張義丹

（大連市普蘭店區(qū)中心醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116200）

甲狀腺激素及其受體與乳腺癌關(guān)系研究進(jìn)展

張義丹

（大連市普蘭店區(qū)中心醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116200）

乳腺癌與人體多種激素分泌具有密切聯(lián)系，臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者95%以上為女性，女性患者多集中在絕經(jīng)前后，即40～60歲，其中50～54歲為乳腺癌發(fā)病率高峰期。目前乳腺癌發(fā)病因素尚不清晰，臨床普遍認(rèn)為乳腺癌的發(fā)生與個(gè)體遺傳因素、月經(jīng)變化、乳腺疾病以及個(gè)體日常生活作息有關(guān)，其中乳腺癌患者與月經(jīng)變化的聯(lián)系最為緊密。絕經(jīng)前后雌激素、孕激素、生長激素、甲狀腺激素變化明顯，甲狀腺素是一種與個(gè)體新陳代謝具有緊密聯(lián)系的激素，可調(diào)控乳腺細(xì)胞生長分化，也可間接影響雌激素以及孕激素的分泌，因此近些年乳腺癌與甲狀腺激素及其受體之間的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)。

甲狀腺激素；甲狀腺激素受體；乳腺癌

乳腺發(fā)育與機(jī)體內(nèi)分功能有密切的關(guān)系，影響人體乳腺發(fā)育的內(nèi)分泌激素主要有雌激素、孕激素、催乳素、生長激素、皮質(zhì)甾體類激素、甲狀腺激素、胰島素等，其中雌激素、孕激素、催乳素對(duì)乳腺細(xì)胞生長分化具有密切的聯(lián)系，生長激素、皮質(zhì)甾體類激素、甲狀腺激素、胰島素等與機(jī)體新生代謝具有密切的聯(lián)系。甲狀腺激素（TH）是調(diào)節(jié)機(jī)體生長代謝的重要內(nèi)分泌激素。本文主要論述甲狀腺激素及其受體（TR）與乳腺癌的發(fā)展[1]。

1 甲狀腺激素水平與乳腺癌流行病學(xué)研究

乳腺癌為乳腺細(xì)胞惡性增生疾病，臨床研究認(rèn)為本病具有明顯的年齡、性別特點(diǎn)，多集中在絕經(jīng)期前后45～50歲左右中年女性，根據(jù)乳腺癌細(xì)胞病理分型不同，大體將乳腺癌分為浸潤性癌以及非浸潤性癌，患者早期多為非浸潤性癌，腫瘤病灶多局限在乳腺導(dǎo)管以及腺泡中，未浸潤乳腺基底膜，臨床治療以局部治療為主。浸潤性癌在局部治療的同時(shí)多輔以放化療以及內(nèi)分泌治療，放化療主要是使用抗癌藥物達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖分裂的一種治療方法，但是副作用大[2]。近些年臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清中T3、T4、FT3、FT4與健康個(gè)體相比，血清中T3、T4、FT3、FT4明顯降低，其中T3以及FT3與正常健康個(gè)體血清含量降幅明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。人體內(nèi)正常甲狀腺激素分泌主要是因個(gè)體每日攝入的無機(jī)碘化合物經(jīng)胃腸吸收后隨全身血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入甲狀腺，經(jīng)甲狀腺濃縮后與甲狀腺細(xì)胞中氧化酶發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生活性碘，活性碘與甲狀腺球蛋白受體上的絡(luò)氨酸進(jìn)行特異性結(jié)果，從而促進(jìn)一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）的結(jié)合，增加甲狀腺素（T4）、以及三碘甲狀腺原氨酸（T3）含量，從而提高機(jī)體代謝功能。當(dāng)機(jī)體代謝功能低下，個(gè)體出現(xiàn)心率、呼吸緩慢時(shí)，機(jī)體可刺激下丘腦，促使下丘腦分泌促甲狀腺激素，從而促進(jìn)垂體合成以及甲狀腺激素的分泌，從而提高人體代謝，當(dāng)機(jī)體甲狀腺激素濃度大于正常水平時(shí)，則反饋至下丘腦以及垂體，從而抑制促甲狀腺激素分泌。乳腺癌患Ⅳ期患者血清中T3以及FT3含量明顯低于乳腺癌Ⅲ期以及Ⅲ期以下個(gè)體患者。乳腺癌患者治療后，I期、II期乳腺癌患者血清T3以及FT3明顯提高，接近正常水平，Ⅲ期以及Ⅳ期乳腺癌患者血清T3以及FT3水平與治療前相比也明顯回升。流行病學(xué)顯示乳腺癌患者與甲狀腺激素水平具有密切聯(lián)系，甲狀腺激素尤其是血清T3以及FT3水平與乳腺癌臨床分期，臨床預(yù)后具有相關(guān)性[4]。乳腺癌患者分期越晚，病情越重甲狀腺激素尤其是血清T3以及FT3含量也就越低，甲狀腺激素分泌越少。

2 甲狀腺激素影響乳腺癌研究發(fā)展

最早開始探究甲狀腺激素與乳腺癌聯(lián)系的醫(yī)學(xué)家Beatson，其在19世紀(jì)末通過為兩位晚期乳腺癌患者給予甲狀腺提取物治療，緩解患者臨床癥狀，從而引起了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)谞钕偌に嘏c乳腺癌相關(guān)性探究。

2.1 甲狀腺激素的分泌 甲狀腺激素由甲狀腺合成分泌，甲狀腺是位于人體頸部甲狀軟骨氣管兩側(cè)，呈“H”蝴蝶狀的人體最大內(nèi)分泌腺體。甲狀腺周圍有豐富的神經(jīng)血管組織，受交感神經(jīng)以及迷走神經(jīng)的支配，平均重量在23 kg左右，女性甲狀腺平均重量略大于男性，甲狀腺可隨吞咽動(dòng)作移動(dòng)。一般情況下甲狀腺隱藏于頸部，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病變甲狀腺體積增大，影響個(gè)體吞咽動(dòng)作，部分甲狀腺腫個(gè)體對(duì)聲帶也可造成一定的壓迫，致使患者出現(xiàn)聲音嘶啞等癥狀[5-6]。

2.2 甲狀腺激素調(diào)控乳腺癌細(xì)胞生長分化 甲狀腺激素在影響正常細(xì)胞分化的同時(shí)也可影響乳腺癌細(xì)胞增殖、分化。臨床研究發(fā)現(xiàn)T3可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞從G期向S期轉(zhuǎn)化，同時(shí)誘使腫瘤病灶上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲性。紫杉醇等多種化療藥物對(duì)腫瘤個(gè)體臨床治療作用主要是增加癌細(xì)胞對(duì)血清T3敏感度以及甲狀腺激素含量，從而誘使癌細(xì)胞凋亡。臨床研究已經(jīng)證明，雌激素可促進(jìn)乳腺癌生長，Natalie Prinzi,Enke Baldini,Salvatore Sorrenti對(duì)于體外乳腺癌細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)的過程中分別加入雌二醇（E2）和T3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌二醇（E2）和T3濃度越高，乳腺細(xì)胞越緩慢，從而證實(shí)了甲狀腺激素和雌激素與乳腺癌之間的相關(guān)性[7-8]。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素可有效提高TGF內(nèi)p53基因的表達(dá)，在這個(gè)過程中甲狀腺激素與雌激素受體具有協(xié)同作用。由此可見，適當(dāng)提高乳腺癌患者機(jī)體內(nèi)T3和E2含量能明顯提高乳腺癌細(xì)胞中TGF內(nèi)的基因表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用[9-14]。

2.3 甲狀腺激素受體異常表達(dá)與乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移相關(guān)甲狀腺激素受體（TR）是分布在乳腺等多個(gè)人體組織上的屬于核受體超家族成員，主要有TRα及TRβ及其相應(yīng)編碼的多種亞型的受體組織。田甜,張淑群等臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者往往存在甲狀腺素受體基因缺失、變異等情況，故研究學(xué)者認(rèn)為甲狀腺受體基因的正常表達(dá)對(duì)抑制乳腺增、減輕乳腺細(xì)胞對(duì)正常組織轉(zhuǎn)移、浸潤具有著重要的意義[9-10]。甲狀腺激素與甲狀腺素受體之間主要通過甲狀腺素受體核表面基因以及蛋白表達(dá)構(gòu)成協(xié)同聯(lián)系，甲狀腺激素可有效激活整合素家族細(xì)胞表面受體蛋白，從而使甲狀腺素受體核表面磷酸化，從而激活甲狀腺素受體所介導(dǎo)的MAPK通路，減少甲狀腺素受體表面蛋白的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。

3 結(jié)論

甲狀腺激素及其受體與乳腺癌發(fā)生具有一定的相關(guān)性。乳腺癌患者分期越晚，臨床治療效果越差，個(gè)體甲狀腺激素含量越低，甲狀腺激素與雌激素具有協(xié)同作用，均可對(duì)乳腺癌細(xì)胞生化、生長、凋亡產(chǎn)生影響,對(duì)于乳腺癌患者適當(dāng)增加甲狀腺素以及雌激素對(duì)臨床治療效果具有重要的推動(dòng)作用。甲狀腺素含量的多少與甲狀腺激素受體之間的特異性表達(dá)與乳腺癌發(fā)展也有一定的聯(lián)系。探索乳腺癌與甲狀腺激素、甲狀腺素受體之間的相關(guān)作用，對(duì)明確乳腺癌發(fā)病機(jī)制、尋求新型臨床治療方法具有重要的意義。

[1] 董威,竇拉加,張成武,等.乳腺癌與甲狀腺激素及甲狀腺受體的關(guān)系研究[J].醫(yī)學(xué)信息,2014,11(15):668.

[2] 覃咸雄,彭世軍,李靖,等.乳腺癌伴甲亢患者圍術(shù)期及化療期間甲狀腺危象的防治體會(huì)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2014,11(15):92-93.

[3] 吳萬敏,張艷.乳腺癌中 THRβ1表達(dá)與甲狀腺激素改變的臨床研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2014,15(18):1513-1517.

[4] Muller I,Giani C,Zhang L,et al.Does thyroid peroxidaseprovideanantigeniclinkbetweenthyroid autoimmunity and breast cancer?[J]. International Journal of Cancer,2014,134(7):1706-1714.

[5] 孟憲杰,魏莉,馬小燕,等.老年乳腺癌患者甲狀腺過氧化物酶抗體表達(dá)及臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志,2015,11(13):3627-3629.

[6] 曲建坤,王焱,康俊升,等.乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及甲狀腺多原發(fā)癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2014,31(2):119-120.

[7] 胡早秀,趙永和,陳亞娟,等.乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌與單發(fā)甲狀腺癌ER表達(dá)的研究[J].診斷病理學(xué)雜志,2016,23(2):124-126.

[8] NataliePrinzi,EnkeBaldini,SalvatoreSorrenti,et al.Prevalence of breast cancer in thyroid diseases:results of a cross-sectional study of 3,921 patients[J].Breast cancer research and treatment,2014,144(3):683-688.

[9] 楊紓旖,地力木拉提·艾斯木吐拉,王永高,等.甲狀腺特異性抗體與乳腺癌相關(guān)性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(6):1170-1173.

[10]田甜,張淑群.甲狀腺激素及其受體與乳腺癌的關(guān)系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(9):1483-1486.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.33.083