李建平+冠梁+李謙+趙莉康+孫利菊

摘要：目的觀察清肺湯對胸部腫瘤放療所致的放射性肺損傷的干預(yù)作用及對TNFα和IL-1表達水平的影響。方法將140例經(jīng)病理確診的需行放療的胸部腫瘤患者隨機分為對照組和治療組。對照組完成常規(guī)放療；治療組于放療同時應(yīng)用清肺湯內(nèi)服，1劑/d，常規(guī)水煎煮2次服用，直至放療結(jié)束。比較2組放射性肺損傷發(fā)生情況，2組均于治療前后評價肺損傷情況并測定血漿TNFα、IL-1水平。 結(jié)果2組急性放射性肺炎總發(fā)生率、發(fā)生放射性肺損傷時間、KPS評分，均有顯著性差異（P<0.01），放射治療后2組血漿TNFα、IL-1水平比較有顯著性差異（P<0.01）。結(jié)論清肺湯能抑制胸部放射治療后血漿TNFα、IL-1的過度表達有效降低放射性肺損傷的發(fā)生率，值得在胸部腫瘤放射治療中推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：放射性肺損傷；胸部腫瘤；清肺湯；TNFα；IL-1

中圖分類號：R256.1文獻標(biāo)志碼：B文章編號：1007-2349（2017）04-0058-03

胸部常見腫瘤包括肺癌、乳腺癌、食管癌及縱隔腫瘤。放射治療是胸部腫瘤的最主要治療手段之一。據(jù)相關(guān)文獻報道，美國大約有70%-90%胸部腫瘤患者會選擇放射治療[1]。然而，肺臟是對放射線最為敏感的組織器官，由此造成的放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）就成了胸部腫瘤放療后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。RILI的發(fā)病率為8.25%-37.2%[2]。RILI可導(dǎo)致腫瘤局部控制率降低，放療中斷甚至直接影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重者可致相關(guān)性死亡[3]。

目前，能有效的治療RILI的措施還很匱乏，西醫(yī)臨床上對RILI的治療僅僅是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗炎藥對癥處理。中醫(yī)中藥干預(yù)治療本病有一定的優(yōu)勢，越來越受到研究者的關(guān)注。清肺湯是本院自制方劑，原自《重樓玉鑰》。綜合全方，滋養(yǎng)肺腎，消腫利咽，并有清熱、疏風(fēng)、解毒功能，有文獻報道相關(guān)中藥對肺損傷有修復(fù)作用[4-8]，然而，清肺湯對治療RILI的臨床報道較少，本院腫瘤科2013年8月—2015年8月采用清肺湯防治RILI取得一定的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇解放軍第60中心醫(yī)院上述時期收治需行胸部放療的患者140例，均經(jīng)病理、臨床癥狀、胸片或CT 等明確診斷，其中小細胞腫瘤6例，鱗癌22例，腺癌32例，乳腺癌42例，食道癌30例，其他腫瘤8例所有受試者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：KPS評分<60分；心功能分級大于Ⅱ級；超聲提示中等量以上的胸水；肝腎功能明顯異常；全血細胞分析中血紅蛋白<90 g /L，白細胞計數(shù)<3.5×109L-1，血小板計數(shù)<90×109L-1。按患者入院順序隨機分（計算機隨機號法）為2組：治療組70例，男42例，女28例；年齡（60.10±8.40）歲。對照組70例，男41例，女29例；年齡（61.70±9.30）歲。2組性別、年齡、病理分型、臨床分期與KPS評分比較無顯著性差異（P>0.05）。本試驗經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法2組均采用 6MV-X線照射，予以三維適形放療，脊髓劑量不超過45 gy，5次/周，腫瘤累積劑量60～68 gy。肺的照射體積均滿足V20 20%～26%。治療組于放療同時應(yīng)用清肺湯1劑/d，常規(guī)水煎煮2次服用，直至放療結(jié)束。2組病例對癥治療、支持治療條件相同。方藥組成：養(yǎng)陰清肺湯（生地12 g，麥冬、玄參各9 g，生甘草、薄荷3 g，貝母、丹皮、炒白芍各5 g）加青蒿、梔子、金銀花各15 g組成。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1放射性肺損傷評價急性RILI根據(jù)RTOG標(biāo)準(zhǔn)分0～5級。0級：無變化；1級：輕微的干咳或用力時呼吸困難；2級：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時呼吸困難，X 線片無變化或有輕微棉絮狀或片狀影；3級：嚴(yán)重咳嗽；4級：呼吸功能不全，持續(xù)性吸氧或輔助通氣。5 級與進行性纖維化和（或）放射引起的呼吸機能不全有關(guān)的死亡。臨床癥狀2級者為觀察指標(biāo)，從放療第15天開始密切觀察患者的臨床癥狀如咳嗽、活動后胸悶、氣短等。注意感染發(fā)熱情況。觀察2組RILI發(fā)生例數(shù)、發(fā)生時肺所受放射劑量、發(fā)生肺損傷的時間。

1.3.2KPS 評分于放療前，放療2周，放療結(jié)束后進行KPS評分。

1.3.3血漿TNFα、IL-1檢測于放療開始前及放療結(jié)束時抽取空腹靜脈血3 mL，凝固后立即離心（3000 r/min，共10 min），用于檢測血漿中TNFα、IL-1的水平。采用美國PeproTech公司生產(chǎn)的試劑盒經(jīng) ELISA法進行測定；嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行測定，定標(biāo)結(jié)果及質(zhì)量控制均在要求范圍內(nèi)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用 SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件處理。均數(shù)間比較用配對t檢驗，組間百分率的比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=20.05。

2結(jié)果

2.1治療情況治療組1例因腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移終止治療，1例過敏、皮疹退出研究，其余68例完成試驗納入統(tǒng)計，對照組1例隨診期間因咯血死亡，其余69例完成試驗納入統(tǒng)計。2組脫藥率比較無顯著性差異（P>0.05）。

2.2放射性肺損傷評價治療組RILI發(fā)生率低，出現(xiàn)損傷時肺受照放射劑量高，發(fā)生RILI的時間晚，與對照組比較均有顯著性差異（P<0.05）。見表1。

2.3放療前后血漿IL-1、TNFα水平比較放療后對照組血漿IL-1水平明顯升高，與治療組比較有顯著性差異（P<0.05）。見表2～3。

2.4KPS 評分治療組與對照組在放療后KPS評分均有所降低，且與放療前均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。但治療組在放療后的KPS評分明顯優(yōu)于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。見表4。

3討論

胸部腫瘤治療中造成RILI的因素較多，主要有兩類，一是放射物理學(xué)因素，主要是正常肺組織受照的劑量和體積，除V20、V30、MLD等經(jīng)典的劑量體積直方圖（dose volume histograms，DVH）參數(shù)以外，有研究顯示[9]，肺V5、V10、V13也與RILI發(fā)生相關(guān)。本研究的肺照射體積均滿足V20 20%～26%。在正常人體條件下，這一劑量率水平造成RILI的幾率較低。但是腫瘤患者的生理病理結(jié)構(gòu)與成長人體存在明顯差異，因此出現(xiàn)RILI的可能性明顯增高。其次，RILI 還與劑量分割模式、放療技術(shù)等因素相關(guān)[10]。本研究在實驗設(shè)計上盡量控制以上因素，劑量分割上采取常規(guī)分割，通過Unicorn-3DTPS系統(tǒng)將射野V90控制在90%，肺臟V20 控制在26%以下，做到盡可能的統(tǒng)一。二是臨床因素，RILI相關(guān)的常見臨床因素包括：年齡、性別、個人史、腫瘤部位、臨床分期、一般狀況、基礎(chǔ)肺功能、是否接受化療等。Claude 等[11]報道老年患者、女性患者、一般狀況差的患者發(fā)生RILI的機率較年輕患者，男性患者，一般狀況好的患者高。Robnea等[12]研究放療前肺功能與RILI發(fā)生相關(guān)，若放療前第一秒呼氣量>2L，則放療后發(fā)生RILI的概率明顯降低。Song等[13]還認為腫瘤部位與RILI 發(fā)生相關(guān)，肺中下葉腫瘤放療后RILI發(fā)生率較高。對于以上因素我們利用分層分組的方法盡量減少組間差異。

RILI發(fā)生機制尚未完全闡明。RILI發(fā)病機理研究始于上世紀(jì)50年代，當(dāng)時多為病理形態(tài)學(xué)觀察，上世紀(jì)80年代集中于“關(guān)鍵靶細胞”研究。有研究表明，RILI不僅僅是單一靶細胞損傷的結(jié)果，而是多種細胞參與、多種細胞因子調(diào)控的復(fù)雜過程。傳統(tǒng)觀點認為，放射性肺炎和放射性肺纖維化是同一病理過程的兩個不同階段，兩者可同時發(fā)生[14]。目前，普遍認為，RILI的發(fā)生是一個極其復(fù)雜的網(wǎng)狀交織過程，并相互影響、相互調(diào)節(jié)。細胞因子學(xué)說較為成熟，其中多種細胞因子共同參與RILI的發(fā)生，其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素（IL-1、IL-2、IL-4、IL-6），血小板源性生長因子（PDGF），堿性成纖維細胞生長因子-2（FGF2），轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF-β），纖維連接素，巨噬細胞生長因子（MFCF）及基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP-TIMP[15]可能與促纖維化發(fā)生相關(guān)。

分子生物學(xué)的研究進展進一步闡述了RILI的發(fā)生機制，主要參與RILI的4種靶細胞：肺泡巨噬細胞，成纖維細胞，內(nèi)皮細胞，肺泡Ⅱ型細胞。其經(jīng)過照射后會釋放TNF-α和IL-1等促炎性細胞因子，從而引起RILI反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)認為放射線為火熱邪毒，灼傷肺陰，表現(xiàn)出發(fā)熱、胸痛、咳嗽、憋喘等癥狀。治療以養(yǎng)陰清肺、清熱解毒、活血化瘀為主。清肺湯是由養(yǎng)陰清肺湯加青蒿、金銀花、梔子等中草藥而成，養(yǎng)陰清肺湯是治療陰虛白喉的常用方，具有養(yǎng)肺腎之陰，更加青蒿、金銀花、梔子具有涼血解毒的功效。近期的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿含半萜內(nèi)酯、黃酮類、青蒿酮，具有抗菌、抗病毒、解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，青蒿還具有免疫抑制和細胞免疫促進作用[16]；金銀花內(nèi)含綠原酸、環(huán)烯醚萜等，具有抗病原微生物作用，對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、志賀菌屬等多種致病菌有一定的抑制作用，對肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌亦有效[17]；梔子含有熊果酸、梔子苷、去羥梔子苷等，具有鎮(zhèn)靜、降溫作用；同時梔子還具有抗感染、抗微生物作用，對金黃色葡萄球菌、腦膜炎奈瑟菌等具有抑制作用[18]。上述諸藥具有解熱、抗病毒、抗細菌、增加免疫等藥理作用。劉紅菊等[8]發(fā)現(xiàn)青蒿、金銀花、梔子中藥成分對家兔肺損傷有一定的治療作用，作用機制不僅與抑制致炎因子的活性有關(guān)，還可能與增加肺損傷家兔肺表面活性物質(zhì)PC的含量有關(guān)。隋曉梅等[19]發(fā)現(xiàn)青蒿、金銀花、梔子可通過抑制致炎細胞因子TNFα和IL-1的表達，起到治療放射性肺炎的作用。根據(jù)以上研究，筆者設(shè)計這一臨床研究，進一步證實清肺湯在治療RILI可行性。

本研究初步顯示在一定范圍內(nèi)（V20在20%～26%）清肺湯能有效降低放射性肺炎的發(fā)生率并延遲發(fā)生放射性肺炎的發(fā)生時間；放射治療后兩組血漿TNFα、IL-1含量比較均有顯著性差異，表明清肺湯干預(yù)腫瘤病理過程中可以顯著降低炎性因子TNFα和 IL-1表達，對RILI進展的不同環(huán)節(jié)有干預(yù)阻抑或減輕作用。清肺湯能夠通過抑制RILI過程中的多種因子達到抗炎和抗纖維化作用從而最終抑制其發(fā)生和發(fā)展。其可以保護胸部放療患者的正常組織，提高胸部放射劑量，從而可能提高了腫瘤的局部控制率，有益于患者放療后肺功能的保護及損傷后的恢復(fù)，進而為延長了患者的生存期，改善了其生活質(zhì)量提供基礎(chǔ)。

綜上所述，使用清肺湯可保護胸部放療患者的正常組織，有可能對提高胸部放射劑量及腫瘤的局部控制率，延長了患者的生存期，改善了患者的生活質(zhì)量，提供良好的應(yīng)用前景。

參考文獻：

[1]Sasaki R，Soejima T，Matsumoto A，Maruta T，et al.Clinical significance of serum pulmonary surfactant proteins a and d for the early detection of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys.2001，1；50（2）：301-307.

[2]Liao ZX，Travis EL，Tucker SL.Damage and morbidity from pneumonitis after irradiation of partial volumes of mouse lung[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys.1995，30；32（5）：1359-1370.

[3]Jenkins P，Welsh A.Computed tomography appearanceof early radi-ation injury to the lung：correlation with clinical and dosimetric factors[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81（1）：97-103.

[4]Tang LP，Xiao W，Li YF，et al.Anti-inflammatory effects of Reduning Injection on lipopolysaccharide-induced acute lung injury of rats[J].Chin J Integr Med.2014，20（8）：591-599.

[5]Zuo L，Chen Y，Zhang W，et al.Reduning injection inhibits replication and proliferation of mouse cytomegalovirus and down-regulates the expressions of IFN-γ and IL-6 in mouse cytomegalovirus pneumonia[J].Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2013，29（12）：1242-1244.

[6]歐艷娟，張建軍，郭巖巖.熱毒寧注射液與炎琥寧注射液對老年急性肺損傷患者TNF-α及IL-1的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，14：3948-3950.

[7]劉紅菊，辛建保，周瓊，等.熱毒寧注射液對急性肺損傷家兔肺表面活性物質(zhì)的影響[J].中國新藥雜志，2008，16：1402-1407.

[8]劉紅菊，張建初，張勁農(nóng)，等.熱毒寧注射液對兔急性肺損傷的防治作用[J].華中科技大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2008，05：610-613.

[9]Shi A，Zhu G，Wu H，et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with severe acute radiation pneumonitis in patients with locally advancednon-smallcell lung cancer treated with concurrent chemotherapy and intensity modulated radiotherapy[J].Radiat Oncol，2010，5：35.

[10]Bradley JD，Moughan J，Graham MV，et al.A phaseⅠ/Ⅱ radiation dose escalation study with concurrent chemotherapy for patients with inoperable stages Ⅰ to Ⅲ non-small-cell lung cancer：phaseⅠresults of RTOG 0117[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77（2）：367-372.

[11]Claude L，Peorl D，Ginesett C，et al.A prospective studyonradi ationpneumonitisoffollowingconoformalradiationtherapyinnon-small-cell lung cancer：clinical and dosimetric factors analysis[J].Radiother Oncol，2004，71（2）：175-181.

[12]Robnea TJ，Machtay M，Vines EF，et al.Factors predicting severe radiationpneumonitisinpatients receivingdefinitive chemoradiation forlung cancer[J].Int J Radiat OncolBiol Phys，2000，48（1）：89-94.

[13]Song CH，Pyo H，Moon SH，et al.Treatment-related pneumonitis and acute esophagitis in non-small-cell lung cancer patients treated with chemotherapy and helical to-motherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（3）：651 -658.

[14]陳璐，李志斌，張德明，等.放射性肺炎研究進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，02：281-284.

[15]Stauder MC，Macdonald OK，Olivier KR，et al.Early pulmonary toxicity following lung stereotactic body radiation therapy delivered in consecutive daily fractions[J].Radiother Oncol，2011，99（2）：166-171.

[16]吳葉寬，李隆云，鐘國躍.青蒿的研究概況[J].重慶中草藥研究，2004，19（2）：58-65.

[17]武曉紅，田智勇，王煥.金銀花的研究新進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2005，16（12）：1303-1304.

[18]楊方花.梔子的藥理作用概述[J].泰山衛(wèi)生，2005，29（2）：17.26-27.

[19]隋曉梅，朱勤偉，楊兆祿，等.清肺湯治療大鼠急性放射性肺損傷的實驗研究[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2015，05：828-830.