陳澄+楊智+蔡月明

[摘要]目的 探討帕夫林膠囊（白芍總苷膠囊）聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征（SS）的臨床效果。方法 選取2014年2月～2016年5月北京大學(xué)深圳醫(yī)院收治的100例干燥綜合征患者為研究對(duì)象，依據(jù)治療措施的不同分為對(duì)照組和聯(lián)合治療組，每組50例對(duì)照組給予甲氨蝶呤4粒/次，1次/周；聯(lián)合治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用帕夫林膠囊2粒/次，2次/d，兩組患者均治療6個(gè)月。比較兩組干燥綜合征患者治療前后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白、凝血指標(biāo)水平及臨床療效。結(jié)果 兩組治療前類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-D）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后APTT、PT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于治療前（P<0.05），聯(lián)合治療組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于對(duì)照組（P<0.05），聯(lián)合治療組臨床治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征患者臨床癥狀改善明顯，效果良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]帕夫林膠囊；甲氨蝶呤；干燥綜合征

[中圖分類號(hào)] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（a）-0029-04

[Abstract]Objective To explore clinical effect of Palmer Fu Lin Capsules combined with Methotrexate in the treatment of Sj？觟gren syndrome（SS）.Methods 100 patients with SS were selected as the research object in the Shenzhen Hospital of Peking University from February 2014 to May 2016 and divided into control group and combined treatment group according to treatment measures，50 cases in each group.The control group were treated with methotrexate 2.5 mg/tablet，each time 4 tablets，1 time a week；the combined treatment group were treated with Palmer Fu Lin Capsules each time 2 tablets，2 times/d on the basis of the control group，patients of two groups were treated for 6 months.Rheumatoid factor （RF），ESR，C reactive protein （CRP），salivary flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，blood coagulation index level before and after treatment，and clinical curative effect were compared between two groups.Results RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，activated partial thromboplastin time （APTT），prothrombin time （PT），fibrinogen （FIB），thrombin time （TT），D-Dimer （D-D） between two groups before treatment had no difference （P>0.05）.APTT，PT，TT in two groups before and after treatment had no difference （P>0.05）；RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，F(xiàn)IB，D-D after treatment in two groups was lower than that before treatment （P<0.05）.RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，F(xiàn)IB，D-D of the combined treatment group was lower than that of the control group （P<0.05）.The total effective rate of the combined treatment group was higher than that of the control group，the difference was statistical significance （P<0.05）.Conclusion Clinical symptoms of Palmer Fu Lin Capsules combined with Methotrexate in the treatment of （SS） improve obviously，clinical effect is good，it is worthy of clinical application.

[Key words]Palmer Fu Lin Capsules；Methotrexate；Sj？觟gren syndrome

干燥綜合征是自身免疫性疾病，其多數(shù)會(huì)累及人體的外分泌腺體，如口、眼、鼻、消化道黏膜、陰道黏膜等，呈慢性炎性反應(yīng)，對(duì)腺體的上皮細(xì)胞形成侵犯[1-2]?；颊叨鄶?shù)是以口干、眼干等臨床癥狀來院就診，繼而出現(xiàn)多種不同程度的腺體分泌功能減退臨床表現(xiàn)。我國(guó)干燥綜合征患病率達(dá)到0.5%左右，女性患病率顯著高于男性，發(fā)生率達(dá)到9∶1[3-4]。干燥綜合征的臨床治療方法往往缺乏特異性，主要以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和對(duì)癥治療為主[5-6]。本研究通過對(duì)我院收治的100例干燥綜合征患者臨床資料進(jìn)行分析，探討帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年2月～2016年5月我院收治的100例干燥綜合征患者為研究對(duì)象，依據(jù)治療措施不同分為對(duì)照組和聯(lián)合治療組，每組50例。對(duì)照組中，男性9例，女性41例；年齡40～62歲，平均（49.4±6.8）歲；病程0.2～12.0年，平均（6.5±2.1）年。聯(lián)合治療組中，男性8例，女性42例；年齡41～63歲，平均（49.8±6.7）歲；病程0.3～11.0年，平均（6.4±2.1）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《干燥綜合征診斷及治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，同時(shí)符合血清中IgG>16 g/L，排除標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用抗抑郁、副交感神經(jīng)興奮性藥物；3個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑患者；接受頭頸部放射治療患者；慢性感染性疾病、糖尿病、移植排斥反應(yīng)、mikulicz病患者。本研究在我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)下進(jìn)行，兩組患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1對(duì)照組 給予甲氨蝶呤（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20131215）2.5 mg/粒，4粒/次，1次/周。

1.2.2聯(lián)合治療組 在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用帕夫林膠囊（白芍總苷膠囊，寧波立華制藥有限公司，批號(hào)：H20131119）0.3 mg/粒，2粒/次，2次/d，兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1觀察兩組治療前后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白的水平 ①類風(fēng)濕因子：采用雙抗原夾心ELISA法檢測(cè)；②C反應(yīng)蛋白：采用速率散射免疫比濁法檢測(cè)；③唾液流率測(cè)定：患者在檢查前8 h不刷牙漱口，保持空腹?fàn)顟B(tài)，上午8∶00～10∶00安坐在靜診室，手持量筒，將口內(nèi)唾液吐到量筒之內(nèi)，持續(xù)10 min，測(cè)定唾液總流率情況；④Schirmer試驗(yàn)：將Whatman 41號(hào)濾紙切成5 mm×35 mm的細(xì)條，將一端折彎5 mm，置于下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi)，其余部分垂于瞼皮膚表面，輕閉雙眼，5 min后測(cè)量濾紙被淚液浸濕的長(zhǎng)度；⑤血清γ-球蛋白：采用柱層析技術(shù)檢測(cè)。

1.3.2觀察兩組治療前后凝血指標(biāo)的情況 主要通過全自動(dòng)血凝分析儀進(jìn)行測(cè)定凝血常規(guī)[活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）]。

1.3.3觀察兩組臨床療效情況 顯效：干燥綜合征患者全部臨床癥狀消除或主要臨床癥狀消除，可以參加正常工作和勞動(dòng)，臨床各項(xiàng)檢查指標(biāo)基本正常范圍；有效：干燥綜合征患者主要臨床癥狀基本消除，工作和生活能夠自理，勞動(dòng)能力有所恢復(fù)，臨床各項(xiàng)檢查指標(biāo)有所改善；無效：上述指標(biāo)均未達(dá)到者[8-9]?？傆行?顯效+有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白水平的比較

兩組患者治療前類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白水平均低于治療前；治療后，聯(lián)合治療組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后凝血指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前APTT、PT、FIB、TT、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后APTT、PT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組FIB、D-D均低于治療前；聯(lián)合治療組治療后FIB、D-D均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者臨床療效的比較

聯(lián)合治療組臨床治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

目前干燥綜合征發(fā)生原因比較復(fù)雜，遺傳、內(nèi)分泌異常和感染是干燥綜合征高危風(fēng)險(xiǎn)因素。本文聯(lián)合治療組采用甲氨蝶呤聯(lián)合帕夫林膠囊治療，其中甲氨蝶呤屬于細(xì)胞周期特異性藥物，其隨著甲氨蝶呤藥物濃度增加，G0/G1期細(xì)胞比例升高，S期細(xì)胞降低。甲氨蝶呤可以抑制嘌呤合成所需要的氨基磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而引起T淋巴細(xì)胞停滯在G0/G1期。有資料顯示，甲氨蝶呤屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，阻斷二氫葉酸還原為活化四氫葉酸[10-11]，促使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗盡，對(duì)DNA和RNA合成形成抑制，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖和復(fù)制[12-14]。甲氨蝶呤可以對(duì)G0/G1期向S期轉(zhuǎn)換有一定的延緩作用，在細(xì)胞周期進(jìn)行過程中，G1期是唯一一個(gè)能夠接受外界信息刺激的期段，位于該期的限制點(diǎn)是G1期向S期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)，對(duì)于細(xì)胞進(jìn)入G0期或者發(fā)生凋亡有著重要的作用。當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí)，細(xì)胞可以被此關(guān)鍵點(diǎn)阻滯在G0/G1期，S期細(xì)胞明顯減少，不能進(jìn)行增殖。另外，還可以啟動(dòng)DNA修復(fù)系統(tǒng)，促使DNA修復(fù)完成之后，重新返回S期，如果不能完全修復(fù)，就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)[15-16]。帕夫林膠囊主要成分是白芍總苷，包括芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷三種成分，白芍的藥性微寒、苦酸，具有一定的保護(hù)肝臟、疏通血脈、消炎止痛效果。中醫(yī)認(rèn)為，白芍具有養(yǎng)血柔肝、護(hù)脾生津的功效；白芍總苷可以對(duì)機(jī)體的免疫細(xì)胞增殖和分泌功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，特別是T細(xì)胞亞群平衡，促使已經(jīng)失調(diào)的細(xì)胞和體液免疫回歸到正常狀態(tài)[17-18]。有資料顯示，白芍總苷具有多種藥理效果，可以使T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖狀態(tài)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，促進(jìn)或者抑制IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子，抑制白三烯和一氧化氮形成，調(diào)節(jié)T細(xì)胞Th/Ys亞群平衡進(jìn)行調(diào)整[19]。

本文結(jié)果顯示，兩組患者類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于治療前；治療后，聯(lián)合治療組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于對(duì)照組。聯(lián)合治療組干燥綜合征患者臨床治療總有效率均高于對(duì)照組，提示帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征患者，臨床癥狀改善明顯，效果良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-01-03 本文編輯：方菊花）