劉貝妮 石鑫淼 鐘旭輝 丁 潔

·綜述·

腎移植患兒術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療研究現(xiàn)狀

劉貝妮 石鑫淼 鐘旭輝 丁 潔

糖皮質(zhì)激素是腎移植患兒術(shù)后傳統(tǒng)免疫抑制方案的核心藥物。但是，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，包括庫欣面容、高血壓、高脂血癥、類固醇糖尿病、感染、生長發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松和移植后淋巴細胞增殖性疾病等[1]。其中，生長發(fā)育遲緩和身材矮小尤其值得關(guān)注。此外，高血壓、高脂血癥和類固醇糖尿病等均可增加心血管疾病風(fēng)險，甚至導(dǎo)致移植失敗[2]。因此，眾多研究者開始致力于改進腎移植術(shù)后免疫抑制方案，探討術(shù)后減少甚至無激素方案的安全性和有效性。

對成人腎移植患者，2009年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)表的《腎移植受者的診治指南》中建議，對低風(fēng)險患者在采取免疫誘導(dǎo)治療后，可以在1周之內(nèi)停止應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GRADE證據(jù)分級推薦2B)；但如果腎移植術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過1周，則建議繼續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GRADE證據(jù)分級推薦2C)。但是對腎移植患兒，何時停用激素以及是否采用無激素的免疫抑制方案尚無定論。

近些年來，國內(nèi)外學(xué)者在腎移植患兒術(shù)后免疫抑制方案中對激素的應(yīng)用提出不同建議。早期激素撤離：術(shù)后7 d內(nèi)停止應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；無激素：在手術(shù)前后均不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；晚期激素撤離：術(shù)后超過3個月停止應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。既往觀點認為，糖皮質(zhì)激素的撤離可能導(dǎo)致術(shù)后活檢證實的急性排斥反應(yīng)(BPAR)發(fā)生率增加和移植腎存活率下降。但是，隨著新型免疫抑制劑的出現(xiàn)，在腎移植患兒術(shù)后減少激素使用甚至完全不使用激素似乎成為可能。2015年，Nehus等[3]對124個移植中心2000至2012年共9 494例腎移植患兒的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，結(jié)果顯示：2000年糖皮質(zhì)激素撤離方案的應(yīng)用率為5.1%，2008年增長至38.5%后保持穩(wěn)定；2008至2012年117所移植中心中采用糖皮質(zhì)激素撤離方案<10%的中心46所，～40%的24所，>40%的47所。本文將就腎移植患兒術(shù)后不同免疫抑制方案中應(yīng)用激素的研究進展予以綜述。

1 免疫抑制方案及評價指標

按照糖皮質(zhì)激素撤離時間、是否應(yīng)用和所選用的免疫抑制劑分類，目前腎移植患兒術(shù)后免疫抑制方案包括：①早期激素撤離/無激素+IL-2受體抗體+鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑(CNI)+嗎替麥考酚酯(MMF)；②早期激素撤離/無激素+抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)+CNI+MMF；③早期激素撤離/無激素+抗CD-52抗體(ALA)+CNI+MMF；④晚期激素撤離+無抗體/IL-2受體抗體/ATG+CNI+MMF；⑤糖皮質(zhì)激素撤離/無激素+m-TOR抑制劑(Mammalian target of Rapamycin inhibitor)。其中，IL-2受體抗體包括巴利昔單抗和達利珠單抗，CNI包括環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(TAC)。m-TOR抑制劑包括依維莫司(EVR)和西羅莫司(SRL)。本文對不同治療方案的安全性主要通過急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、腎小球濾過率(GFR)、患兒生存率和移植生存率評價。腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)主要分為超急性排斥反應(yīng)(Hyperacute Rejection)、加速性排斥反應(yīng)(Accelerated Rejection)、急性排斥反應(yīng)(Acute Rejection)和慢性排斥反應(yīng)(Chronic Rejection)。不同類型排斥反應(yīng)主要通過病理進行區(qū)分。根據(jù)臨床表現(xiàn)，急性排斥反應(yīng)分為臨床急性排斥反應(yīng)和亞臨床急性排斥反應(yīng)(Subclinical Rejection)，而通過病理可以診斷的急性排斥反應(yīng)稱為BPAR；根據(jù)起病時間，術(shù)后12個月內(nèi)起病為早期急性排斥反應(yīng)(Early Acute Rejection)，術(shù)后12個月后為晚期急性排斥反應(yīng)(Late Acute Rejection)。不同文獻通過不同方式計算GFR,包括肌酐清除率及Schwartz公式。

1.1 早期激素撤離/無激素+IL-2受體抗體+CNI+MMF方案 相關(guān)研究比較了早期激素撤離/無激素(試驗組)與常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素(對照組)2種方案，均在誘導(dǎo)階段應(yīng)用IL-2受體抗體、維持階段應(yīng)用CNI+MMF，認為早期激素撤離/無激素聯(lián)合應(yīng)用IL-2受體抗體、CNI和MMF是比較安全的。

2015年Webb等[4]和Grenda等[5]的RCT對200例腎移植患兒隨訪1年，試驗組予早期激素撤離，誘導(dǎo)階段應(yīng)用達利珠單抗，維持階段應(yīng)用TAC和MMF(對照組應(yīng)用TAC、MMF和糖皮質(zhì)激素)，結(jié)果試驗組和對照組中分別有5例和2例出現(xiàn)BPAR，隨訪2年試驗組和對照組分別有2例出現(xiàn)排斥反應(yīng)，BPAR和隨訪2年排斥反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后2年2組患兒GFR差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。2011年Delucchi等[6]對96例腎移植患兒應(yīng)用與Webb[4,5]相同的免疫抑制方案，隨訪5年的前瞻性隊列研究顯示，試驗組和對照組的BPAR發(fā)生率分別是11%和17.5 %(P>0.05)。2012年Sarwal等[7，8]的RCT對130例腎移植患兒隨訪3年，試驗組予無激素方案，誘導(dǎo)階段應(yīng)用達利珠單抗，維持階段應(yīng)用TAC和MMF(對照組應(yīng)用達利珠單抗、TAC、MMF和糖皮質(zhì)激素)，結(jié)果BPAR發(fā)生率和GFR在試驗組和對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(6.7%vs1.4%；P=0.18)。2013年Gulati等[9]對6例亞洲腎移植患兒進行了回顧性隊列研究，試驗組予早期激素撤離，誘導(dǎo)階段應(yīng)用IL-2受體抗體(具體不詳)，維持階段應(yīng)用TAC和MMF(對照組應(yīng)用相同的IL-2受體抗體、TAC、MMF和糖皮質(zhì)激素)，結(jié)果顯示3例試驗組患兒術(shù)后GFR高于3例對照組患兒，盡管病例數(shù)少，但提示該方案在亞洲腎移植患兒可能是安全的。

然而，2008年Valenzuela等[10]的前瞻性隊列研究對23例患兒隨訪了6個月，試驗組予早期激素撤離，誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗，維持階段應(yīng)用TAC和MMF(對照組應(yīng)用巴利昔單抗、糖皮質(zhì)激素、CsA和硫唑嘌呤)，試驗組GFR(mL·min-1·1.73 m-2)低于對照組(73.3vs97.9，P<0.05)，與術(shù)后短期內(nèi)糖皮質(zhì)激素可以輕度增加GFR有關(guān)。

此外，早期激素撤離/無激素聯(lián)合應(yīng)用IL-2受體抗體、CNI和MMF方案也不會增加移植腎亞臨床炎癥(Subclinical inflammation)的風(fēng)險。2012年Naesens等[11]的前瞻性隊列研究對60例腎移植患兒使用無激素方案，對70例腎移植患兒在術(shù)后6個月停用糖皮質(zhì)激素，誘導(dǎo)階段均應(yīng)用達利珠單抗、維持階段均應(yīng)用TAC和MMF，隨訪2年 60例腎移植患兒的BPAR發(fā)生率、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)發(fā)生率和移植腎亞臨床炎癥的風(fēng)險與對照組相比均無顯著升高。

1.2 早期激素撤離/無激素+ATG+CNI+MMF 已有研究比較了試驗組(早期激素撤離/無激素)與對照組(常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素)2種方案，均在誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG、維持階段應(yīng)用CNI+MMF，認為早期激素撤離聯(lián)合應(yīng)用ATG、CNI和MMF是比較安全的。由于關(guān)于無激素聯(lián)合應(yīng)用ATG、CNI和MMF方案的研究數(shù)量較少，因此該方案的安全性有待進一步探索。

2014年Warejko等[12]的回顧性隊列研究包括44例應(yīng)用早期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG、維持階段應(yīng)用TAC和MMF方案的腎移植患兒，其中術(shù)后6個月3例出現(xiàn)BPAR，術(shù)后5年5例出現(xiàn)BPAR，BPAR發(fā)生率、5年生存率和移植腎存活率與北美兒童腎臟移植協(xié)作研究(NAPRTCS)的數(shù)據(jù)[13]接近(腎移植術(shù)后5年活體供體患兒生存率為86.50%，尸體供體患兒生存率為83.24%；腎移植術(shù)后5年活體供體移植物存活率為84.3%，尸體供體移植物存活率為78.0%)。2012年Chavers等[14]的回顧性研究中，試驗組74例腎移植患兒予早期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG、維持階段應(yīng)用CsA和MMF，對照組69例患兒應(yīng)用ATG或Thymoglobulin、糖皮質(zhì)激素和AZA，2組術(shù)后3年BPAR發(fā)生率、患兒生存率和移植腎存活率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，試驗組和對照組3年后腎臟病復(fù)發(fā)率分別為16%和28%(P>0.05)。2013年Kim等[15]的回顧性隊列研究包括36例早期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG、維持階段應(yīng)用TAC和MMF方案的患兒，術(shù)后1年BPAR發(fā)生率2.7%，術(shù)后5年GFR為(60.9 ±14.5)mL·min-1·1.73 m-2；術(shù)后1年內(nèi)非洲裔美國腎移植術(shù)后患兒的GFR下降28%(P=0.04)，>12歲的患兒GFR下降15.5%(P=0.05)，而GFR與年齡、性別、種族、供體和腎移植次數(shù)無關(guān)。

關(guān)于無激素聯(lián)合應(yīng)用ATG、CNI和MMF方案的研究數(shù)量較少[16～18]。2014年Chavers等[17]的回顧性隊列研究包括106例應(yīng)用無激素方案、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG、維持階段應(yīng)用CNI(77/106應(yīng)用CsA、29/106應(yīng)用TAC)和MMF的患兒，術(shù)后2組的BPAR發(fā)生率、患兒生存率和移植腎存活率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 早期激素撤離/無激素+ALA+CNI+MMF ALA主要消耗人體血液中和淋巴結(jié)中的CD52+細胞，CD52+在T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞和巨噬細胞表面均有表達，而T細胞是被消耗的主體；ALA與CD52受體結(jié)合后，主要通過補體途徑和抗體介導(dǎo)的細胞毒性攻擊人體內(nèi)淋巴細胞[19]。據(jù)2010年美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)/移植受者科學(xué)登記處(OPTN/SRTR)年度報告，在免疫誘導(dǎo)階段，44.2%的患兒應(yīng)用ATG，28.3%的患兒應(yīng)用IL-2受體抗體，而僅有10.9%的患兒應(yīng)用ALA。

已有研究顯示在誘導(dǎo)階段使用ALA是安全的。2013年Sung等[20]的回顧性隊列研究包括25例早期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用多種類型免疫抑制方案的患兒，腎移植手術(shù)1年內(nèi)早期BPAR發(fā)生率12%，手術(shù)1年后晚期BPAR發(fā)生率16%，80%患兒可持續(xù)維持激素撤離，術(shù)后1年GFR為(104.4±25)mL·min-1·1.73 m-2。2014年Supe-Markovina等[21]的回顧性隊列研究包括25例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2 d后撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用TAC和MMF的患兒，其中3/21例患兒發(fā)生BPAR，術(shù)后3年GFR為(59.90±15.27)mL·min-1·1.73 m-2。2008年Tan等[22]的回顧性隊列研究包括42例僅在術(shù)中應(yīng)用2次糖皮質(zhì)激素、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用TAC的患兒，術(shù)后4年患兒與移植腎存活率分別為93.5%和85.4%，與NAPRTCS的數(shù)據(jù)[13]接近(腎移植術(shù)后3年活體供體移植物存活率為91.5%，尸體供體移植物存活率為84.1%)。此外，相關(guān)研究認為，應(yīng)用ALA后不但可以降低BPAR發(fā)生率，維持患兒良好的腎功能，同時可以減少應(yīng)用CNI類藥物，并應(yīng)用SRL替代[23]。

然而，也有研究認為ALA不安全。2005年Bartosh等[24]的病例報告包括4例高風(fēng)險患兒。例1，10歲，原發(fā)病為腎髓質(zhì)囊性病，有2次腎移植史，均因BPAR移植腎失功，此次在誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、TAC和MMF，術(shù)后1年未發(fā)生BPAR；例2，20個月，原發(fā)病為H因子相關(guān)的溶血尿毒綜合征，接受尸體供腎(6個HLA位點均不匹配)，在誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和MMF，術(shù)后21 d出現(xiàn)了嚴重排斥反應(yīng)(移植腎臟病理C4d陽性)；例3，15歲，原發(fā)病為激素耐藥局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)，在誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、CsA和MMF，移植后FSGS很快復(fù)發(fā)，并在術(shù)后35 d出現(xiàn)排斥反應(yīng)(移植腎臟病理C4d陽性)；例4，16歲，原發(fā)病為后尿道瓣膜，有1次腎移植史，因慢性排斥反應(yīng)喪失移植腎，此次應(yīng)用早期激素撤離、在誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用TAC和MMF，術(shù)后105 d出現(xiàn)BPAR(移植腎病理分級為Banff ⅡB、C4d陰性)。2013年Kaabak等[25]回顧性隊列研究，101例在誘導(dǎo)階段予ALA誘導(dǎo)、在維持階段予多種類型的免疫抑制方案的腎移植患兒，其中84%的患兒由于腎功能良好在術(shù)后5 d停止應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；隨訪顯示術(shù)后1、2和3年的BPAR發(fā)生率分別為26%、35%和35%；術(shù)后3年的患兒生存率和移植腎存活率分別為(93.0±2.1)%和(89.1±3.6)%；術(shù)后3年GFR為(82.8±30.5)mL·min-1·1.73 m-2。與NAPRTCS數(shù)據(jù)[13]相比，盡管移植腎存活率有可比性，但患兒生存率更低，術(shù)后1年急性排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著增高。

總之，部分研究嘗試對腎移植患兒給予早期激素撤離/無激素、同時在誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA、維持階段應(yīng)用CNI和MMF，BPAR發(fā)生率在不同研究之間差異很大。因此，雖然成人指南對有高排斥風(fēng)險的腎移植受者，建議應(yīng)用抗淋巴細胞制劑，但是在患兒群體中，應(yīng)用ALA能否避免BPAR的發(fā)生并不確定且沒有相關(guān)RCT研究，因此ALA的應(yīng)用需要更多的研究證實。

1.4 晚期激素撤離+無抗體/IL-2受體抗體/ATG+CNI+MMF 在20世紀初，當研究者最初探索是否可以對腎移植患兒術(shù)后撤離糖皮質(zhì)激素時，許多研究采用的是晚期激素撤離方案。相關(guān)研究比較了試驗組晚期激素撤離與對照組(常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素)2種方案，認為晚期激素撤離后在誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體、維持階段應(yīng)用CNI和MMF是比較安全的，而在誘導(dǎo)階段應(yīng)用抗體(包括IL-2受體抗體和ATG)、維持階段應(yīng)用CNI和MMF的安全性和必要性需要更多的研究證實。

2010年H?cker等[26,27]的RCT研究對42例低免疫風(fēng)險或普通免疫風(fēng)險的患兒隨訪2年，試驗組予晚期激素撤離，誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體，維持階段應(yīng)用CsA和MMF(對照組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、CsA和MMF)，結(jié)果術(shù)后2年2組生存率和移植腎存活率均為100%；BPAR發(fā)生率在試驗組和對照組分別為4%和11%(P>0.05)；術(shù)后27個月，2組腎功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2000年Chakrabarti等[28]的回顧性隊列研究包括74例在誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體、在維持階段予以TAC為基礎(chǔ)的多種類型的免疫抑制方案，其中56例術(shù)后腎功能良好的患兒行晚期激素撤離，18例患兒由于各種原因之后恢復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，16例患兒持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。通過時間依賴性Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，晚期激素撤離組的患兒發(fā)生移植失敗的風(fēng)險是持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組的0.178倍，且56例患兒的腎功能穩(wěn)定保持良好。術(shù)后5年3組BPAR發(fā)生率分別為39%、77%和100%。2001年Klaus等[29]的回顧性隊列研究包括10例晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體、維持階段予以CsA為基礎(chǔ)的多種類型免疫抑制方案，發(fā)現(xiàn)4例患兒出現(xiàn)晚期排斥反應(yīng)。

從整體而言，選擇低免疫風(fēng)險患兒，誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體，若腎功能保持良好，晚期激素撤離的短期/中期結(jié)局令人滿意。但是對于撤離后重新應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患兒，發(fā)生BPAR的概率會增加。晚期激素撤離后在誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體、維持階段應(yīng)用CNI和MMF是比較安全的。

2005年Montini等[30]的前瞻性隊列研究包括52例晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗、維持階段應(yīng)用TAC和MMF的患兒，結(jié)果術(shù)后1年7例患兒出現(xiàn)9例次BPAR；術(shù)后1年GFR為(60.9 ±15.5)mL·min-1·1.73 m-2，比NAPRTCS的數(shù)據(jù)[13]低(根據(jù)供體類型及受體年齡區(qū)分，其中受體年齡>12歲的患兒術(shù)后1年平均肌酐清除率較其他年齡組低，約為70 mL·min-1·1.73 m-2)。2009年Ferraris等[31]的前瞻性隊列研究對30例患兒(試驗組16例，青春期前16例；對照組14例，青春期前7例)隨訪2年，試驗組予晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用達利珠單抗、維持階段應(yīng)用TAC和MMF(對照組應(yīng)用達利珠單抗、糖皮質(zhì)激素、TAC和MMF)，結(jié)果術(shù)后1年試驗組2/9(22%)例青春期前患兒出現(xiàn)BPAR，而對照組青春期前患兒BPAR發(fā)生率為0。2012年Klare等[32]的回顧性隊列研究包括74例應(yīng)用晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、維持階段應(yīng)用多種免疫抑制方案，發(fā)現(xiàn)術(shù)后18個月35%的患兒出現(xiàn)BPAR，7例患兒出現(xiàn)晚期排斥反應(yīng)。這些研究認為晚期激素撤離后在誘導(dǎo)階段應(yīng)用抗體(包括IL-2受體抗體和ATG)、維持階段應(yīng)用CNI和MMF的安全性需要更多的研究證實。

1.5 撤離糖皮質(zhì)激素+EVR/SRL EVR或SRL常常作為腎移植術(shù)后維持免疫方案效果不佳時的替換藥物，患兒出現(xiàn)間質(zhì)纖維化和(或)慢性移植腎小管萎縮(IF/TA)后，將MMF調(diào)整至EVR或SRL合并低劑量CsA可以使GFR改善[33～35]。此外，因為CNI類藥物可能導(dǎo)致慢性移植腎功能不全，在成人的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后通過應(yīng)用EVR或SRL可以逐漸降低CsA的劑量，在減少CNI的腎毒性作用同時不影響整體的安全性[41]。因此，越來越多的研究開始評估停用激素后使用EVR或SRL的安全性和有效性。

2010年Benfield等[37]的RCT研究對274例患兒在腎移植術(shù)后誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗，在維持階段應(yīng)用SRL和低劑量CsA，術(shù)后6個月將132例患兒隨機分成2組，試驗組從術(shù)后6個月停用糖皮質(zhì)激素，而對照組則繼續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。分組后隨訪1年，試驗組和對照組BPAR發(fā)生率分別為5.5%和15.3%(P>0.05)。分組后隨訪3年，試驗組和對照組移植腎存活率分別為98.6%和84.5%(P=0.002)。2014年Ferraresso等[38]的前瞻性隊列研究中37例腎移植患兒應(yīng)用晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗、維持階段先應(yīng)用CsA和MMF，術(shù)后3周開始應(yīng)用EVR的同時降低CsA劑量并停止應(yīng)用MMF，術(shù)后2年患兒生存率及移植腎存活率均為100%，術(shù)后3年平均血清肌酐(0.77±0.4)mg·dL-1。2015年Brunkhorst等[39]的回顧性隊列研究對試驗組35例患兒在誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗，維持階段應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、CsA和EVR，對照組70例患兒在維持階段應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、CNI和MMF。試驗組29/35(83%)例患兒在術(shù)后(10±2)個月時撤離糖皮質(zhì)激素(其余患兒由于發(fā)生BPAR，繼續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素)，而對照組27/70(39%)例患兒在術(shù)后(17±15)個月時撤離糖皮質(zhì)激素(P=0.01)。術(shù)后4年，試驗組和對照組的BPAR發(fā)生率分別為46%和71%(P=0.02)。這些研究均提示，晚期激素撤離后應(yīng)用以EVR或SRL為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，可以使患兒在減少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的同時減少CNI的應(yīng)用，并且是安全的。

早期激素撤離后應(yīng)用以EVR或SRL為基礎(chǔ)的免疫抑制方案同樣安全。2010年Iorember等[40]的回顧性隊列研究對試驗組22例患兒予早期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用ATG、維持階段應(yīng)用SRL和CsA，對照組22例患兒予常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗、維持階段應(yīng)用CsA和MMF，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年試驗組和對照組分別有3例和5例患兒發(fā)生細胞介導(dǎo)BPAR(P=0.39)，兩組腎功能無差異。

EVR和SRL應(yīng)用在兒童中存在嚴重的不良反應(yīng)。相關(guān)研究提示，它們通過影響生長因子通路以及生長板軟骨細胞的增殖，影響長期的縱向骨質(zhì)發(fā)育和傷口的愈合；還可以增加貧血、血脂紊亂等風(fēng)險。2010年Benfield等[41]的RCT中，雖然試驗組身高增長速度更快，但兩組的平均身高Z評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2011年González[36]的回顧性隊列研究對64例患兒在維持階段持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，試驗組同時應(yīng)用SRL，對照組同時應(yīng)用TAC+MMF，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2年對照組身高增長和速度均明顯高于試驗組。2013年Billing等[42]的前瞻性巢式對照研究對28例患兒隨訪2年，試驗組予晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段應(yīng)用巴利昔單抗、維持階段應(yīng)用CsA和EVR，對照組予晚期激素撤離、誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體、維持階段應(yīng)用CNI和MMF，試驗組和對照組的身高增長無差異，且術(shù)后1年EVR與身高標準差負相關(guān)。此外，2015年Brunkhorst等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用EVR的患兒，其總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平均比對照組高，而血紅蛋白濃度更低。

因此，撤離糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用EVR或SRL是比較安全的。但是EVR或SRL會帶來許多不良反應(yīng)，尤其會影響縱向骨骼的發(fā)育，這使得EVR或SRL在腎移植患兒中的應(yīng)用受到限制。

2 早期激素撤離、無激素或者晚期激素撤離能否改善患兒的生長發(fā)育？

除了慢性腎臟疾病(CKD)本身可以導(dǎo)致生長發(fā)育障礙外，術(shù)后糖皮質(zhì)激素的長時間、大劑量應(yīng)用同樣會影響患兒的成年后身高。因此，早期激素撤離、無激素和晚期激素撤離這3個方案是否能夠改善患兒的生長發(fā)育，是諸多研究關(guān)注的焦點。

2.1 早期激素撤離/無激素 相關(guān)研究比較了試驗組早期激素撤離/無激素和對照組(常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素)的效果顯示，試驗組方案可顯著改善青春期前患兒的生長發(fā)育，但對青春期患兒是否具有影響需要更多的研究證實。

2011年Delucchi等[6]的前瞻性隊列研究對1～16歲的96例患兒隨訪5年，試驗組早期激素撤離，2組身高增長差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。2013年Mericq等[43]的RCT研究對1～16歲的30例患兒隨訪1年，試驗組早期激素撤離，試驗組患兒身高增長高于對照組(對照組應(yīng)用巴利昔單抗、TAC、MMF和糖皮質(zhì)激素)，身高增長速度也增快。2014年Warejko等[12]的回顧性隊列研究對13～19歲的44例患兒早期激素撤離，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患兒在術(shù)后5年身高穩(wěn)定增長，與年齡無關(guān)。2016年Weaver等[44]的回顧性隊列研究對試驗組<21歲的70例患兒予無激素方案，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6月試驗組和對照組的身高Z評分分別為-1.1±0.44和-0.41±0.59(P=0.023)，并且生長發(fā)育的改善在術(shù)后6個月內(nèi)最顯著。其他研究也得到了類似的結(jié)果[45,46]。

然而，2008年Valenzuela等[10]的前瞻性隊列研究對的1～15歲的23例患兒隨訪6個月，試驗組早期激素撤離，結(jié)果兩組身高/年齡Z評分無差異。2009年Li等[47]的回顧性隊列研究對試驗組129例患兒予無激素方案，發(fā)現(xiàn)在年齡<6歲的患兒中，身高增長最快且最明顯，在6～12歲的患兒中試驗組與對照組的身高增長差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在﹥12歲的患兒中試驗組和對照組的身高增長無差異。2012年Sarwal等[7,8]的RCT對0～21歲的130例患兒隨訪3年，試驗組予激素方案，生長發(fā)育改善僅僅出現(xiàn)在學(xué)齡前期患兒中。2015年Webb等[4]和Grenda等[5]的RCT研究對2～18歲的200例患兒隨訪2年，試驗組早期激素撤離。雖然在術(shù)后1年試驗組生長發(fā)育較對照組有明顯的改善，但是術(shù)后2年兩組身高增長無差異，術(shù)后2年生長發(fā)育的改善僅僅出現(xiàn)在青春期前的患兒中。2014年Wittenhagen等[48]的回顧性隊列研究中<15歲的65例患兒予無激素方案，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡與身高增長呈反比，即年齡越小，身高增長越明顯。類似的結(jié)果在其他研究中得到證實[12]。

2.2 晚期激素撤離 已有研究比較了試驗組晚期激素撤離和對照組應(yīng)用常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素的效果。僅有2篇RCT[31,32,42]提示晚期激素撤離方案可以改善患兒生長發(fā)育，其他研究并未顯示2組患兒在生長發(fā)育方面存在差異。因此，晚期激素撤離后在改善生長發(fā)育方面的有效性有待證實。

2010年H?cker等[26,27]的RCT，對0～18歲的42例患兒隨訪2年，結(jié)果試驗組和對照組平均身高標準差分別為(0.6 ±0.1)SDS和(-0.2 ±0.1) SDS(P<0.011)。2010年Benfield等[37]的RCT對0～20歲的132例患兒隨訪1年，雖然兩組平均身高差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但試驗組生長速度較對照組更快。

2007年Laube等[49]的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)4.5～18.5歲的30例腎移植患兒，其術(shù)后1年的身高發(fā)育和身體質(zhì)量指數(shù)均無改善。2006年Hamiwka等[50]的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后3年生長發(fā)育的改善僅僅出現(xiàn)在6～13歲的患兒中，而0～5歲和13～17歲的患兒身高無變化。2000年Ellis等[51]的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年生長發(fā)育的改善出現(xiàn)在0～15歲和13～16歲的患兒中，6～12歲的患兒身高卻無變化。

3 早期激素撤離、無激素或者晚期激素撤離能否預(yù)防代謝相關(guān)疾?。?/h2>

由于糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)肥胖、高血壓、高血脂和高血糖等代謝異常，從而增加病死率，因此停止/減少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是否可以改善代謝相關(guān)疾病也是關(guān)注焦點之一。

3.1 早期激素撤離/無激素 相關(guān)研究比較了試驗組早期激素撤離/無激素方案和對照組(常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素)的效果。認為早期激素撤離/無激素方案可以在不同的方面部分改善代謝疾病，而且患兒年齡越小，這種改善越明顯。

2013年Mericq等[43]的RCT對1～16歲的30例患兒隨訪1年，試驗組(予早期激素撤離)與對照組(巴利昔單抗、TAC、MMF和糖皮質(zhì)激素)相比，總膽固醇更低、高密度脂蛋白更高，而血糖與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。當以青春期前患兒為研究對象時，除了上述結(jié)果之外，試驗組的血糖、低密度脂蛋白、甘油三酯及身體質(zhì)量指數(shù)均更低。2012年Sarwal等[7,8]的RCT研究對0～21歲的130例患兒隨訪3年，試驗組予完全撤離糖皮質(zhì)激素，結(jié)果試驗組的收縮壓和總膽固醇明顯下降，而BMI和甘油三酯與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，2015年Webb等[4]和Grenda等[5]的RCT研究對2～18歲的200例患兒隨訪2年，試驗組(早期激素撤離)與對照組血壓、血脂和BMI均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2016年Weaver等[44]的回顧性隊列研究對試驗組<21歲的70例患兒予無激素方案，術(shù)后2年左心室質(zhì)量指數(shù)試驗組低于對照組(33.6±10.6)vs(43.4±12.8)，P=0.011)。術(shù)后2年試驗組中35%的患兒發(fā)生左心衰，而對照組為48%(P=0.012)。

代謝相關(guān)疾病的發(fā)生與人群的選擇密切相關(guān)。2010年Foster等[52]對4 326例患兒進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)6～12歲行腎移植手術(shù)的患兒、在更偏遠地區(qū)行腎移植的患兒、女性、黑色人種、西班牙裔和較低基線BMI的患兒更容易在術(shù)后2年出現(xiàn)肥胖癥。

3.2 晚期激素撤離 2010年H?cker等[26,27]的RCT研究對0～18歲的42例患兒隨訪2年，結(jié)果試驗組代謝相關(guān)疾病改善明顯。試驗組的血壓、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖和糖化血紅蛋白A1C均下降。其他研究[30,50,53]也得到了相同的結(jié)論。然而，2010年Benfield等[37]的RCT研究對0～20歲的132例患兒隨訪1年，結(jié)果術(shù)后2年試驗組和對照組在血壓、總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

4 小結(jié)

近年來研究表明，在腎移植患兒中開展術(shù)后早期激素撤離/無激素方案，同時在誘導(dǎo)階段使用IL-2受體抗體或ATG、維持階段應(yīng)用CNI和MMF，與傳統(tǒng)免疫抑制方案相比，在BPAR發(fā)生率、移植腎功能和移植腎存活率等方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義；誘導(dǎo)階段應(yīng)用ALA的安全性尚不確定，需要更多的研究證實。此外，術(shù)后晚期激素撤離，誘導(dǎo)階段不應(yīng)用抗體比較安全；而應(yīng)用抗體之后安全性降低的研究結(jié)果可能與缺少RCT研究有關(guān)。腎移植術(shù)后撤離糖皮質(zhì)激素后在維持階段應(yīng)用EVR或SRL，雖然安全性良好，但是有研究提示會影響患兒的生長發(fā)育。大多數(shù)研究傾向選擇排斥反應(yīng)低免疫風(fēng)險的患兒，因此上述方案對排斥反應(yīng)高免疫風(fēng)險的患兒的安全性仍存爭議。早期激素撤離/無激素可改善青春期前患兒的生長發(fā)育，并可從多方面改善代謝相關(guān)疾病，對年齡較大、青春期的腎移植患兒仍存爭議。晚期激素撤離的有效性有待進一步研究。

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(本文編輯：張崇凡)

北京大學(xué)第一醫(yī)院 北京，100034

丁 潔，E-mail：djnc_5855@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.015

2017-03-07

2017-04-18)