董瑛　施英　沈建平

[摘要] 目的 觀察香菇多糖聯(lián)合GP化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌客觀反應(yīng)率，分析對(duì)外周血促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)的影響及意義。 方法 將52例晚期非小細(xì)胞肺癌患者根據(jù)治療方案的不同隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組（GP化療方案）和觀察組（香菇多糖聯(lián)合GP化療方案），各26例。比較兩組患者經(jīng)8周治療后客觀反應(yīng)率和促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白表達(dá)水平的差異。 結(jié)果 與對(duì)照組相比，觀察組患者對(duì)香菇多糖聯(lián)合GP化療方案反應(yīng)率明顯提高（P<0.05）；同樣，觀察組促炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α表達(dá)水平明顯下降（P<0.05）。 結(jié)論 香菇多糖聯(lián)合GP化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌可以有效提高客觀反應(yīng)率，并與抑制外周血促炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 香菇多糖；GP化療方案；晚期非小細(xì)胞肺癌；IL-1β；IL-6；TNF-α

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）03-0018-04

Recent efficacy of lentinan combined with GP chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and on the expression of proinflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-α in peripheral blood

DONG Ying1 SHI Ying1 SHEN Jianping2

1.Department of Pharmacy， Hangzhou Red Cross Hospital， Hanghzou 310003， China； 2.Department of Hematology， Zhejiang Traditional Chinese Medicine Hospital， Hanghzou 310003， China

[Abstract] Objective To observe the objective response rate of Lentinan combined with GP chemotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer and to analyze its effect and significance on the expression of proinflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-αin peripheral blood. Methods A total of 52 patients with advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into two groups including the control group （GP chemotherapy regimen） and the observation group（lentinan combined with GP chemotherapy regimen） according to the different treatment regimens， with 26 cases in each group. The differences in the objective response rate and the expression levels of proinflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-αwere compared between the two groups after 8 weeks of treatment. Results Compared with the control group， the response rate of lentinan combined with GP regimen was significantly improved in the observation group. Similarly， the expression of proinflammatory cytokines IL-1β and TNF-α in the observation group decreased significantly. Conclusion Lentinan combined with GP regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer can effectively improve the objective response rate and inhibit the expression of proinflammatory cytokines IL-1β and TNF-α in peripheral blood.

[Key words] Lentinan； GP chemotherapy； Advanced non-small cell lung cancer； IL-1β； IL-6； TNF-α

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，與多種因素相關(guān)（包括遺傳、環(huán)境、電離輻射、吸煙以及既往肺部感染等因素）。其中，非小細(xì)胞肺癌是肺癌表現(xiàn)的主要類型，約占肺癌的80%，據(jù)我國(guó)2015年全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)報(bào)道，肺癌的發(fā)生率及死亡率位居所有腫瘤的首位[1]。隨著治療經(jīng)驗(yàn)的積累以及生物學(xué)特征了解的加深，越來越多的靶向治療藥物被推薦用于特定類型晚期非小細(xì)胞肺癌的治療[2]。但對(duì)于大部分的晚期非小細(xì)胞肺癌患者來說，含鉑化療仍然是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其中GP化療方案[吉西他濱（Gemcitabine）+順鉑（Cisplatin）]是標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。Yin X等[3]通過Meta分析報(bào)道了香菇多糖聯(lián)合GP化療方案能夠明顯提高近期療效和減少化療相關(guān)的不良反應(yīng)。由于Meta分析納入研究較少等原因而存在較大偏倚，故存在繼續(xù)研究報(bào)道的價(jià)值。香菇多糖是從香菇子實(shí)體中提取的有效活性成分，具有抑制多類腫瘤（結(jié)腸癌、膀胱癌）細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)，并應(yīng)用于胃癌的臨床治療[4-6]。香菇多糖的免疫調(diào)節(jié)活性可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制之一，其中多糖肽成分可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)[7]。本文旨在觀察杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院晚期非小細(xì)胞肺癌患者在GP化療方案基礎(chǔ)上是否聯(lián)合香菇多糖的不同近期療效，并分析與促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇杭州市紅十會(huì)醫(yī)院住院部就診的經(jīng)病理診斷確診為晚期非小細(xì)胞肺癌的52例患者納入研究，男34例，女18例，平均年齡（54.8±4.9）歲，鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）32例，腺癌20例。所有納入研究患者需符合如下條件：（1）有可測(cè)量的腫瘤病灶；（2）無其他主要臟器的功能障礙，肝腎功能、血常規(guī)、心臟功能正常；（3）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，手術(shù)切除無法帶來良好獲益；（4）近1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行其他抗腫瘤治療，無化療禁忌癥；（5）未同時(shí)采用介入或放射治療；（6）無香菇多糖過敏反應(yīng)。根據(jù)治療方案的不同隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組（GP化療方案）和觀察組（香菇多糖聯(lián)合GP化療方案），各26例。對(duì)照組男性16例，女性10例，平均年齡（56.2±4.8）歲；鱗癌15例，腺癌11例。觀察組男18例，女8例，平均年齡（53.5±4.5）歲；鱗癌17例，腺癌9例。兩組納入患者性別、年齡及晚期非小細(xì)胞腫瘤類型比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 方法

根據(jù)研究目的的不同，兩組的用藥方案分別為GP化療方案以及香菇多糖聯(lián)合GP化療方案。GP具體化療方案為吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030105，規(guī)格：1.0 g）1000 mg/m2，靜脈滴注第1、8 d；順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）50 mg/m2，靜脈滴注第1～3 d。觀察組在GP化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合香菇多糖注射劑（金陵藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030131，規(guī)格：2 mL：1 mg）1 mg/d，連續(xù)靜脈滴注兩周。1個(gè)周期28 d，連續(xù)治療2個(gè)周期后抽取兩組患者外周血進(jìn)行促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白水平表達(dá)檢測(cè)。

1.3近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)中收錄的WHO抗腫瘤藥物療效分級(jí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及進(jìn)展（PD）[8]。腫瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，完全緩解（CR）：腫瘤病變完全消失并至少維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑和最大垂直徑的乘積減少50%以上并至少維持4周，無新的病變出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小50%以下，無新的病變出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶。

1.4 ELISA檢測(cè)外周血促炎性細(xì)胞因子表達(dá)

治療8周后，抽取兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血置于EDTA抗凝管，在1000 g條件下離心30 min收集樣本進(jìn)一步檢測(cè)。根據(jù)聯(lián)科生物ELISA試劑盒說明書進(jìn)行相應(yīng)操作完成IL-1β、IL-6和TNF-α檢測(cè)。依次加入檢測(cè)稀釋液、標(biāo)準(zhǔn)品、樣品與對(duì)照品，經(jīng)反復(fù)洗滌和孵育，最后加入終止液，30 min內(nèi)使用酶標(biāo)儀（KHB ST-360酶標(biāo)儀，上海科華實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司）在450 nm波長(zhǎng)測(cè)定每孔的的吸光度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組應(yīng)用香菇多糖聯(lián)合GP化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌獲得部分緩解的比例相較于對(duì)照組明顯上升（57.69% vs 30.77%）；同對(duì)照組相比，觀察組的總有效率顯著升高（P<0.05），表明香菇多糖聯(lián)合GP化療方案可獲得更為顯著的近期療效，提高患者對(duì)于治療的客觀反應(yīng)率。見表1。

2.2兩組患者外周血促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)情況比較

同對(duì)照組相比，觀察組促炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α蛋白表達(dá)水平均顯著降低，大約為對(duì)照組的相應(yīng)細(xì)胞因子表達(dá)的一半，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而兩組間IL-6表達(dá)水平無顯著性差異（P>0.05），表明香菇多糖聯(lián)合GP化療方案獲得的良好近期療效與對(duì)患者外周血促炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)相關(guān)。見表2。

3 討論

研究結(jié)果顯示香菇多糖聯(lián)合GP化療方案同單獨(dú)應(yīng)用GP化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌相比可顯著提高總有效率，即提高近期療效；且可抑制外周血促細(xì)胞炎癥因子IL-1β和TNF-α表達(dá)水平，二者存在一定相關(guān)性。

在晚期非小細(xì)胞肺癌的化療方案中，DP、NP和GP這三種化療方案臨床療效確切，有效率、生存率相近，均可作為一線備選治療方案，同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)，個(gè)體化選擇合適的化療方案[9]。GP化療方案是腫瘤臨床治療最常用的化療方案之一，其消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率分別為72.3%和46.0%，均低于其他常用化療方案[10]。雖然GP化療方案相對(duì)不良反應(yīng)較少，但是潘雁等通過回顧性分析順鉑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的副作用發(fā)現(xiàn)GP化療方案相對(duì)NP、TP忽然NIP化療方案來說，其血紅蛋白減少以及血小板減少明顯高于其他組[11]。多篇文獻(xiàn)及Meta分析報(bào)道了香菇多糖聯(lián)合GP化療方案較單純GP化療方案可明顯提高療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生[12-14]，本研究采用相似研究手段證實(shí)了香菇多糖聯(lián)合GP化療方案具有更為顯著的臨床近期療效。

IL-1β是多功能細(xì)胞因子IL-1家族成員之一[15]，在腫瘤微環(huán)境中起著雙向作用，一方面，少量的IL-1β可促發(fā)適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答而激活特異性免疫反應(yīng)而起免疫監(jiān)控效應(yīng)；另一方面，大量的IL-1β可能導(dǎo)致炎性損傷[16]。IL-6在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，在腫瘤患者中IL-6呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[17，18]，IL-6作為診斷標(biāo)志物靈敏度和特異性分別達(dá)到60%～70%和58%～90%，已經(jīng)被建議進(jìn)行關(guān)于作為檢測(cè)炎癥和惡性腫瘤診斷標(biāo)志物的進(jìn)一步研究。而TNF-α具有促腫瘤作用，同樣在人類多種實(shí)體腫瘤及白血病中表達(dá)均會(huì)上升[19，20]。

香菇多糖具除具有改變其他化療藥物的敏感性外，同時(shí)具有增效減毒作用[21-23]，而且還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以協(xié)助維持消化道腫瘤中免疫細(xì)胞Th1和Th2的平衡[24]。Masihi KN等[25]研究發(fā)現(xiàn)香菇多糖聯(lián)合硫酸多糖可有效調(diào)控炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，能夠顯著的抑制體內(nèi)IL-1β和TNF-α表達(dá)，且這與可能的治療機(jī)制相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，香菇多糖聯(lián)合GP化療方案發(fā)揮顯著的近期療效同抑制IL-1β和TNF-α表達(dá)相關(guān)。

綜上，香菇多談聯(lián)合GP化療方案較單純GP化療方案可顯著提升近期客觀反應(yīng)率，且與抑制體內(nèi)IL-1β和TNF-α表達(dá)相關(guān)。本研究納入研究中心單一，研究對(duì)象數(shù)量較少，且觀察時(shí)間較短，未說明聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的總體生存期以及無進(jìn)展生存期的影響，這些將是未來研究的方向。

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（收稿日期：2016-10-09）