張?bào)阌⑵剂_本燕

·論 著·

急性腔隙性腦梗死患者血清胱抑素C與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究☆

張?bào)阌?劉萍*羅本燕*

目的探討急性腔隙性腦梗死患者血清胱抑素C（cystatin C,CysC）水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法123例住院治療的小血管病變所致急性腔隙性腦梗死患者根據(jù)CysC水平被分為低、中、高三組（各組均為n=41例）。根據(jù)認(rèn)知功能評(píng)測(cè)分為認(rèn)知功能正常組（n=64），血管性輕度認(rèn)知功能障礙(vascular mild cognitive impairment,VaMCI)組（n=36）及血管性癡呆（vascular dementia,VaD）組（n=23）。比較組間血清CysC、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白A1C、血壓、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、阿爾茲海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表（ADAS-cog）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）得分的差異。采用Logistic回歸方法分析CysC與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。結(jié)果高水平血清CysC組較中、低水平血清CysC組的MMSE得分更低(21.98±6.08 vs. 25.02±4.69 vs.25.10±3.95)，ADAS-cog得分更高（17.73±14.23 vs.12.51±10.39 vs.10.67±7.53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨著血清CysC升高，SCr逐漸升高，eGFR逐漸減低（P＜0.05）。CysC（0.93±0.21 vs.1.10±0.45 vs.1.34± 0.58）、MMSE、ADAS-cog在認(rèn)知正常組、VaMCI組和VaD三組間兩兩比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)知損害越重，CysC越高。多元Logistic回歸分析顯示CysC的回歸系數(shù)為7.06（P＜0.05）。結(jié)論血清CysC升高是小血管病變所致急性腔隙性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一，且與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。

急性腔隙性腦梗死 胱抑素C認(rèn)知功能

研究發(fā)現(xiàn)腎功能異常是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，與腦小血管病密切相關(guān),亦增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。血清胱抑素C（cystatin C,CysC）作為腎小球?yàn)V過(guò)率的內(nèi)源性標(biāo)志物，是一種用于評(píng)價(jià)早期腎功能損害的新指標(biāo)[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)CysC水平升高與多種類(lèi)型的腦小血管病，如腔隙性梗死、腦微出血、腦白質(zhì)疏松的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5-7]。但是，針對(duì)腎功能正?；蜉p度異常的小血管病所致急性腔隙性腦梗死患者血清CysC水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究報(bào)道甚少。本研究將對(duì)腎功能正?；蜉p度異常的小血管病所致急性腔隙性腦梗死患者進(jìn)行多因素分析，探討血清CysC與其認(rèn)知功能的相關(guān)性，以利于臨床早期干預(yù)和判斷預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2012年1月至2014年12月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腔隙性腦梗死患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②頭顱CT或MRI證實(shí)為急性腔隙性腦梗死。彌散加權(quán)成像存在軸位最大直徑小于20 mm的高信號(hào)病灶且血管學(xué)檢查未見(jiàn)病灶側(cè)主干動(dòng)脈50%以上狹窄[8]。③起病時(shí)間≤14 d。④Hachinski缺血量表評(píng)分＞7分；⑤急性卒中1周內(nèi)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomeru?lar filtration rate,eGFR)≥60 mL/（min·1.73m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦梗死或其他原因的腦梗死；②因各種癥狀（包括語(yǔ)言障礙）無(wú)法完成檢查和評(píng)估者；③既往有精神分裂癥、嚴(yán)重焦慮抑郁癥等精神疾病史；④有其他病因?qū)е碌陌V呆（如阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等）；⑤既往有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全病史；⑥拒絕簽署知情同意書(shū)。詳細(xì)記錄現(xiàn)病史、既往史等臨床資料。本研究通過(guò)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意。

1.2 生化指標(biāo)的檢測(cè)所有對(duì)象均在發(fā)病7 d內(nèi)清晨空腹抽取肘正中靜脈血。進(jìn)行CysC、eGFR、血清肌酐(SCr)、空腹血糖、糖化血紅蛋白A1C（HbA1C），甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白(LDL)等指標(biāo)檢測(cè)。使用免疫比濁法測(cè)定血清CysC，檢驗(yàn)試劑盒為北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司的CysC試劑盒，檢驗(yàn)儀器為日本Olympus公司全自動(dòng)生化分析儀[9]。

1.3 量表評(píng)估①所有對(duì)象均在發(fā)病14 d內(nèi)由2位經(jīng)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)心理評(píng)估師應(yīng)用以下神經(jīng)心理量表對(duì)所有患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），阿爾茲海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表（ADAS-cog），臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating scale，CDR）；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HADM）-24項(xiàng)版；②神經(jīng)功能缺損評(píng)測(cè)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（Na?tional Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）。

1.4 分組根據(jù)以下認(rèn)知功能診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為3組：認(rèn)知功能正常組，血管性輕度認(rèn)知功能障礙組（VaMCI），血管性癡呆組（VaD）。①根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)血管性輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，臨床診斷結(jié)果分為“很可能、可能、不穩(wěn)定、否”，本研究將診斷為“很可能”的患者歸入血管性輕度認(rèn)知功能障礙組；②根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)(NINDS-AIREN)血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],臨床診斷結(jié)果分為“很可能，可能，肯定，否”，本研究將診斷為“很可能”的患者歸入VaD組。本研究最終入組的123例分組后分別為認(rèn)知功能正常組64例，VaMCI組36例，VaD組23例。

本研究123例患者CysC測(cè)得范圍為0.45～2.32 mg/L，分為高水平、中等水平、低水平CysC組，每組41例。3組CysC的范圍分別為＜0.88 mg/ L，0.88～1.08 mg/L,＞1.08 mg/L[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分類(lèi)變量以百分?jǐn)?shù)進(jìn)行描述，連續(xù)變量以（s）進(jìn)行描述；3組間比較采用方差分析或卡方檢驗(yàn)，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再進(jìn)行兩兩比較。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。對(duì)CysC與認(rèn)知障礙進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)，是否有認(rèn)知功能障礙為應(yīng)變量（VaMCI及VaD），采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，分別統(tǒng)計(jì)其P值、OR值及95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入研究對(duì)象123例，所有研究對(duì)象既往均無(wú)卒中病史。其中男性79例（64.2%），女性44例（35.8%）。年齡范圍40～78歲，平均60.53±8.59歲，受教育年限0～16年。

2.2 血清CysC 3分組臨床資料比較血清CysC 3分組臨床資料比較詳見(jiàn)表1。方差分析顯示3組間高血壓病比例、收縮壓、SCr、eGFR、MMSE得分、ADAS-cog得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，高水平血清CysC組較中、低水平血清CysC組的MMSE得分更低，ADAS-cog得分更高（P＜0.05）。高水平血清CysC組收縮壓顯著高于中、低水平血清CysC組（P＜0.05）。低水平血清CysC組高血壓病患者比例顯著低于中、高血清CysC組（P＜0.05）。SCr、eGFR 3組間兩兩比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），隨著血清CysC升高，SCr逐漸升高，eGFR逐漸減低。余參數(shù)3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 認(rèn)知功能三分組臨床資料比較認(rèn)知功能3分組臨床資料比較(見(jiàn)表2)。方差分析顯示3組間CysC、MMSE、ADAS-cog NIHSS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較，CysC、MMSE、ADAS-cog 3組間兩兩比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。VaD與認(rèn)知正常組兩兩比較，NIHSS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.4 CysC與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，CysC與收縮壓（r=0.281）、MMSE得分（r=-0.302）、ADAS-cog得分（r=0.286）相關(guān)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在校正NIHSS評(píng)分后，Logis?tic回歸顯示，CysC是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素（OR=7.06,95%CI：2.24～22.3）（P＜0.05）。

表1 血清CysC 3分組臨床資料比較

3 討論

包括急性腔隙性梗死在內(nèi)的腦小血管病是血管性認(rèn)知功能障礙的最主要原因。Nun研究顯示1-2個(gè)腔隙性梗死灶即可使得癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加20倍[12]，鹿特丹研究[1]發(fā)現(xiàn)新發(fā)腔梗與整體認(rèn)知功能下降有關(guān)。本研究使用詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估患者的認(rèn)知功能，顯示急性腔?；颊叱霈F(xiàn)認(rèn)知功能障（包括輕度認(rèn)知功能障礙和血管性癡呆）的比例達(dá)48%，提示卒中導(dǎo)致的認(rèn)知障礙常見(jiàn)，在關(guān)注卒中患者軀體癥狀的同時(shí)，還應(yīng)重視認(rèn)知障礙。

慢性腎功能不全與腦小血管病關(guān)系密切已被一致公認(rèn)，腎功能不全在認(rèn)知功能障礙的作用也逐漸受到重視。CysC是一種半管氨酸蛋白酶抑制劑，被認(rèn)為是反映GFR變化的理想標(biāo)志物，因其能自由通過(guò)腎小球，在近曲小管被完全重吸收并分解代謝，且不被腎小管上皮細(xì)胞分泌，血清濃度受性別、年齡、疾病的病情影響較小，在腎功能無(wú)明顯異常時(shí)CysC具有更高的敏感性[9]。本研究針對(duì)腎功能正?；蜉p度異常的急性腔隙性腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)血清CysC越高，認(rèn)知損害程度越重，雖然VaD組NI?HSS評(píng)分相對(duì)較高，即神經(jīng)功能缺損相對(duì)較重，但在高、中、低水平Cys C組之間NIHSS評(píng)分無(wú)顯著差異，且在回歸分析時(shí)在校正NIHSS評(píng)分后，Cys C水平仍然與認(rèn)知功能障礙正相關(guān)，提示在腎功能正常或輕度異常的急性腔隙性腦梗死患者，高Cys C水平仍是其認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究中高水平血清CysC組中高血壓比例更高，尤其以收縮壓增高為著，與美國(guó)健康A(chǔ)BC研究[13]結(jié)果相符，該研究顯示高水平的CysC組高血壓、糖尿病、卒中的比例更高，基線認(rèn)知功能評(píng)分更低，隨訪7年后，高水平CysC組認(rèn)知下降更為顯著。來(lái)自瑞典的雙胞胎基因項(xiàng)目（TwinGene project）的隨訪研究也顯示，高水平CysC是卒中、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.45倍，CysC可能作為一項(xiàng)高血壓性靶器官損害的一項(xiàng)敏感指標(biāo)[14]。結(jié)合日本社區(qū)老年人群的研究，血清CysC水平越高，腔梗數(shù)量越多，腦白質(zhì)疏松越嚴(yán)重，進(jìn)一步證實(shí)了高CysC水平與腦小血管病病變及認(rèn)知損害密切相關(guān)。相關(guān)的機(jī)制可能如下：腦血管與腎臟血管在解剖上和功能上具有相似性。腦穿支動(dòng)脈和腎小球入球小動(dòng)脈均直接發(fā)自高壓力系統(tǒng)動(dòng)脈，為了在短距離內(nèi)緩沖血管壓力，它們需始終保持著一定的血管張力[3,15]。在長(zhǎng)期高血壓等血管危險(xiǎn)因素作用下，腦小血管及腎臟血管將會(huì)出現(xiàn)管壁硬化、內(nèi)膜破損。此外，CysC還可通過(guò)促進(jìn)AD型病理改變介導(dǎo)認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展[16-18]。再次，炎癥、氧化應(yīng)激等也可能發(fā)揮著協(xié)同作用[19]。

表2 認(rèn)知功能3分組臨床資料比較

本研究尚有不足之處，首先，本研究未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，沒(méi)有動(dòng)態(tài)觀察血清CysC水平隨患者認(rèn)知功能的變化情況。其次，樣本量偏小，結(jié)果有待大樣本的長(zhǎng)期縱向研究加以證實(shí)。再次，其他類(lèi)型腦小血管病變，如腦白質(zhì)疏松、微出血等與腎功能異常對(duì)認(rèn)知功能障礙的交互作用亦當(dāng)進(jìn)一步研究。

綜上，本研究首次探討了無(wú)明顯腎功能異常的小血管病所致急性腔隙性腦梗死患者血清CysC水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，結(jié)果表明血清CysC升高是小血管病所致急性腔隙性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一，且與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。

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The study on the relationship between the levels of serum CysC and cognitive function in patients with acute cerebral lacunar infarction.

ZHANG Xiaoying,LIU Ping,LUO Benyan.Department of Neurology&Collabora?tive Innovation Center for Brain Science,the First Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China.Tel:0571-87235101

ObjectiveTo investigate the relationship between the level of serum cystatin C(CysC)and cognitive function in patients with acute cerebral lacunar infarction caused by small vessel disease.MethodsOne hundred twen?ty-three patients with acute cerebral lacunar infarction were divided into 3 groups according to serum cystatin C level. Patients were further divided into normal group(n=64),vascular mild cognitive impairment(VaMCI)group(n=36)，and vascular dementia(VaD)group(n=23).The CysC,estimated glomerular filtration rate(eGFR),serum creatinine(Scr),TC, TG,HDL,LDL,fast glucose,HbA1C,NIHSS,MMSE,ADAS-cog score were compared between the 3 groups.Multivari?able logistic regression analysis was used to examine the association of serum CysC with cognitive function.ResultsSub?jects with higher CysC levels tended to have lower MMSE score(21.98±6.08 vs.25.02±4.69 vs.25.10±3.95)and higher ADAS-cog score（17.73±14.23 vs.12.51±10.39 vs.10.67±7.53）.The higher CysC was,the higher SCr and lower eGFRwere.Subjects with severer cognition impairment tended to have higher CysC（0.93±0.21 vs.1.10±0.45 vs.1.34±0.58）. Multivariable logistic regression showed the regression coefficient was 7.06（P＜0.05）.ConclusionElevated Serum CysC is one of the risk factors of cognitive dysfunction and associated with the severity in patients with small vessel disease-re?lated acute lacunar cerebral infarction.

Acute cerebral lacunar infarction Cystatin C Cognitive function

R743.3

A

2016-09-23）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.003

☆ 浙江省省部共建項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2016152769）

*浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腦科學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心（杭州310003）

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