李小東 王榮福②*

多模態(tài)影像引導(dǎo)125I粒子植入治療惡性腫瘤的現(xiàn)狀與進(jìn)展*

李小東①王榮福①②*

如何研究一種能顯著提高惡性腫瘤治療增益比的方法，是目前癌癥治療領(lǐng)域必須解決的問題之一，而對于如何能有效治療具有手術(shù)和放化療禁忌證的惡性腫瘤患者是腫瘤治療的難題。125I粒子植入療法適用于治療有手術(shù)、外放射治療和化療禁忌證的患者。運(yùn)用多模態(tài)影像引導(dǎo)，有助于組織密度影像靶區(qū)和生物靶區(qū)的界定，能夠保證治療的靶向性和適形性。應(yīng)用放射劑量學(xué)優(yōu)化的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制(QA/QC)措施、應(yīng)用治療計劃系統(tǒng)(TPS)制定方案并進(jìn)行放射劑量學(xué)的優(yōu)化、劑量—體積直方圖(DVH)等評估TPS以及影像引導(dǎo)粒子植入，并進(jìn)行實(shí)時位置驗(yàn)證、植入后劑量學(xué)驗(yàn)證、療效判定和隨訪等方法，能夠提高治療的增益比和局部控制療效，進(jìn)而顯著降低不良反應(yīng)，對提高患者生存率和生存質(zhì)量具有重要的臨床意義。

放射性125I粒子；植入治療；近距離治療；多模態(tài)影像引導(dǎo)；放射劑量優(yōu)化；治療增益比

李小東,男,(1964- ),博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。北京大學(xué)國際醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，從事分子影像診斷和臨床核醫(yī)學(xué)診療、以及腫瘤精確放射治療的臨床工作和應(yīng)用研究。

近年來，惡性腫瘤在我國的發(fā)病率較高，2012年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)癌癥報告顯示，每年新發(fā)癌癥病例和死亡病例分別是為1400萬和800萬[1]；而我國新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的22﹪，死亡人數(shù)占26﹪，超過全球癌癥死亡人數(shù)的1/4。肺癌也是世界上發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤，在我國的大城市已經(jīng)成為惡性腫瘤死亡的首因。許多癌癥患者確診時大多數(shù)已屬晚期，均存在手術(shù)或根治放射治療的禁忌證[2-3]。

外照射放射治療有肯定的療效，近年來IMRT、影像引導(dǎo)動態(tài)IMRT等精確放射治療的逐漸應(yīng)用進(jìn)一步提高了療效[4]。然而，放射治療的不足之處—放射性損傷不良反應(yīng)等顯而易見。雖然化療對一些癌癥有肯定療效，但有嚴(yán)重的細(xì)胞毒性作用，致使一部分身體虛弱，尤其是晚期患者無法承受抗腫瘤藥物的治療[5]。125I粒子植入療法適合治療那些無法手術(shù)、且不能耐受放化療的癌癥患者，對化療失敗、無法手術(shù)切除及縮小腫瘤體積和減少復(fù)發(fā)均具有重要的臨床意義[6]。125I粒子植入療法具有一定的局部控制效果，能夠提高患者的生存時間和生存質(zhì)量。放射性粒子植入治療是將核素125I和103Pd等含有放射性的微型封閉粒子源，按植入前制定的治療計劃，以一定的方式直接植入到腫瘤、受浸潤或沿淋巴途徑擴(kuò)散的靶組織中，在影像引導(dǎo)下植入時由于對腫瘤靶區(qū)劑量分布高度適形而均勻，可最大限度地提高病灶部位與周圍正常組織的放射性分布比，在提高療效的同時極大降低正常組織的受照劑量及不良反應(yīng)[7]。

1 125I粒子植入治療泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

前列腺癌是放射性粒子近距離治療的典型病癥。1965年美國紀(jì)念醫(yī)院研制成功125I粒子，于1972年由Whitmore等[8]通過恥骨后插植入125I粒子治療局部和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，奠定了近距離治療的基礎(chǔ)。1983年Holm等[9]發(fā)明經(jīng)會陰模板和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)技術(shù)，對前列腺癌近距離治療起到極大的推動作用，奠定了放射性粒子近距離治療前列腺癌的基礎(chǔ)。之后的計算機(jī)治療計劃系統(tǒng)和B超引導(dǎo)下會陰部模板植入技術(shù)，使125I粒子在靶區(qū)劑量分布更均勻，周圍重要器官損傷更小，粒子分布更趨合理。在美國粒子種植治療已作為前列腺癌T1、T2期的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

John等[10]對215例局限性前列腺癌患者行單純125I粒子植入，隨訪15年，無生化復(fù)發(fā)生存率為80.4﹪，疾病特異性生存率為84﹪，總生存率為37.1﹪，單純125I粒子植入治療對前列腺癌患者有很高的無生化復(fù)發(fā)生存率和疾病特異性生存率。目前，放射性粒子植入是治療局限性前列腺癌的一種公認(rèn)有效的治療方法。Kirilova等[11]對24例近距離放射治療后前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)反彈期間的患者行三維-磁共振波譜成像，結(jié)果顯示在近距離放射治療后，擴(kuò)散代謝活動與PSA水平的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義，擴(kuò)散代謝活動和是否有殘余腫瘤沒有關(guān)系，結(jié)果支持PSA反彈的良性特點(diǎn)，提示為炎性病因。近年來，國外研制出粒子鏈，在植入過程中可一次將多個125I粒子植入腫瘤組織，極大減少植入偏差，實(shí)現(xiàn)粒子在腫瘤中均勻分布。此外，還減少了操作次數(shù)和時間，減輕了患者痛苦。Jarusevicius等[12]對230位前列腺癌患者行125I粒子(散在粒子和非等粒子間距粒子鏈)植入，對二者進(jìn)行術(shù)中和植入后的劑量比較，發(fā)現(xiàn)粒子鏈在植入后有更高的適形前列腺劑量，低尿道和直腸劑量；但是植入后劑量學(xué)參數(shù)D90較低。125I粒子治療前列腺癌具有以下優(yōu)點(diǎn)：①患者痛苦少，手術(shù)創(chuàng)傷小；②可在門診進(jìn)行，極大減少了治療費(fèi)用；③對患者的正常生理功能影響小，尿失禁及陽痿的發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)手術(shù)治療。

2 125I粒子植入治療胸部腫瘤

放射性粒子植入治療主要應(yīng)用于患者已失去手術(shù)機(jī)會、預(yù)防腫瘤局部擴(kuò)散或區(qū)域性擴(kuò)散、孤立性轉(zhuǎn)移灶失去手術(shù)價值、因年齡及身體狀況等原因無法手術(shù)的原發(fā)病以及外照射效果不佳或失敗的胸部病變的病例，并可作為外照射劑量不足的局部補(bǔ)充。Colonias等[13]對145例高危I期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者行肺小葉切除術(shù)并在切緣放置125I粒子，中位住院時間為6 d，隨訪3年和5年總生存率分別為65﹪和35﹪，局部復(fù)發(fā)6例(占4.1﹪)，區(qū)域復(fù)發(fā)9例(占6.2﹪)，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)25例(占17.2﹪)。對于不適宜進(jìn)行手術(shù)治療的中晚期或老年NSCLC患者，粒子植入治療提供了一種新穎有效的姑息性治療方法。Fernando等[14]對222例NSCLC高危I期已行肺小葉切除(sublobar resection，SR)或肺小葉切除聯(lián)合近距離放射治療的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)二者在致死率無明顯差異，并且SR或SRB在高危I期NSCLC患者中安全可行。

3 125I粒子植入治療消化系統(tǒng)腫瘤

3.1 治療胰腺癌

胰腺癌是消化系統(tǒng)中常見惡性腫瘤之一。胰腺癌早期診斷率低，總手術(shù)切除率＜15﹪，即使接受手術(shù)切除者，總的5年生存率≤18﹪，大部分患者以黃疸或疼痛就診，已失去手術(shù)機(jī)會。由于常規(guī)外照射治療無法避開胰腺周圍的小腸組織，致使胰腺腫瘤局部照射量無法提升，不能有效地控制腫瘤增殖。胰腺癌對化療相對不敏感，抗腫瘤藥物只能相對改善患者生存質(zhì)量，并無較好的腫瘤緩解率，因此胰腺癌的預(yù)后極差。Zhongmin等[15]對31位不可手術(shù)的胰腺癌患者行CT導(dǎo)向下125I粒子植入，隨訪2～25個月，頑固性疼痛顯著緩解，卡氏評分顯著增高，隨訪2個月時，總有效率為61.3﹪，125I粒子植入治療晚期胰腺癌安全有效。因此，對于失去手術(shù)機(jī)會的患者，對原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行姑息性放射性粒子植入治療，可減輕腫瘤負(fù)荷，明顯改善疼痛癥狀，提高生存期及生存質(zhì)量。

3.2 治療肝癌

肝癌在我國屬高發(fā)惡性腫瘤，且大多數(shù)患者確診時已是中晚期，手術(shù)切除根治的機(jī)會很少。雖然化療栓塞是目前肝癌非手術(shù)治療的首選方法，但術(shù)后腫瘤細(xì)胞真正完全壞死的并不多，在無碘油或少碘油沉積區(qū)，常有活的癌細(xì)胞殘留，是肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)。放射性粒子組織間植入治療肝癌臨床意義逐漸得到認(rèn)可，作為手術(shù)及化療等治療手段的補(bǔ)充，對提高中、晚期肝癌患者的生活質(zhì)量和延長生存期具有積極作用。宋進(jìn)華等[16]將60例患者隨機(jī)分為觀察組(28例)和對照組(32例)，觀察組在行肝動脈栓塞化療后2周行125I粒子植入治療，對照組行單純肝動脈栓塞化療，隨訪4個月后，觀察組和對照組治療有效率分別為75.0﹪和37.5﹪，1年生存率分別為72.0﹪和43.3﹪。研究表明，125I粒子植入聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療肝癌方法簡單易行、安全和近期療效確切。

4 應(yīng)用多模態(tài)影像引導(dǎo)125I粒子治療

目前，影像引導(dǎo)下近距離粒子植入手術(shù)已成為腫瘤的基本治療方法之一，并可提高治療增益比的質(zhì)量保證與質(zhì)量控制。治療開始前，對患者行影像學(xué)檢查，了解腫瘤組織大小、形態(tài)及與周圍組織的解剖學(xué)關(guān)系等，并將所獲得的檢查上傳至計算機(jī)治療計劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)及危及器官，制定治療方案。治療實(shí)施過程中，依據(jù)術(shù)前治療計劃，在影像引導(dǎo)下進(jìn)行粒子植入。術(shù)后行影像學(xué)檢查對植入粒子的分布進(jìn)行劑量學(xué)驗(yàn)證。影像引導(dǎo)技術(shù)可精確定位腫瘤組織并引導(dǎo)導(dǎo)針和粒子的準(zhǔn)確植入，在整個治療過程中起著關(guān)鍵性的作用。臨床上常用的影像引導(dǎo)技術(shù)包括CT、MRI及超聲，近年來一些新興的檢查技術(shù)如PET-CT及磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技術(shù)也不斷應(yīng)用于放射性粒子植入的治療中[17]。這些引導(dǎo)技術(shù)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，單一影像學(xué)檢查為臨床提供的患者資料較為局限。因此，近年來大量臨床研究將多種影像引導(dǎo)技術(shù)相融合應(yīng)用于治療計劃、術(shù)中引導(dǎo)及術(shù)后劑量學(xué)評估等過程中，通過彌補(bǔ)各影像技術(shù)的劣勢，獲得了較好的腫瘤適形性及療效。目前已有的報道有CT融合超聲、CT融合MRI及CT、MRI與SPECT-CT以及PET-CT等功能顯像的融合等，通過對患者進(jìn)行多種影像學(xué)檢查，可為放射性粒子植入治療提供更為全面的信息及更為精準(zhǔn)的引導(dǎo)技術(shù)[18-19]。

125I粒子植入需要通過一定方式導(dǎo)入腫瘤靶區(qū)及周圍高危的侵潤區(qū)域，因此保證其靶向性和適形度是保障治療效果的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。功能代謝閃爍顯像、CT及內(nèi)鏡等多模態(tài)影像，全程參與粒子內(nèi)照射靶向治療全過程中，首先在必要時引用生物靶區(qū)理念，協(xié)助靶區(qū)定位、勾畫靶區(qū)和危機(jī)器官，組織密度與功能代謝模態(tài)靶區(qū)的確定、治療計劃的制定和優(yōu)化是提高治療增益比的關(guān)鍵、粒子植入的影像引導(dǎo)與位置驗(yàn)證以及粒子植入后的劑量學(xué)驗(yàn)證。這些是提高治療增益比和顯著降低損傷不良反應(yīng)的內(nèi)照射靶向治療的QA與QC有效方法[20-21]。

5 展望

多模態(tài)影像引導(dǎo)放射性粒子植入治療惡性腫瘤是一種微創(chuàng)、有效、并發(fā)癥少以及安全性較高的治療手段，已成為早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，其顯著降低的不良反應(yīng)優(yōu)勢，有趕超手術(shù)治療的趨勢，且在頭頸部惡性腫瘤、肺癌、胰腺癌和肝癌等的綜合治療中發(fā)揮較大的作用。隨著粒子和硬件設(shè)備的不斷發(fā)展，尤其是質(zhì)量保證及驗(yàn)證技術(shù)的不斷進(jìn)步，放射性粒子植入治療的靶向精確性將更高，治療增益比等療效指標(biāo)將更好，其發(fā)展前景將更加廣闊。

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The present situation and progress of 125I particle implantation therapy guided by multimodality imaging for malignant tumors/

How to study a method that can significantly improve the therapeutic gain ratio of malignant tumor is one of the problems must be solved in the field of cancer therapy. However, how can effectively treat malignancy patients with contraindications of operation, radiotherapy and chemotherapy has been a difficult problem in cancer therapy. The125I brachytherapy was suitable for malignancy patients with contraindications of operation, radiotherapy and chemotherapy. The guidance of multimodal imaging could contribute to the definitions of tissue density imaging target and biological target, and could ensure the targeting and conformity of treatment. Using the quality assurance and quality control measurements (QA/QC) optimized by radiation dosimetry; using therapy planning system (TPS) to make plan, and adopt optimizing radiation dosimetry and dose volume histogram (DVH) to evaluate TPS, and using image to guide particle implantation and adopt series of methods, such as real-time location verification, dosimetry verification post-implantation, therapy efficacy determination, follow-up and so on, to improve therapeutic gain ratio and partially control therapy efficacy, and then significantly reduce adverse reaction. All of these have important clinical value for increasing survival rate and quality of life.

Radioactive125I particle; Implantation therapy; Brachytherapy; Multimodal imaging guidance; Optimization of radiation dosage; Therapeutic gain ratio

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.04.004

1672-8270(2017)04-0021-04

R817.8

A

2016-12-18

國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(xiàng)(2011YQ03011409)“基于多模態(tài)分子影像技術(shù)的新型腫瘤新生血管靶向顯象劑及治療藥物研究”；國家“十二五”支撐項(xiàng)目基金(2014BAA03B03)“99Tcm-RRL新型靶向腫瘤新生血管放射性藥物的實(shí)驗(yàn)研究”；天津市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(16JCZDJC35100)“多模態(tài)金納米探針提高非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)診斷的研究”

①北京大學(xué)國際醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 北京 102206

②北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 北京 100034

*通訊作者：rongfu_wang@163.com

LI Xiao-dong, WANG Rong-fu//

China Medical Equipment,2017,14(4):21-24.

[First-author’s address] Department of Nuclear Medicine, Peking University International Hospital, Beijing 102206, China.