張 倩， 王 媛， 丁建平， 曹清禹， 王默力

吸煙狀態(tài)對氯吡格雷療效的影響

張 倩， 王 媛， 丁建平， 曹清禹， 王默力

目的 通過血栓彈力圖檢測，觀察吸煙狀態(tài)是否會對缺血性卒中患者的氯吡格雷療效產(chǎn)生影響。方法 回顧性連續(xù)納入2013年1月-2014年10月首次發(fā)病的急性非心源性栓塞所致的缺血性腦血管病并接受氯吡格雷治療的患者202例，分為吸煙組和不吸煙組。連續(xù)服用氯吡格雷每日75 mg,5 d后，抽取外周靜脈血，用血栓彈力圖儀測定氯吡格雷對血小板的抑制率。結(jié)果 與非吸煙組相比，吸煙組患者氯吡格雷誘導(dǎo)的二磷酸腺苷抑制率更高(55.29%±25.92% vs 53.25%±27.02%,P=0.589)，出現(xiàn)氯吡格雷反應(yīng)低下(二磷酸腺苷抑制率<30%)的患者比例更低(15.8% vs 19.5%,P=0.498)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 在非心源性栓塞的缺血性卒中患者中，吸煙有提高氯吡格雷反應(yīng)性，增強其抗血小板聚集作用的趨勢。但吸煙者中氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)的變異性仍有待進一步研究證實。

缺血性卒中； 吸煙； 氯吡格雷； 血栓彈力圖

腦血管病是致殘和死亡主要原因，發(fā)病有逐年上升的趨勢。其中，缺血性腦卒中患者占所有腦血管病的87%，是再發(fā)腦血管事件的高危個體[1]?？寡“逯委熞驯蛔C實能顯著降低缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)率，作為二級預(yù)防的基石被明確寫入指南，其中阿司匹林和氯吡格雷是最常使用的抗血小板藥物[2]。一方面，吸煙能夠引起血管內(nèi)皮功能紊亂、血脂異常、增加血小板活性，進而導(dǎo)致易栓狀態(tài)，通過對動脈粥樣硬化的長期作用及對動脈血栓形成的短期影響，吸煙增加卒中發(fā)生風(fēng)險，是缺血性卒中的潛在危險因素[3]。另一方面，煙草作為細胞色素P450(CYP450)酶系如CYP1A2和CYPB6的誘導(dǎo)劑，能夠增加氯吡格雷的代謝，提高其有效成分，進而增強抑制血小板聚集的作用[4]。一些研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)心血管事件后的抗栓患者中，吸煙能夠減少心血管事件的復(fù)發(fā)，增加患者的生存率，被稱作“吸煙迷霧”[5]。目前，發(fā)生心血管事件的患者中已發(fā)現(xiàn)存在“吸煙迷霧”這一現(xiàn)象，缺血性卒中患者是否亦存在這一現(xiàn)象仍知之甚少。本研究的目的是通過血栓彈力圖檢測，觀察吸煙狀態(tài)是否會對缺血性卒中患者的抗栓藥物療效產(chǎn)生影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)納入2013年1月-2014年10月于宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次發(fā)病的急性缺血性腦血管病患者202例，所有患者符合2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》之急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)(CT/MRI)證實。其中男171例，女31例；年齡31～91歲，平均(61.40±11.84)歲；合并高血壓病157例(77.7%)，高脂血癥65例(32.2%)，糖尿病81例(40.1%)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 病程均<2 w；年齡≥18歲；接受氯吡格雷治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) TOAST分型考慮心源性栓塞；1 w內(nèi)服用過氯吡格雷、阿司匹林或者其他抗血小板藥物；服用抗凝藥物；氯吡格雷過敏；血小板計數(shù)異常(<100×109/L)；存在凝血功能障礙、活動性出血或出血傾向；嚴重心肝腎功能障礙；腫瘤及免疫系統(tǒng)疾?。唤? w內(nèi)有手術(shù)史。

1.4 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者入院時記錄的吸煙狀態(tài)，參照全美藥物使用與健康調(diào)查(National Survey on Drug Use and Health,NSDUH)，定義入院前1 m內(nèi)，仍然吸煙的患者為吸煙者，從未吸煙的患者為非吸煙者[6]，由于目前缺乏對“既往吸煙者”即“戒煙者”的統(tǒng)一定義標(biāo)準(zhǔn)，且其對患者預(yù)后的影響仍有爭議，因此本研究除外了既往吸煙但入院前停止吸煙超過1 m的患者，進而將患者分為吸煙組和不吸煙組。

1.5 方法

1.5.1 一般資料收集 所有患者均記錄年齡、性別、既往病史和吸煙史等。

1.5.2 治療方法 患者入院后接受口服氯吡格雷(賽諾菲公司，法國)75 mg 一次/d，并給予標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療調(diào)整血糖、血壓及血脂，控制腦血管病的危險因素。

1.5.3 血小板抑制率的測定 連續(xù)服用氯吡格雷(賽諾菲公司，法國)每日75 mg至少5 d后，抽取外周靜脈血，用血栓彈力圖(thrombelastograghy,TEG)儀測定氯吡格雷對血小板的抑制率，測定按照說明書進行。氯吡格雷通過阻斷二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，發(fā)揮抗血小板聚集作用[7]。TEG能夠動態(tài)分析凝血的全過程，和體內(nèi)的血小板與凝血系統(tǒng)、血細胞之間的生理作用相似，因而能更準(zhǔn)確反映血小板功能狀態(tài)[8]。TEG檢測中，描計圖上的最大幅度即為最大血凝塊強度(maximum amplitude,MA)，根據(jù)血標(biāo)本中加入的激活劑不同，MA又分為凝血酶誘導(dǎo)的MA值(MAThrombin)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導(dǎo)的MA值(MAADP)和纖維蛋白誘導(dǎo)的MA值(MAFibrin)。MAThormbin表示全部的凝血酶和纖維蛋白原,MAFibrin只代表纖維蛋白原，而MAADP顯示部分血小板即未被ADP抑制劑抑制的血小板和全部纖維蛋白原構(gòu)成的MA。通過公式[1-(MAADP-MAFibrin)/(MAThrombin-MAFibrin)×100%],即可計算出患者服用氯吡格雷后的血小板聚集抑制情況。氯吡格雷誘導(dǎo)的ADP抑制率>30%提示氯吡格雷反應(yīng)敏感，抑制率越高表示氯吡格雷抗血小板作用越強；MAADP值<31 mm提示出血風(fēng)險，>47 mm提示有血栓風(fēng)險[9]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 吸煙組患者年齡較非吸煙組患者更為年輕(58.80±10.66 vs 65.21±12.50,P=0.000)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與非吸煙組相比，吸煙組患者中男性比例更高(8.3% vs 64.6%,P=0.000)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 吸煙組與非吸煙組臨床資料比較

2.2 兩組血小板聚集抑制率的比較 吸煙組氯吡格雷誘導(dǎo)的ADP抑制率為55.29%±25.92%，非吸煙組氯吡格雷誘導(dǎo)的ADP抑制率為53.25%±27.02%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥后的OR=0.999,95%CI:0.986～1.012,P=0.836)。吸煙組與非吸煙組MAADP之間的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。吸煙組氯吡格雷反應(yīng)低下(ADP抑制率<30%)的患者為19例(15.8%)，低于非吸煙組16例(19.5%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.498)。吸煙組中存在出血傾向(MAADP<31mm)的患者55例(45.8%)，非吸煙組49例(47.6%)，吸煙組中存在血栓形成傾向(MAADP>47 mm)的患者22例(18.3%)，非吸煙組14例(17.1%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.962)。

表2 兩組患者ADP抑制率比較

3 討 論

吸煙能夠增高血漿纖維蛋白原水平、刺激炎性因子釋放，抑制血管內(nèi)皮釋放組織型纖溶酶原激活劑，進而導(dǎo)致高凝狀態(tài)[10]。吸煙是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，增加卒中發(fā)生風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙患者相比，吸煙患者發(fā)生缺血性腦梗死的年齡更為年輕。因此，戒煙是防治腦血管病的重要措施之一[11]。

Gurbel等[10]認為吸煙者與非吸煙者血栓形成的潛在機制及血栓成分可能不同：與非吸煙者相比，吸煙者動脈閉塞多由原位血栓形成所致，而非動脈粥樣硬化，因此吸煙者對于抗栓藥物更為敏感。

氯吡格雷是無活性的前體藥物，需要經(jīng)過肝臟細胞色素P450酶系的代謝轉(zhuǎn)化為有活性的成分，并通過與ADP受體P2Y12的不可逆性結(jié)合抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用[12]。煙草作為CYP1A2的誘導(dǎo)劑，能夠上調(diào)CYP1A2的活性[13]，從而促進氯吡格雷前體成分向活性成分的轉(zhuǎn)化，增強其臨床療效。Maruyama等[14]發(fā)現(xiàn)，在非心源性栓塞所致的缺血性卒中患者中，吸煙者發(fā)生氯吡格雷抵抗的比例低于非吸煙者。同時，這種增強的抗血小板聚集作用，在患者戒煙后逐漸消失[15]，說明吸煙能夠增強氯吡格雷的反應(yīng)性。一項Meta分析顯示在非吸煙人群中氯吡格雷僅能降低10%的缺血事件，而在吸煙者中則可以將主要缺血事件降低29%，獲益是非吸煙者的2.9倍[16]。同時，吸煙者中氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)性明顯降低(-0.30;95%CI-0.46～-0.15)。Zhao等[16]認為，通過改變氯吡格雷的藥效學(xué)特征，吸煙者較非吸煙者應(yīng)用氯吡格雷能夠取得更為明顯的臨床獲益。

通過血栓彈力圖檢測，我們發(fā)現(xiàn)，盡管差異無統(tǒng)計學(xué)差異，但與非吸煙組相比，吸煙組患者氯吡格雷誘導(dǎo)的ADP抑制率有增高的趨勢，氯吡格雷反應(yīng)性低的比例有下降的趨勢。既往研究表明，心血管事件發(fā)生后，吸煙者服用氯吡格雷較阿司匹林獲益更大。然而，“吸煙迷霧”現(xiàn)象是否存在于非心源性栓塞所致的缺血性卒中患者中，目前尚無研究報道。我們的研究提示，在非心源性栓塞的缺血性卒中患者中，吸煙有提高氯吡格雷反應(yīng)性，增強其抗血小板聚集作用的趨勢。而血栓彈力圖可作為評估抗血小板藥物有效性的指標(biāo)之一，為實現(xiàn)臨床個體化治療提供依據(jù)。

本研究也存在不足：(1)本研究僅關(guān)注了吸煙狀態(tài)對于氯吡格雷療效的影響，除此之外，藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體的基因多態(tài)性，并發(fā)癥、同時服用的藥物等均可能與氯吡格雷抵抗有關(guān)，本研究未對此進行探討；(2)本研究樣本量有限，且未對患者的臨床結(jié)局進行長期隨訪，因此，吸煙者中氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)的變異性仍有待進一步研究證實。

[1]Burton TM,Lacey M,Liu F,et al.One-year follow-up healthcare costs of patients hospitalized for transient ischemic attack or ischemic stroke and discharged with aspirin plus extended-release dipyridamole or clopidogrel[J].J Med Econ,2012,15(6):1217-1225.

[2]Kernan WN,Ovbiagele B,Black HR,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(7):2160- 2236.

[3]Meschia JF,Bushnell C,Boden-Albala B,et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(12):3754-3832.

[4]Yousef AM,Arafat T,Bulatova NR,et al.Smoking behaviour modulates pharmacokinetics of orally administered clopidogrel[J].J Clin Pharm Ther,2008,33(4):439-449.

[5]Desai NR,Mega JL,Jiang S,et al.Interaction between cigarette smoking and clinical benefit of clopidogrel[J].J Am Coll Cardiol,2009,53(15):1273-1278.

[6]Ryan H,Trosclair A,Gfroerer J.Adult current smoking:differences in definitions and prevalence estimates-NHIS and NSDUH,2008[J].J Environ Public Health,2012,918368.

[7]Su JF,Hu XH,Li CY.Risk factors for clopidogrel resistance in patients with ischemic cerebral infarction and the correlation with ABCB1 gene rs1045642 polymorphism[J].Exp Ther Med,2015,9(1):267-271.

[8]Carroll RC,Worthington RE,Craft RM,et al.Post interventional cardiology urinary thromboxane correlates with Platelet Mapping detected aspirin resistance[J].Thromb Res,2010,125(4):e118-122.

[9]Gurbel PA,Bliden KP,Navickas IA,et al.Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clot strength:a new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events[J].Am Heart J,2010,160(2):346-354.

[10]Gurbel PA,Baker BA,Bailey WL,et al.Unravelling the smokers'paradox:cigarette smoking,high-risk coronary artery disease and enhanced clinical efficacy of oral P2Y(1)(2) inhibitors[J].Thromb Haemost,2014,111(6):1187- 1190.

[11]Smith SC,Benjamin EJ,Bonow RO,et al.AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease:2011 update:a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation endorsed by the World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(23):2432-2446.

[12]Cattaneo M.P2Y12 receptor antagonists:a rapidly expanding group of antiplatelet agents[J].Eur Heart J,2006,27(9):1010-1012.

[13]Park KW,Park JJ,Jeon KH,et al.Enhanced clopidogrel responsiveness in smokers:smokers’paradox is dependent on cytochrome P450 CYP1A2 status[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(3):665-671.

[14]Maruyama H,Fukuoka T,Deguchi I,et al.Relationship between smoking and responsiveness to clopidogrel in non-cardiogenic ischemic stroke patients[J].Intern Med,2014,53(22):2575-2579.

[15]Park KW,Kang SH,Kang J,et al.Enhanced clopidogrel response in smokers is reversed after discontinuation as assessed by VerifyNow assay:additional evidence for the concept of smokers paradox[J].Heart,2012,98(13):1000-1006.

[16]Zhao ZG,Chen M,Peng Y,et al.The impact of smoking on clinical efficacy and pharmacodynamic effects of clopidogrel:a systematic review and meta-analysis[J].Heart,2014,100(3):192-199.

Effects of smoking on the efficacy of clopidogrel

ZHANGQian,WANGYuan,DINGJianping,etal.

(DepartmentofNeurology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

Objective To investigate whether smoking status has a differential clinical impact on the efficacy of clopidogrel among recent ischemic stroke patients.Methods We recruited 202 non-cardioembolic ischemic stroke patients treated with clopidogrel from January 2013 to October 2014.Patients were categorized as active smokers and non-active-smokers.The platelet inhibitive rate with clopidogrel therapy for at least 5 days was measured using thrombelastography.Results The platelet inhibitive rate showed a higher trend in smokers vs non-smokers (55.29%±25.92% vs 53.25%±27.02%,P=0.589).And a relatively lower occurrence rate of hyporeactivity of clopidogrel was observed in the smokers compared with non-smokers.Conclusions Compared with nonsmokers,clopidogrel therapy in current smokers with non-cardioembolic ischemic stroke may strengthen platelet inhibition and decrease aggregation,leading to more potent efficacy,which needs further evaluation in additional studies of larger size.

Ischemic stroke; Smoking; Clopidogrel; Thrombelastograghy

1003-2754(2017)04-0336-03

2016-12-13；

2017-03-30

北京市科協(xié)金橋工程種子資金A類項目(ZZ15002)

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

王默力，E-mail:wangmo-li@263.net

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