韋蓮蓮，楊玉雯

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽蕪湖241000）

女性患者心臟再同步化治療

韋蓮蓮，楊玉雯

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽蕪湖241000）

研究證實(shí)，心臟再同步化治療（CRT）能夠改善心衰患者心臟功能，提高生存率，減少終點(diǎn)事件。雖然目前缺少大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但現(xiàn)有的大部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，女性患者CRT術(shù)后獲益大于男性，且女性是CRT獲益的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本文就女性患者CRT的應(yīng)用及療效進(jìn)行綜述，便于了解女性患者CRT的特點(diǎn)。

心臟再同步化治療；女性；心衰

心臟再同步化治療（CRT）在慢性心力衰竭（心衰）中應(yīng)用的研究近20年，研究證實(shí)CRT治療能夠增強(qiáng)左心室收縮功能、縮小左心室體積、減輕二尖瓣返流，通過(guò)抑制心肌重構(gòu)，改善心臟功能，從而提高心衰患者生存率，減少終點(diǎn)事件［1-5］。

CRT的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，一些患者CRT治療后左室收縮功能接近正常（超反應(yīng)），但仍有一部分患者CRT治療后左室收縮功能無(wú)明顯改善（無(wú)反應(yīng)）。由于CRT反應(yīng)性不同，促使大量研究和分析關(guān)注CRT療效的預(yù)測(cè)因素［6-8］，其中，女性是CRT獲益的預(yù)測(cè)因素之一［9-10］。然而，目前缺少大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，尤其是對(duì)比男女心衰患者CRT療效的試驗(yàn)，但現(xiàn)有的回顧性研究、數(shù)據(jù)庫(kù)、注冊(cè)研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的事后分析及Meta分析等資料可以得出結(jié)論，CRT療效存在性別差異，且CRT獲益女性患者優(yōu)于男性。本文就女性患者CRT的應(yīng)用及療效進(jìn)行綜述，便于了解女性患者CRT的特點(diǎn)。

1 女性患者CRT的應(yīng)用現(xiàn)狀

在臨床中，與男性相比，女性患者CRT的應(yīng)用率較低，且目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究中女性患者入選比例較少，僅占總數(shù)的30%或更少［11］。

CRT應(yīng)用患者中女性相對(duì)偏少的原因，可能有：（1）臨床癥狀差異：與男性相比，女性心衰患者臨床癥狀較多，缺乏典型性［12］，不符合CRT有明顯且典型癥狀（NYHA心功能III～I(xiàn)V級(jí)）的入選標(biāo)準(zhǔn)。（2）心衰的病理生理機(jī)制不同：男性心衰患者以心室收縮功能不全為主，而女性心衰患者以心室舒張功能不全為主［13］，因此女性患者多表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）保留的心衰（HFpEF），LVEF接近正常（＞45%）或處于正常范圍（≥50%），而CRT的另一個(gè)主要入選標(biāo)準(zhǔn)是LVEF≤35%，因此又限制了CRT在女性患者中的應(yīng)用。（3）女性手術(shù)并發(fā)癥更高：一項(xiàng)17 826例植入起搏器患者的回顧分析［14］顯示，女性患者手術(shù)并發(fā)癥明顯多于男性。CRT操作復(fù)雜，女性患者多瘦小，身體素質(zhì)較差，血管較細(xì)，易出現(xiàn)穿刺失敗致氣胸、囊袋血腫、切口難愈合或感染等并發(fā)癥。（4）其他因素：女性患者與男性相比，接受CRT治療的較少，Opasich等［15］研究發(fā)現(xiàn)，女性患者接受介入/非介入操作治療的拒絕率高于男性。

2 女性患者CRT獲益的循證依據(jù)

2.1 觀察性研究Xu等［16］連續(xù)觀察了728例CRT患者（女性22.8%），結(jié)果顯示女性和男性在CRT術(shù)后的臨床表現(xiàn)和超聲心動(dòng)圖參數(shù)均有明顯改善，且女性在NYHA心功能改善方面較男性更明顯。單因素分析，CRT術(shù)后女性較男性死亡率低,然而經(jīng)過(guò)多變量分析，女性并不是預(yù)測(cè)生存率的獨(dú)立因素，女性CRT獲益更大原因是由于非缺血性因素和其他因素產(chǎn)生的，而不是女性本身。

相反，Zabarovskaja等的研究［17］認(rèn)為CRT反應(yīng)存在性別差異，12個(gè)研究變量中，女性是全因病死率的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，經(jīng)多變量分析，女性與CRT術(shù)后生存率提高獨(dú)立相關(guān)。Leyva等的研究［10］顯示，CRT植入患者中女性患者心血管病死亡率和全因死亡率下降48%，相關(guān)的心血管終點(diǎn)事件和心衰再住院率下降44%。與男性相比，女性泵衰竭的死亡率降低了45%。經(jīng)多變量分析顯示，女性具有較低的心衰再住院率和死亡率，因此，女性可以作為CRT獲益的預(yù)測(cè)因素。

Varma等的研究［18］觀察了212例NYHA心功能III～I(xiàn)V級(jí)的CRT植入患者，值得提出的是這些都是真性左束支阻滯和非缺血性心肌病患者，其中49.5%為女性，結(jié)果表明，無(wú)論QRS＜150 ms或≥150 ms，女性CRT反應(yīng)率均高于男性；而男性CRT反應(yīng)率顯著提高僅在較長(zhǎng)時(shí)限的QRS。

2.2 數(shù)據(jù)庫(kù)資料分析一項(xiàng)2002～2008年期間近145 000例CRT-D患者的數(shù)據(jù)［19］，隨訪長(zhǎng)達(dá)90個(gè)月，該研究發(fā)現(xiàn)合并LBBB的患者，女性全因死亡率下降26%，而男性?xún)H下降15%，心衰住院率和死亡終點(diǎn)也有相同的性別差異?；谶@些發(fā)現(xiàn)，得出結(jié)論，植入CRT-D的受益者，合并LBBB的女性比男性效果更好，因此，LBBB可以預(yù)測(cè)女性患者CRT獲益更大。

2.3 注冊(cè)研究Lili等研究［19］對(duì)334例CRT患者進(jìn)行連續(xù)隨訪，女性占19.7%，數(shù)據(jù)顯示，與男性相比，女性在隨訪的6個(gè)月和12個(gè)月左室容積顯著下降，隨訪1年后的女性相比男性左室射血分?jǐn)?shù)顯著提高。通過(guò)多變量分析，認(rèn)為女性仍然是左室收縮末期容積指數(shù)（LESVI）顯著下降的獨(dú)立因素，在12個(gè)月的隨訪中，應(yīng)答者（定義LESVI減小至少10%者）的比例女性比男性高，因此，女性CRT術(shù)后獲益大于男性。

2.4 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的事后分析早期關(guān)注CRT療效的研究有MIRACLE研究［1］、COMPANION研究［2］和CARE-HF研究［3］，所有入選對(duì)象都是NYHA心功能III～I(xiàn)V級(jí)的心衰患者，但是對(duì)女性CRT術(shù)后是否更大獲益的觀點(diǎn)并不一致。MIRACLE研究［1］表明女性受試者CRT獲益更大，而COMPANION［2］和CARE-HF［3］研究表明CRT術(shù)后生存率無(wú)性別差異。但上述的試驗(yàn)中，并沒(méi)有說(shuō)明哪些是CRT反應(yīng)和獲益存在性別差異的因素。第一次指出CRT療效性別差異因素的研究是MADIT-CRT試驗(yàn)［7］，入選都是輕度心衰患者（NYHA心功能I～I(xiàn)I級(jí)），該研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性非缺血性因素較高，LBBB較多，女性患者因死亡率和心衰住院率下降70%，全因病死率下降72%，左室體積也有所減小。REVERSE研究［5］歐洲組中，162名心衰患者，NYHA I～I(xiàn)I級(jí)，女性占20%，LVEF≤35%，QRS≥120 ms，CRT術(shù)后男女患者心衰惡化臨床復(fù)合終點(diǎn)事件下降比率相似。盡管與MADIT-CRT研究相比，REVERSE研究入選標(biāo)準(zhǔn)LVEF更高、QRS波更寬，但由于樣本量小，不能得出CRT反應(yīng)存在性別差異這一肯定結(jié)論。

SMART AV研究［20］入選980例植入CRT的心衰患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組、人性化AV間期治療組、AV間期最優(yōu)化治療組，研究主要終點(diǎn)為左室收縮末期容積，次要終點(diǎn)包括心功能分級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分、6 min步行距離、左室舒張末期容積及左室射血分?jǐn)?shù)，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪，研究表明3組患者的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)并無(wú)顯著差異，但亞組分析結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，超聲心動(dòng)圖或SmartDelay優(yōu)化AV間期的治療方法可使女性患者主要終點(diǎn)顯著改善。

2.5 Meta分析一項(xiàng)27 547例患者的薈萃分析［21］，受試者NYHA心功能III～I(xiàn)V級(jí)，24.1%為女性，研究結(jié)果顯示，女性CRT較男性獲益大，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降33%，死亡或心衰住院率減少20%，心源性死亡減少41%，以及室性心律失?；蛐呐K性猝死下降41%。

最近美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）利用MADIT-CRT、RAFT、REVERSE這3項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析［22-23］，該分析納入4 076例輕度心衰患者（NYHA心功能II級(jí)），女性占22%，分析的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)分別是心衰事件或死亡。隨訪3年發(fā)現(xiàn)，CRT-D女性比男性獲益更大，主要性別差異發(fā)生在左束支阻滯和QRS 130～149 ms的患者中；診斷LBBB的男性和女性患者，QRS＜130 ms時(shí)CRT-D無(wú)明顯獲益，而在QRS≥150 ms時(shí)CRT-D獲益明顯增加。

3 女性患者CRT療效性好的可能機(jī)制

CRT心衰治療患者中，臨床療效女性患者優(yōu)于男性，目前機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制有以下幾種。

3.1 非缺血性因素男性患者多以因缺血性心肌病導(dǎo)致心衰，而女性患者非缺血性因素多見(jiàn)，IMPROVE HF研究發(fā)現(xiàn)，缺血性心肌病所致心衰患者，男性占70%，而女性只占53.4%（P＜0.01）［24］。缺血性心肌病會(huì)使心肌缺血壞死，形成心肌疤痕，限制CRT的療效。目前研究已經(jīng)明確，CRT對(duì)于非缺血性心肌病原因造成心衰的療效優(yōu)于缺血性心肌病心衰［25］，因此女性患者獲益更大。

3.2 左束支阻滯與寬QRS波目前公認(rèn)的觀點(diǎn)，左束支阻滯所致寬RQS波的心衰患者CRT療效更佳［12］。研究發(fā)現(xiàn)，QRS增寬的心衰患者中，女性發(fā)生左束支阻滯的比例高于男性，而發(fā)生右束支阻滯的比例男女相似［26］。亦有研究指出，正常情況下，女性與男性相比QRS時(shí)限大約短10 ms［27］。因此，在特定的QRS時(shí)限（≥130 ms）時(shí)，女性心臟傳導(dǎo)障礙和心肌收縮不同步程度高于男性，CRT的同步化功能可以得到最顯著發(fā)揮，從而更大獲益。

3.3 激素保護(hù)作用雌激素具有抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞因子、預(yù)防細(xì)胞凋亡和抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，因?yàn)榇萍に氐淖饔?，男女患者?xì)胞凋亡、心肌肥厚、心室重構(gòu)等反應(yīng)不同，女性往往發(fā)展成舒張性功能障礙和向心性肥厚，收縮功能較好［28］，因此心臟儲(chǔ)備功能優(yōu)于男性，心衰進(jìn)展較慢，發(fā)生泵衰竭較少，這可能是CRT在心衰治療中應(yīng)用存在性別差異的生理基礎(chǔ)。

4 總結(jié)

目前女性患者CRT的總數(shù)量低于男性，雖然臨床試驗(yàn)多以男性為主，專(zhuān)門(mén)研究女性患者CRT療效的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，但現(xiàn)有研究大多表明CRT療效存在性別差異，且女性患者CRT獲益明顯，基于此2013年的ESC心臟起搏和CRT治療指南已經(jīng)將女性作為超應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素提出，可以說(shuō)意義重大。然而，女性CRT療效優(yōu)、獲益大的具體機(jī)制尚無(wú)定論。因此，我們應(yīng)該更多地關(guān)注女性患者，在CRT的臨床應(yīng)用及臨床研究中更多地考慮到女性這一重要因素，推動(dòng)CRT技術(shù)在女性患者心臟病治療領(lǐng)域的革新與突破，使女性患者在蓬勃發(fā)展的CRT技術(shù)中更多獲益。

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Cardiac resynchronization therapy in Women

WeiLian-lian，Yang Yu-wen
（The FirstAffiliated Hospitalof Wannan Medical College，Anhui，Wuhu，241000,China）

Cardiac resynchronization therapy(CRT)has been conducted to enhance functionalcapacity,then improve survivaland reduce the events in patients with heart failure(HF).However,there are no prospective,randomized controlled clinicaltrials(RCTs) comparing CRT responses in male vers us female patients with HF.Despite the analyses on the effects of CRT in women is limited, sufficient and important information can be gathered，that women derive greater CRT benefit，and female sex is one of the factors which predict the benefit of CRT.Here is a review of the current research data on female patients with CRT，for understanding the characteristics of CRT in female patients.

Cardiac resynchronization therapy，Women，Heartfailure

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.21.099