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率可達(dá)80%～98%[12-14]。

(2)孕激素連續(xù)治療：近年來更推薦孕激素連續(xù)治療，如甲羥孕酮10～20 mg/d、炔諾酮 10～15 mg/d[15]，連續(xù)用藥3～6個周期。

(3)含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)：研究認(rèn)為LNG-IUS的療效更好，有報道其內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率高達(dá)100%。植入后持續(xù)用6個月至5年[16]。因其是在子宮局部起作用而全身副作用少，被國外推薦為治療無不典型增生的子宮內(nèi)膜增生的首選方案[16]。

2.藥物治療的隨訪：國內(nèi)外對EH合適的隨訪和活檢間隔時間尚無共識。大部分文獻(xiàn)采用治療3～6個月后行內(nèi)膜活檢一次；英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院(RCOG)2016年發(fā)布的《子宮內(nèi)膜增生管理指南》推薦至少6個月一次內(nèi)膜活檢[15]。我們推薦治療過程中至少6個月復(fù)檢一次，在至少有連續(xù)2次間隔6個月的組織學(xué)檢查結(jié)果為陰性后，可考慮終止隨訪；但對于內(nèi)膜增生風(fēng)險依然存在的患者，如長期無排卵或稀發(fā)排卵、肥胖、胰島素抵抗、用孕激素拮抗劑等，建議2次轉(zhuǎn)陰后改為每年活檢隨訪一次。如果發(fā)生AH/EIN、子宮內(nèi)膜癌，應(yīng)予以恰當(dāng)治療。EH會顯著影響患者的生育力，對于有生育要求的患者，需要在逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜后積極促排卵受孕。

3.手術(shù)治療：全子宮切除不是EH治療的首選方案，大多數(shù)EH患者可經(jīng)規(guī)范孕激素治療逆轉(zhuǎn)至正常。在下列情況下可考慮選擇手術(shù)：(1)隨訪過程中進(jìn)展為子宮內(nèi)膜不典型增生而不愿意繼續(xù)藥物治療；(2)完成孕激素規(guī)范治療后復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜增生；(3)EH治療12個月內(nèi)膜無逆轉(zhuǎn)；(4)持續(xù)的異常子宮出血；(5)不能定期隨訪或治療依從性差的患者。方式為全子宮切除術(shù)，不建議內(nèi)膜切除術(shù)。

(二)AH/EIN的治療：治療分為手術(shù)治療和藥物治療。采用何種治療方法要依據(jù)患者是否有生育要求及年齡決定[11]。

1.無生育要求的患者：由于AH或EIN有14%～30%左右的幾率發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[4]，同時合并子宮內(nèi)膜癌的比例也很高，因此，如果患者沒有生育要求，全子宮切除術(shù)是該病的治療首選，不建議內(nèi)膜切除術(shù)。絕經(jīng)前女性是否同時切除雙側(cè)卵巢應(yīng)個體化處理，但推薦雙側(cè)輸卵管切除，可減少以后發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險。

2.有生育要求的患者：對于有生育要求的患者或不能耐受手術(shù)的患者選擇藥物治療，孕激素是其主要治療方法。內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)的中位時間是6～9個月，如果治療9～12個月病灶持續(xù)存在或進(jìn)展，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。

(1)AH/EIN保留生育治療適應(yīng)證：①強(qiáng)烈要求保留生育能力；②年齡小于45歲；③無藥物禁忌證或妊娠禁忌證；有良好的依從性，能及時隨訪并進(jìn)行定期病理檢查[14-15]。

對于希望保留生育功能的女性，應(yīng)充分告知保留生育能力的治療可能的獲益及風(fēng)險。AH/EIN存在潛在惡性和進(jìn)展為內(nèi)膜癌的風(fēng)險，活檢病理診斷為AH/EIN的患者中同時合并子宮內(nèi)膜癌的比例高達(dá)19%～45%[17-19]。在進(jìn)行保守治療之前，應(yīng)進(jìn)行全面評估，以除外子宮內(nèi)膜浸潤癌和可能合并存在的卵巢癌，并簽署知情同意書。應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科會診，結(jié)合組織學(xué)、影像學(xué)特征和腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況，制定管理和隨訪方案。鑒于保守治療較高的復(fù)發(fā)率，一旦患者放棄生育力的保留，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除子宮。

(2)AH/EIN保留生育治療方法：采用藥物治療，首選大劑量孕激素治療?？梢赃x擇如下方法：①醋酸甲地孕酮(MA)：160 mg，qd～bid，口服。②醋酸甲羥孕酮：250 mg，qd～bid，口服；或者1 000 mg/周，肌注。③含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)：研究認(rèn)為LNG-IUS對AH/EIN的逆轉(zhuǎn)率90%[20]。④其他：目前還有其他方法治療AH/EIN的報道，如：宮腔鏡切除病灶及其周圍組織+MA160 mg六個月[21]；對于存在胰島素抵抗或糖尿病的患者采用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英35的治療方法，但目前報道的病例數(shù)較少[22]。GnRH-a也是治療內(nèi)膜增生的藥物選擇之一，多用于肥胖、肝功能異常等孕激素治療有禁忌或孕激素治療無效的患者，可單獨使用或聯(lián)合LNG-IUS/芳香化酶抑制劑使用，用法為3.5～3.75 mg/4周，3～4個月后進(jìn)行評估，一般連續(xù)使用不超過6個月。但資料報道治療停止后1.5～2年復(fù)發(fā)率為19%～25%，所以，其作用需更多臨床研究支持[23]。

(3)藥物治療的隨訪：①評估療效：治療期間3個月進(jìn)行一次內(nèi)膜檢查，可以在用藥過程中或撤退性出血后進(jìn)行診刮或?qū)m腔鏡聯(lián)合診刮評估療效，根據(jù)對藥物的反應(yīng)情況調(diào)整治療劑量或方案，直到連續(xù)兩次內(nèi)膜活檢陰性；對保留子宮、無癥狀、活檢已經(jīng)連續(xù)兩次轉(zhuǎn)陰的婦女，建議每6～12月進(jìn)行一次內(nèi)膜活檢；②去除風(fēng)險因素：治療期間應(yīng)積極去除導(dǎo)致內(nèi)膜增生的危險因素，如肥胖、胰島素抵抗等；③不良反應(yīng)監(jiān)測：長期大劑量孕激素的應(yīng)用可能發(fā)生體重增加、水腫、頭痛、不規(guī)則陰道出血、肝腎功能受損及血栓風(fēng)險，要定期隨訪并監(jiān)測相應(yīng)指標(biāo)。

(4)生育調(diào)節(jié)：內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)后(至少一次內(nèi)膜活檢轉(zhuǎn)陰)要盡快考慮妊娠。由于內(nèi)膜增生患者很多存在排卵障礙，自然妊娠率較低，建議積極進(jìn)行促排卵或輔助生育治療。對于近期無生育要求的患者，建議孕激素保護(hù)內(nèi)膜預(yù)防復(fù)發(fā)(可采用后半周期孕激素撤退或置入LNG-IUS的方法)。治愈后每3～6個月B超隨訪內(nèi)膜情況，必要時內(nèi)膜活檢。完成生育的患者國外建議產(chǎn)后盡快手術(shù)切除子宮[24]，國內(nèi)對此處理尚有爭議，建議長期隨訪、觀察。

參與《中國子宮內(nèi)膜增生診療共識》制定的專家：張煒(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、田秦杰(北京協(xié)和醫(yī)院)、史惠蓉(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、吳潔(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、呂淑蘭(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、鄧姍(北京協(xié)和醫(yī)院)、曹冬焱(北京協(xié)和醫(yī)院)、王瓊(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、阮祥燕(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)、徐克惠(四川大學(xué)華西二院)、周堅紅(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、李麗瑋(秦皇島市婦幼保健院)、姚吉龍(深圳市婦幼保健院)、陳亞瓊(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院)，許蓬(沈陽東方醫(yī)療集團(tuán)菁華醫(yī)院)。

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[編輯：羅宏志]

ConsensusondiagnosisandmanagementofendometrialhyperplasiainChina

ReproductiveEndocrinologyGroup，ChineseMaternal&ChildHealthIndustryAssociation，NationalAssociationofHealthIndustry&EnterpriseManagement

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.001