王丹丹　朱丹燕　王丹　徐文震

[摘要] 目的 探討B(tài)IX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用。 方法 選擇2016年2～8月醫(yī)院收治的小細(xì)胞肺癌患者50例，患者均行手術(shù)治療，取小細(xì)胞肺癌病灶標(biāo)本及相應(yīng)癌旁正常組織標(biāo)本，采用HE染色及免疫組化染色檢測兩種不同標(biāo)本中BIX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a表達(dá)情況。 結(jié)果 50例小細(xì)胞肺癌患者中，29例發(fā)生淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，21例未發(fā)生轉(zhuǎn)移。50例腫瘤相應(yīng)癌旁3 cm以上的肺組織均為正常組織。G9a抑制劑BIX-01294在兩種組織陽性表達(dá)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；小細(xì)胞肺癌G9a抑制劑BIX-01294表達(dá)水平與臨床分期、腫瘤分級(jí)關(guān)系密切（P<0.05）；G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌癌旁組織及小細(xì)胞肺癌中均有表達(dá)，主要集中在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞膜及細(xì)胞核中也有表達(dá)，免疫組化顆粒呈棕黃色。小細(xì)胞肺癌組織中29份標(biāo)本呈陽性表達(dá)，50例癌旁組織中，14例陽性表達(dá)。 結(jié)論 G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)上調(diào)，能調(diào)控小細(xì)胞肺癌患者Wnt信號(hào)通路。

[關(guān)鍵詞] 小細(xì)胞肺癌；DNA異常甲基化；組化蛋白；Wnt信號(hào)通路；BIX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）04-0001-04

Study on the application of BIX-01294 targeted histone methyltransferase G9a in the patients with small cell lung cancer

WANG Dandan1 ZHU Danyan1 WANG Dan1 XU Wenzhen2

1.Department of Pharmacy， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou 318000， China； 2.Department of Thoracic Surgery， Sanmenwan Branch， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Sanmen 317100， China

[Abstract] Objective To investigate the application of BIX-01294 targeted histone methyltransferase G9a in small cell lung cancer. Methods From February to August 2016， 50 patients with small cell lung cancer who were admitted to our hospital were selected. Patients were given surgical treatment. Small cell lung cancer specimens and the corresponding adjacent normal tissue specimens were collected. The expression of BIX-01294 targeted histone methyltransferase G9a in two different specimens was detected by HE staining and immunohistochemical staining. Results Of the 50 patients with small cell lung cancer， 29 patients had lymphatic or distant metastases and 21 had no metastases. In 50 cases of tumor， the lung tissues adjacent to the cancer 3 cm and above were normal tissues. The positive expression rate of G9a inhibitor BIX-01294 in two tissues was compared， and the differences were statistically significant（P<0.05）； the expression level of G9a inhibitor BIX-01294 in small cell lung cancer was closely related to clinical staging and tumor classifications（P<0.05）； G9a inhibitor BIX-01294 in paracancerous tissues of small cell lung cancer and small cell lung cancer was expressed， mainly concentrated in the cytoplasm. It was also expressed in cell membrane and nucleus， and immunohistochemical particles were brown. In the small cell lung cancer tissues， 29 specimens were positively expressed. In 50 cases of paracancerous tissue， 14 cases were positively expressed. Conclusion G9a inhibitor BIX-01294 is up-regulated in small cell lung cancer and can regulate Wnt signaling pathway in small cell lung cancer.

[Key words] Small cell lung cancer； DNA aberrant methylation； Immunohistochemical protein； Wnt signaling pathway； BIX-01294 targeted histone methyltransferase G9a

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，我國肺癌每年發(fā)病人數(shù)超過100萬，并且以每年26.9%的速度迅速增長，雖然臨床對(duì)于肺癌技術(shù)的治療取得了較大的發(fā)展，但是患者5年生存率低于15%。因此，肺癌已經(jīng)取代肝癌成為惡性腫瘤死亡的主要原因[1]。根據(jù)病理特征不同，臨床上將肺癌分為兩類：非小細(xì)胞肺癌（包括肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞肺癌）和小細(xì)胞肺癌[2]。小細(xì)胞肺癌占肺癌的20.0%～25.0%，但是具有惡性程度最高、分化最低的一類腫瘤。目前，臨床上對(duì)于肺癌發(fā)病機(jī)制尚不完全知曉，多與吸煙、環(huán)境污染等有關(guān)，且隨著環(huán)境污染的加重，導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌發(fā)生率呈現(xiàn)上升及年輕化趨勢，嚴(yán)重影響我國居民健康[3]。

組蛋白修飾是指發(fā)生在組蛋白氨基酸殘基上一系列化學(xué)修飾，主要包括乙?；?、甲基化、磷酸化等[4]。而組蛋白修飾則是表性遺傳的一種主要機(jī)制，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用[5]。G9a是一種組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶，主要負(fù)責(zé)常染色質(zhì)區(qū)域蛋白H3中K9及K27位點(diǎn)的甲基化[6]。G9a可以通過兩種不同的機(jī)制完成基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，一方面能促進(jìn)基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白或DNA甲基化，能有效地甲基化。而G9a能作為腳手架蛋白進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子，從而能促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄[7]。文獻(xiàn)報(bào)道顯示[8]，BIX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a能直接參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但是該機(jī)制尚不完全知曉。為探討B(tài)IX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用，取2016年2～8月醫(yī)院收治的小細(xì)胞肺癌患者50例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年2～8月醫(yī)院收治的小細(xì)胞肺癌患者50例，男31例，女19例，年齡39～79歲，平均（60.14±4.21）歲。腫瘤組織病理分級(jí)：高分化23例，中分化12例，低分化15例。TNM分期： Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期28例。29例發(fā)生淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，21例未發(fā)生轉(zhuǎn)移。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合小細(xì)胞肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)過手術(shù)病理檢查最終確診為小細(xì)胞肺癌；③患者均行手術(shù)治療，術(shù)中取病灶組織及癌旁組織；④對(duì)本課題知情同意，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除不符合小細(xì)胞肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②排除合并有影響效應(yīng)指標(biāo)觀測、判斷其他生理或病理者；③排除合并由于電解質(zhì)紊亂以及酸堿平衡失調(diào)引起的心律失常。不同患者性別、年齡、腫瘤組織病理分級(jí)及TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2主要儀器與試劑

為保證試驗(yàn)順利完成，采用的主要儀器和試劑主要由倒置相差顯微鏡（Leica，Germany ）、兔抗人G9a抗體（美國 Upsate 公司）、Ultrasensitive TMS-P試劑盒（福州邁新生物有限公司）、石蠟切片機(jī)（德國 Leica RM2016）、數(shù)碼醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)（德國Motic Med 6.0B）、電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠）、DAB顯色試劑盒（中杉公司）等。

1.3 方法

采用HE染色及免疫組化染色檢測兩種不同標(biāo)本中BIX-01294靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a表達(dá)情況。對(duì)每一例病理標(biāo)本連續(xù)制備3張4 μm切片，并進(jìn)行染色?？笹9a抗體稀釋濃度為1：100，PBS代替一抗作為對(duì)照。（1）HE染色。取新鮮的病灶組織及癌旁組織，放入10.0%中性甲醛溶液中固定，常規(guī)脫水、透明，浸潤包埋后處理，采用切片機(jī)制備4 μm切片，HE染色，倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞的形態(tài)[9，10]。（2）免疫組化染色。制備4 μm石蠟切片，采用二甲苯脫蠟、乙醇水化，利用高壓鍋高溫、高壓下進(jìn)行抗原修復(fù)，自然冷卻后水洗采用PBS在pH為7.4下進(jìn)行漂洗，滴加50 μL兔抗人G9a抗體，放入4℃冰箱中過夜，采用PBS進(jìn)行沖抵，滴加50 μL二抗（酶標(biāo)抗兔聚合物）在37℃孵育，采用PBS進(jìn)行3次沖洗，加入DAB顯色劑顯色，利用自來水進(jìn)行漂洗，蘇木精襯染及藍(lán)花，梯度乙醇脫水后，二甲苯透明，中性樹脂膠封片，倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)[11，12]。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）HE染色。采用單盲法對(duì)病理學(xué)進(jìn)行復(fù)查，確診為小細(xì)胞肺癌，并進(jìn)行病理分級(jí)。（2）G9a抑制劑BIX-01294免疫組化表達(dá)判斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)病灶組織與癌旁組織采用二級(jí)積分法進(jìn)行判定[13]。①根據(jù)染色范圍進(jìn)行積分。著色范圍<1%記為0分，1%～19%記1分，20%～50%記2分，>50%記3分；②根據(jù)著色程度進(jìn)行評(píng)分。無著色記0分，較淺記1分，較深著色記2分。將兩種評(píng)分相加作為總計(jì)分?？偟梅帧?.9分為陰性（-），2.0～2.9分弱陽性（+），3.0～3.9分為陽性（2+），≥4.0分為強(qiáng)陽性[14，15]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 50例小細(xì)胞肺癌患者HE染色結(jié)果

50例小細(xì)胞肺癌患者中，29例發(fā)生淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，21例未發(fā)生轉(zhuǎn)移。50例腫瘤相應(yīng)癌旁3 cm以上的肺組織均為正常組織。

2.2 G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌組織及正常組織中的表達(dá)

G9a抑制劑BIX-01294在50例胃癌患者中29例陽性表達(dá)，21例表達(dá)缺失，陽性表達(dá)率為58.0%。而在50例癌旁組織中，14例陽性表達(dá)，36例表達(dá)缺失，陽性表達(dá)率為28.0%，兩種組織陽性表達(dá)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見封三圖1。

2.3 小細(xì)胞肺癌G9a抑制劑BIX-01294表達(dá)水平與臨床分期、腫瘤分級(jí)的相關(guān)性

小細(xì)胞肺癌G9a抑制劑BIX-01294表達(dá)水平與臨床分期、腫瘤分級(jí)關(guān)系密切（P<0.05），見表1。

表1 小細(xì)胞肺癌G9a抑制劑BIX-01294表達(dá)水平與臨床分期、腫瘤分級(jí)的相關(guān)性

2.4 小細(xì)胞肺癌G9a抑制劑BIX-01294表達(dá)水平免疫組化染色結(jié)果

G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌癌旁組織及小細(xì)胞肺癌中均有表達(dá)，主要集中在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞膜及細(xì)胞核中也有表達(dá)，免疫組化顆粒呈棕黃色。小細(xì)胞肺癌組織中29份標(biāo)本呈陽性表達(dá)，50例癌旁組織中，14例陽性表達(dá)，見封三圖2。

3討論

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，根據(jù)WHO最新報(bào)道，2015年全世界每年有640萬人死于肺癌，比2005年增加了100萬。我國每年肺癌新增例數(shù)超過100萬，成為世界上“肺癌第一大國”。臨床根據(jù)肺癌的病理特征不同將其分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌[16，17]。前者又分為肺腺癌、肺鱗癌及大細(xì)胞肺癌。數(shù)據(jù)報(bào)道顯示，小細(xì)胞肺癌僅占肺癌的20.0%～25.0%，是肺癌中惡性程度最高、分化最低的惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[18]，小細(xì)胞肺癌發(fā)病年齡在30～70歲之間，且男性多于女性，起源于支氣管黏膜或腺上皮內(nèi)的Kulchitsky細(xì)胞，具有一定的神經(jīng)內(nèi)分泌功能。

組蛋白甲基化是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變和基因轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)控機(jī)制，多于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶是一類催化1～3個(gè)甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到組蛋白賴氨酸或精氨酸上的酶[19，20]。而G9a屬于含SET結(jié)構(gòu)的Suv39h蛋白家族成員之一，屬于小細(xì)胞肺癌中比較重要的常染色質(zhì)HMT，在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。本研究中，50例小細(xì)胞肺癌患者中，29例發(fā)生淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，21例未發(fā)生轉(zhuǎn)移。50例腫瘤相應(yīng)癌旁3 cm以上的肺組織均為正常組織。從大的角度來說，G9a又稱為常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶-2，在哺乳動(dòng)物中相對(duì)保守。數(shù)據(jù)報(bào)道顯示，人源、牛源、大鼠與小鼠G9a同源性高達(dá)95.0%。而小鼠G9a的N端含谷氨酸和半胱氨酸區(qū)域，可能參與G9a自身的甲基化。同時(shí)，G9a在多種組織中表達(dá)[21]。相關(guān)學(xué)者對(duì)正常不同小鼠G9a表達(dá)進(jìn)行測定，結(jié)果顯示：G9a在肌肉、心臟、腦等組織中存在高表達(dá)，而在白色脂肪、脾臟及肺部組織中表達(dá)相對(duì)較低。當(dāng)機(jī)體肺部組織發(fā)生異常后，G9a水平將會(huì)出現(xiàn)上升趨勢[22]。本研究中，G9a抑制劑BIX-01294在50例胃癌患者中29例陽性表達(dá)，21例表達(dá)缺失，陽性表達(dá)率為58.0%。而在50例癌旁組織中，14例陽性表達(dá)，36例表達(dá)缺失，陽性表達(dá)率為28.0%，兩種組織陽性表達(dá)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

G9a抑制劑BIX-01294是繼Suv39h1后發(fā)現(xiàn)的第2個(gè)哺乳動(dòng)物中甲基化賴氨酸的HMT，能直接作用在H3K9和K27等位點(diǎn)[23]。同時(shí)，G9a抑制劑BIX-01294能將甲基從SAM轉(zhuǎn)移到目的氨基上，從而能有效地抑制基因的轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，G9a抑制劑BIX-01294與GLP關(guān)系密切，人源G9a抑制劑BIX-01294與GLP的相似度達(dá)到45.0%。此外，G9a抑制劑BIX-01294不僅能調(diào)控組蛋白的甲基化，還能調(diào)控DNA甲基化程度，并且能在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下出現(xiàn)高表達(dá)。本研究中，小細(xì)胞肺癌G9a抑制劑BIX-01294表達(dá)水平與臨床分期、腫瘤分級(jí)關(guān)系密切（P<0.05）。由此看出：G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌中具有高表達(dá)，并且其表達(dá)水平與腫瘤的臨床分期、腫瘤的分級(jí)等有關(guān)。因此，小細(xì)胞肺癌患者治療過程中應(yīng)該加強(qiáng)G9a抑制劑BIX-01294水平監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具針對(duì)性[24]。本研究中，G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌癌旁組織及小細(xì)胞肺癌中均有表達(dá)，主要集中在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞膜及細(xì)胞核中也有表達(dá)，免疫組化顆粒呈棕黃色。小細(xì)胞肺癌組織中29份標(biāo)本呈陽性表達(dá)，50例癌旁組織中，14例陽性表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道顯示：G9a抑制劑BIX-01294能有效地促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，能持續(xù)引發(fā)自噬，從而引起癌細(xì)胞的增殖和分化，并且G9a抑制劑BIX-01294能座位癌細(xì)胞自噬誘導(dǎo)劑，能為癌癥的治療提供新的思路和方法[25]。

綜上所述，G9a抑制劑BIX-01294在小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)上調(diào)，能調(diào)控小細(xì)胞肺癌患者Wnt信號(hào)通路，直接參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，加強(qiáng)G9a抑制劑BIX-01294監(jiān)測能為臨床治療提供依據(jù)和參考。

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（收稿日期：2016-12-06）