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線粒體基因T13094C突變致伴頸髓病變的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作/Leigh疊加綜合征的臨床、影像、病理及基因突變特點(diǎn)(附1例報(bào)告)

劉改玲，張?jiān)?，李園園，都愛(ài)蓮

目的 探討線粒體基因T13094C突變致伴有頸髓病變的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)/Leigh疊加綜合征的臨床、影像、病理及基因突變特點(diǎn)。方法 回顧性分析1例伴頸髓病變的MELAS/Leigh疊加綜合征患者的臨床資料。結(jié)果 患者為14歲女性，以雙下肢麻木、抽搐起病，癥狀反復(fù)發(fā)作并進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)嘔吐、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、乳酸酸中毒、易激惹、呼吸衰竭、昏迷等，于發(fā)病后20個(gè)月時(shí)死于癲癇持續(xù)狀態(tài)。影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球、C2-6段頸髓、丘腦、雙側(cè)小腦半球、中腦、腦橋、延髓等處不斷變化的新病灶。肌肉病理學(xué)檢查示Gomori染色可見(jiàn)破碎紅纖維，琥珀酸脫氫酶染色可見(jiàn)周邊深染的肌纖維，電鏡示明顯的線粒體數(shù)量和形態(tài)異常。血和肌肉線粒體基因測(cè)序示T13094C雜合突變。結(jié)論 線粒體基因T13094G突變致MELAS/Leigh綜合征出現(xiàn)頸髓病變?yōu)榫€粒體病所罕見(jiàn)；持續(xù)進(jìn)展乃至死亡的病程不同于A3243G突變患者。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作；Leigh綜合征；疊加綜合征；頸髓病變；T13094C基因突變

線粒體腦肌病是一種異質(zhì)性極高的遺傳代謝性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如病毒性腦炎、多發(fā)性硬化、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)等很難區(qū)分。線粒體病的不同亞型之間也有相互重疊，最多見(jiàn)的疊加綜合征是線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)/Leigh疊加綜合征。導(dǎo)致疊加綜合征的致病基因很多，如線粒體基因G13513A[1]或A13084T[2]等。本研究回顧性分析1例由線粒體基因T13094C突變導(dǎo)致的伴有頸髓病變的MEALS/Leigh疊加綜合征，并探討其臨床、影像、病理及基因突變特點(diǎn)。

1 臨床資料

患者，女，14歲，祖籍浙江。因“反復(fù)肢體麻木、抽搐11個(gè)月，伴頭痛、嘔吐3個(gè)月”于2013年2月22日入院。足月順產(chǎn)，自幼運(yùn)動(dòng)能力差，100米短跑不及格?；颊哂?012年3月22日爬山后出現(xiàn)雙下肢麻木、緊繃感，由肢體遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，左下肢體抽搐伴意識(shí)障礙發(fā)作1次，走路不穩(wěn)，無(wú)發(fā)熱。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭頸部MRI示右側(cè)大腦腳、額葉皮質(zhì)見(jiàn)片狀稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，C2-6椎體平面頸髓條狀等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影(圖1)。腰椎穿刺查CSF細(xì)胞數(shù)1×106個(gè)/L，葡萄糖2.8 mmol/L，氯118 mmol/L，蛋白314 mg/L。視頻EEG示兩側(cè)前額、前顳、枕區(qū)4～5 Hz慢/慢波陣發(fā)性出現(xiàn)?？紤]“播散性腦脊髓炎”，予甲潑尼龍沖擊、丙種球蛋白治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。2012年12月3日，患者晚自習(xí)后出現(xiàn)惡心嘔吐，四肢抽搐、雙眼凝視、小便失禁，右側(cè)肢體麻木無(wú)力。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部MRI示右側(cè)大腦腳、右側(cè)額葉病灶增大，左側(cè)小腦半球、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)額葉皮質(zhì)見(jiàn)新增病灶，考慮“多發(fā)性硬化”，予甲潑尼龍沖擊治療，并拉莫三嗪抗癲癇治療，癥狀緩解出院。2013年2月22日，患者再次出右側(cè)肢體無(wú)力，伴右側(cè)肢體和面部抽搐，從右手開始，持續(xù)數(shù)秒至2 min不等，無(wú)意識(shí)障礙。遂至我院就診，查CSF常規(guī)、生化、IgG指數(shù)均正常，CSF乳酸2.8 mmol/L；CSF送至華山醫(yī)院查寡克隆帶、水通道蛋白4均陰性；當(dāng)天同步查血乳酸2.1 mmol/L。查體：顱神經(jīng)陰性，右側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，右側(cè)肢體觸覺(jué)減退，雙側(cè)Babinski征陰性。入院后查頭顱MRI示雙側(cè)頂葉新近異常信號(hào)。肌酸激酶正常。EMG未見(jiàn)明顯異常。骨骼肌肌肉病理檢查示Gomori染色可見(jiàn)破碎紅纖維，琥珀酸脫氫酶染色可見(jiàn)周邊深染的肌纖維，電鏡下可見(jiàn)大量的線粒體在肌漿膜下聚集，線粒體腫脹、內(nèi)部結(jié)構(gòu)紊亂或消失(圖2)?；驒z測(cè)示血液中DNA存在低比例的T13094C異質(zhì)性突變，但在患者肌肉組織DNA中檢測(cè)到高比例T13094C突變(圖3)。確診為：MEALS/Leigh疊加綜合征。給予輔酶Q10、ATP、左卡尼汀等治療后癥狀好轉(zhuǎn)，于2013年3月15日出院。對(duì)患者的母親、姨媽、外婆和胞弟4位母系成員線粒體基因13094位點(diǎn)進(jìn)行Sanger測(cè)序，均未發(fā)現(xiàn)類似突變。2013年4月13日患者抽搐伴意識(shí)不清、呼吸急促再次來(lái)我院急診，急查血常規(guī)WBC 41.4×109，血?dú)夥治鍪緋H 6.848，二氧化碳分壓57.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧分壓65.5 mmHg, 血乳酸18 mmol/L，血糖15.9 mmol/L，予緊急氣管插管，碳酸氫鈉、抗感染等治療4 h后好轉(zhuǎn)并拔管。隨后收住入院，查頭顱MRI示左側(cè)額葉、雙側(cè)丘腦和中腦、右側(cè)小腦半球、左側(cè)延髓異常信號(hào)(圖4)。給予輔酶Q10、左卡尼汀口服液治療。4月18日患者出現(xiàn)行走不穩(wěn)，復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)中腦、小腦、頂葉多發(fā)新近病灶，予加用L-精氨酸針劑。4月22日患者出現(xiàn)頭頸部和四肢肌陣攣，并出現(xiàn)興奮、言語(yǔ)增多，易激惹，雙眼下視障礙、外展困難，共濟(jì)失調(diào)，雙眼水平眼震。在原有藥物基礎(chǔ)上加用ATP片等治療后部分好轉(zhuǎn)，于4月30日出院。2013年7月28日患者再次出現(xiàn)頭暈、頭痛，伴惡心，無(wú)暈厥及抽搐，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院監(jiān)測(cè)血壓80～90 mmHg/40～60 mmHg，予多巴胺針靜脈推注升壓治療后轉(zhuǎn)入我院。7月29日入院查體：神志清，精神萎，反應(yīng)較遲鈍，雙眼垂直運(yùn)動(dòng)障礙，水平眼震，肢體肌力Ⅴ-級(jí)。7月30日頭顱MRI示雙側(cè)中腦、丘腦、小腦、延髓、頂葉多發(fā)病灶。8月5日患者出現(xiàn)雙眼瞼下垂，雙眼球向上、向下、內(nèi)收、外展均活動(dòng)受限。8月6日患者訴呼吸困難、頭暈乏力。8月7日患者出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)遲鈍、口齒含糊，疼痛刺激時(shí)有呻吟，雙側(cè)下肢疼痛刺激有逃避，四肢末端冰冷，心電監(jiān)護(hù)示心率150次/min，血氧飽和度為99%，呼吸27次/min，血壓140 mmHg /83 mmHg。給予補(bǔ)液、糾正酸中毒、抗感染、控制心室率及營(yíng)養(yǎng)支持治療，8月8日患者持續(xù)昏睡狀態(tài)，GCS評(píng)分為7分，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍。8月11日凌晨5：08時(shí)突發(fā)呼吸微弱，血壓下降，神志不清。查體：體溫39.0 ℃，血壓88 mmHg/44 mmHg，血氧飽和度60%，心率160次/min，血?dú)夥治鍪緋H 6.984、二氧化碳分壓114.0 mmHg。予緊急氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，抗感染、糾正酸中毒等治療。8月20日查體：淺昏迷，自主呼吸存在，偶見(jiàn)肢體自發(fā)躁動(dòng)，下肢疼痛刺激可回縮，雙側(cè)瞳孔直徑2 mm，對(duì)光反射消失，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。9月20日病情恢復(fù)到呼之能睜眼、有情感反應(yīng)、右手能拉扯衣服，予脫呼吸機(jī)出院回家。2013年10月28日患者再次發(fā)作四肢抽搐,因癲癇持續(xù)狀態(tài)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院死亡。

圖1 患者2012年3月22日頭頸部MRI檢查示頸髓腹側(cè)長(zhǎng)條狀異常信號(hào)，雙側(cè)丘腦、雙側(cè)中腦異常信號(hào)

圖2 患者骨骼肌病理檢查。A：Gomori染色看到破碎紅纖維；B：琥珀酸脫氫酶染色見(jiàn)到周邊深染的肌纖維；C：電鏡下可見(jiàn)大量的線粒體在肌漿膜下聚集，線粒體腫脹、內(nèi)部結(jié)構(gòu)紊亂或消失

圖3 患者基因檢測(cè)示外周血檢測(cè)出線粒體基因T13094C 異質(zhì)性突變，肌肉中T13094C突變的比率接近100%

圖4 患者2013年4月13日頭部MRI檢查示左側(cè)額葉、雙側(cè)丘腦和中腦、右側(cè)小腦半球、左側(cè)延髓異常信號(hào)

2 討 論

本例患者早期發(fā)育正常，14歲開始以反復(fù)發(fā)作的頭痛嘔吐、抽搐、肢體麻木無(wú)力起病，同時(shí)出現(xiàn)了丘腦、中腦和頸髓長(zhǎng)節(jié)段的異常信號(hào)，早期糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)，臨床表現(xiàn)極易誤診為多發(fā)性硬化。后期反復(fù)發(fā)作時(shí)出現(xiàn)了眼肌麻痹、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、乳酸酸中毒伴呼吸衰竭等典型表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)以丘腦、中腦、延髓和小腦為主，有早期的脊髓受累，并伴有片狀的額頂葉皮質(zhì)病灶，同時(shí)具有MELAS綜合征和Leigh綜合征的影像學(xué)特點(diǎn)；單純的Leigh綜合征破碎紅纖維陽(yáng)性率較低，而本患者病理表現(xiàn)見(jiàn)到較多的典型的破碎紅纖維也支持MELAS綜合征的診斷，但起病后迅速進(jìn)展、乃至死亡更符合Leigh綜合征的臨床特點(diǎn)，故診斷為MELAS/Leigh疊加綜合征。外周血和肌肉DNA基因檢測(cè)明確了線粒體ND5基因T13094C突變，導(dǎo)致編碼NADH 脫氫酶 (復(fù)合體Ⅰ)的 253位點(diǎn)上的纈氨酸變?yōu)楸彼?p.V253A)。關(guān)于線粒體基因T13094C突變作為致病突變于2009年由Valente等[3]首次報(bào)道過(guò)，主要臨床表型為L(zhǎng)eigh綜合征[4]、小腦性共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性眼外肌麻痹[3,5]或者M(jìn)ELAS/Leigh疊加綜合征[6]。這個(gè)位點(diǎn)的突變血液中檢出率低，很少在家系成員中檢出陽(yáng)性結(jié)果，本例患者血液中突變比例很低，但在肌肉中突變比例卻接近100%，患者的母親、外婆、姨媽和弟弟血液中均未檢測(cè)到突變，這與國(guó)際報(bào)道[3]的線粒體基因T13094C突變特點(diǎn)相吻合。該基因位點(diǎn)突變致病的另一突出特點(diǎn)是進(jìn)展迅速，本例患者發(fā)病后的19個(gè)月內(nèi)共發(fā)作10余次，發(fā)作間隙越來(lái)越短，在應(yīng)用輔酶Q10、左卡尼汀、ATP等線粒體腦肌病治療藥物干預(yù)后仍持續(xù)進(jìn)展，符合Leigh綜合征的病程特點(diǎn)。國(guó)外報(bào)道[3-4]的幾例Leigh綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性眼外肌麻痹和MELAS/Leigh疊加綜合征也表現(xiàn)出了類似的進(jìn)展過(guò)程。這種病程特點(diǎn)的發(fā)生機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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Clinical, imaging, pathological and gene mutation features of mitochondrial gene T13094C mutation caused mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes/Leigh overlap syndrome with cervical spinal lesion (report of 1 case)

LIUGai-ling,ZHANGYun,LIYuan-yuan,etal.

DepartmentofNeurology,TongrenHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedcine,Shanghai200336,China

Objective To observe the clinical, imaging, pathological and gene mutation features of mitochondrial gene T13094C mutation caused mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS)/Leigh overlap syndrome with cervical spinal lesion.Methods The clinical data of one MELAS/Leigh overlap syndrome patient with cervical spinal lesion was analyzed retrospectively．Results The 14-years-old female patient first presented with numbness and convulsion of both legs. The symptoms were recurrent and progress, and then vomiting, ophthalmoplegia, ataxia, lactate acidosis, irritability, respiratory failure and coma were gradually appeared. At 20 months after onset, she died of status epileptic. The imaging performances were changing of new lesions at bilateral cerebral hemisphere, C2-6section of the cervical spinal, thalamus, bilateral cerebellum, midbrain, pons, medulla oblongata. The main muscle pathological findings were red rag fibers on Gomri staining, enhanced stained fibers on succinodehydrogenase staining, and dramatic mitochondrion abnormality on electron microscopy. Mitochondrial gene sequencing in blood and muscle showed T13094C heterozygous mutation.Conclusions Mitochondrial gene T13094C mutation caused MELAS/Leigh superposition syndrome showed cervical spinal lesion is rare in mitochondrial disease. The disease course continuous progress to die is different from A3243G gene mutation patients.

mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes; Leigh syndrome; superposition syndrome; cervical spinal lesion; T13094C gene mutations

國(guó)家自然科學(xué)基金(81200967)；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)基金(201540050)

200336上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[劉改玲，張?jiān)?，李園園，都愛(ài)蓮(原在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)]

張?jiān)?，都?ài)蓮

R746

A

1004-1648(2017)02-0089-04

2016-06-01

2016-06-24)