吳建蘭，仲蘇林，胥亞云，曹新梅

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全粉末壓片技術(shù)制甲維鹽水分散片劑(WT)的研究

吳建蘭，仲蘇林，胥亞云，曹新梅

(聯(lián)合國(guó)南通農(nóng)藥劑型開發(fā)中心，江蘇南通 226006)

采用全粉末壓片技術(shù)研發(fā)出對(duì)環(huán)境友好的高含量甲維鹽水分散片劑。以甲維鹽為有效成分，采用全粉末壓片技術(shù)，對(duì)黏結(jié)劑、崩解劑、助流劑、穩(wěn)定劑、分散劑進(jìn)行了篩選，對(duì)15%甲維鹽水分散片劑的專用配方進(jìn)行了試驗(yàn)研究，研發(fā)出15%甲維鹽水分散片劑。該產(chǎn)品的甲維鹽含量、水分、酸值、分散性等各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)，符合聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織規(guī)定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。采用全粉末壓片技術(shù)研發(fā)出的水分散片劑，不用有機(jī)溶劑，有效成分含量高，分散性能好，制造成本低，對(duì)環(huán)境安全，藥效好，計(jì)量準(zhǔn)，不受空氣濕度影響，使用簡(jiǎn)便，值得推廣。

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(甲維鹽)；水分散片劑；全粉末壓片

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(以下簡(jiǎn)稱“甲維鹽”)(emamectin benzoate)是新型高效半合成抗生素類殺蟲殺螨劑，具有高效、毒性較低、低殘留等特點(diǎn)，對(duì)很多害蟲具有較高的活性。純品外觀為白色粉末晶體，熔點(diǎn)141~146 ℃，溶于丙酮和甲醇，微溶于水(pH=5時(shí)大約300 mg/L)，不溶于己烷。甲維鹽原藥外觀為淡黃色粉末晶體，對(duì)光、熱不穩(wěn)定。

農(nóng)藥水分散片劑(WT)，是20世紀(jì)末在水分散粒劑、片劑、泡騰片基礎(chǔ)上研發(fā)出來的農(nóng)藥固體新劑型，遇水可迅速崩解形成均勻混懸液的農(nóng)藥片劑。水分散片劑將水分散粒劑、片劑、泡騰片3種制劑的優(yōu)點(diǎn)集于一身。它具有片劑的外形特點(diǎn)，比水分散粒劑對(duì)環(huán)境更加友好，同時(shí)保持了泡騰片崩解速度快、水分散粒劑懸浮率高的優(yōu)點(diǎn)，在保證藥效不降低的前提下對(duì)環(huán)境、生產(chǎn)者、施藥者更安全。水分散片劑有效成分單位劑量一定，計(jì)量十分準(zhǔn)確，同時(shí)，可以直接投入盛水的噴霧器中使用，施用起來非常方便。其制備可采用顆粒壓片法和直接壓片法。顆粒壓片法根據(jù)制備顆粒的工藝不同分為濕顆粒壓片法和干顆粒壓片法，而直接壓片法則由于主藥性狀不同，分為全粉末直接壓片法和結(jié)晶直接壓片法[1,2,3]。

全粉末直接壓片系指有效成分與適宜輔料充分混合均勻后直接壓片的工藝。其優(yōu)點(diǎn)：⑴不經(jīng)過濕法制粒、烘干等過程，縮短了生產(chǎn)周期，減少能源消耗。⑵避免了藥物遇濕熱分解氧化等問題，提高了藥物的穩(wěn)定性。⑶提高了片劑崩解速度。⑷對(duì)一些熔點(diǎn)較低，烘干過程易產(chǎn)生共熔現(xiàn)象，濕性較強(qiáng)，引濕后黏性增大的藥物，濕法制粒往往導(dǎo)致壓片不能順利進(jìn)行，采取全粉未壓片工藝能較好地解決上述問，提高了片劑的質(zhì)量[4,5]。

目前，國(guó)外的一些農(nóng)藥公司已經(jīng)開始大量研究、生產(chǎn)、登記水分散片劑[1]。而我國(guó)國(guó)內(nèi)有關(guān)農(nóng)藥水分散片劑的研發(fā)工作尚處于起步階段，國(guó)內(nèi)未見有關(guān)全粉末壓片技術(shù)制甲維鹽水分散片劑的研究報(bào)道。

1 試驗(yàn)材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

原藥：甲維鹽(73.5%，大慶志飛生物化工有限公司)。黏結(jié)劑：聚乙烯醇(PVA)、聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)。崩解劑：微晶纖維素(Avicel PH 101)、干淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。助流劑：微粉硅膠、硬脂酸鎂。穩(wěn)定劑：抗氧化劑1010、光穩(wěn)定劑770、特丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)、丁基羥基茴香醚(BHA)。分散劑：木質(zhì)素磺酸鈣、Morwet D-425、萘磺酸鈉鹽甲醛縮合物(NNO)、木質(zhì)素磺酸鈉。以上均為市售化工原料。

1.2 試驗(yàn)儀器

低溫連續(xù)化超微粉碎機(jī)(FMC)；攪拌捏合機(jī)(Tokyo Japan)；ZP-8亞高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(海安華宇壓片機(jī)廠)；Agilent-1200高效液相色譜儀；電子分析天平(Sartorius BSA224S)。

1.3 試驗(yàn)方法

按配方要求，先將甲維鹽原藥通過低溫超微粉碎，然后加入分散劑用攪拌捏合機(jī)使物料充分混勻，再加入黏結(jié)劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、助流劑，繼續(xù)攪拌捏合使物料充分混勻，然后全粉末直接經(jīng)亞高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成甲維鹽水分散片劑。產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝。

工藝流程示意圖如下：

2 性能測(cè)定

水分散片劑的性能指標(biāo)很多，如有效成分含量、pH、水分含量、外觀、片質(zhì)量差異、分散性、崩解度、懸浮率、持久起泡性、熱貯穩(wěn)定性等。筆者在本研究過程中通過檢測(cè)有效成分含量、片形外觀、分散性、崩解度、懸浮率等指標(biāo)，對(duì)甲維鹽水分散片劑進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.1 含量測(cè)定

以高效液相色譜法進(jìn)行有效成分含量測(cè)定。

2.2 片形外觀

目測(cè)法檢查片形外觀。

2.3 片質(zhì)量差異

重量法分析片質(zhì)量差異。

2.4 分散性的測(cè)定

按GB 28150—2011分散性測(cè)定方法進(jìn)行。將一片試樣加入盛有250 mL標(biāo)準(zhǔn)硬水的250 mL具塞量筒中，攪拌混合，制成懸浮液，靜置5 min后，去除頂部9/10的懸浮液，將底部1/10懸浮液和沉淀烘干，計(jì)算分散性，分散性≥85%為合格。

2.5 崩解性的測(cè)定

將一片試樣放入盛有200 mL蒸餾水的燒杯中，記錄試樣完全崩解時(shí)間，時(shí)間≤60 s為合格。

2.6 懸浮率、水分含量、pH的測(cè)定

懸浮率的測(cè)定按GB 14825—2006方法3進(jìn)行。水分含量的測(cè)定按照GB/T 1600—2001中共沸蒸餾法進(jìn)行。pH的測(cè)定按GB/T 1601—1993方法進(jìn)行。

2.7 持久起泡性的測(cè)定

按GB 28137—2011方法進(jìn)行，靜置1 min，泡沫體積≤25 mL為合格。

2.8 熱貯穩(wěn)定性的測(cè)定

按GB/T 19136—2003方法進(jìn)行，分解率≤5%為合格。

3 配方篩選

3.1 黏結(jié)劑的選擇

黏結(jié)劑是能使無黏性或黏性較小的物料聚集黏結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具黏性的固體粉末或黏稠液體。本研究采用目前市場(chǎng)上容易采購(gòu)的固體粉末黏結(jié)劑：聚乙烯醇(PVA)、聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)等為研究對(duì)象，將以上黏結(jié)劑分別以8%、10%的用量，與15%甲維鹽原藥、30%PH 101、5%微粉硅膠、木鈉(補(bǔ)足至100%)一起用攪拌捏合機(jī)充分混合壓片。對(duì)黏結(jié)劑的種類和用量作了篩選。

3.2 崩解劑的選擇

崩解劑是指促進(jìn)試樣在水中迅速破裂成細(xì)小顆粒的輔料。常用的固體崩解劑有：微晶纖維素(Avicel PH 101)、干淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)等。本研究將以上崩解劑分別以20%、30%的用量，與15%甲維鹽原藥、8%PVP、5%微粉硅膠、木鈉(補(bǔ)足至100%)一起用攪拌捏合機(jī)充分混合壓片。對(duì)崩解劑品種及用量進(jìn)行了篩選。

3.3 助流劑的選擇

為了增加粉末的流動(dòng)性，減少藥片與沖頭和沖模的摩擦力，使片劑表面光滑美觀，擬在配方中加入少量助流劑。本研究選用2種常用的助流劑：微粉硅膠、硬脂酸鎂，分別以1%、2%、3%的用量，與15%甲維鹽原藥、8%PVP、30%PH 101、木鈉(補(bǔ)足至100%)一起用攪拌捏合機(jī)充分混合壓片，對(duì)助流劑進(jìn)行篩選。

3.4 穩(wěn)定劑的選擇

甲維鹽極易光分解氧化，導(dǎo)致片劑光穩(wěn)定性差。為了提高甲維鹽水分散片劑的穩(wěn)定性，本研究對(duì)抗氧化劑1010、光穩(wěn)定劑770、特丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)、丁基羥基茴香醚(BHA)等穩(wěn)定劑進(jìn)行篩選。

3.5 分散劑的篩選

分散劑是一種同時(shí)具有親油性和親水性2種相反性質(zhì)的界面活性劑，兼具潤(rùn)濕劑的作用。本研究選用常用的分散劑：木質(zhì)素磺酸鈣、Morwet D-425、萘磺酸鈉鹽甲醛縮合物(NNO)、木質(zhì)素磺酸鈉等為研究對(duì)象，確定PVP用量8%、PH 101用量30%、微粉硅膠用量3%，按試驗(yàn)方法，對(duì)分散劑進(jìn)行篩選。

4 結(jié)果與討論

4.1 黏結(jié)劑的篩選

黏結(jié)劑的篩選結(jié)果見表1。

表1 黏結(jié)劑篩選試驗(yàn)結(jié)果

注：1.“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示較好；2.對(duì)外觀“完整光滑”的產(chǎn)品進(jìn)行了崩解度、懸浮率的測(cè)定。

從表1可知，使用PVP的效果較好，用其配制出的產(chǎn)品崩解度、懸浮率均符合標(biāo)準(zhǔn)要求?？紤]經(jīng)濟(jì)因素，選擇PVP用量為8%。

4.2 崩解劑的篩選

經(jīng)過篩選，選擇Avicel PH 101作為本研究的崩解劑，用量為40%。試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 崩解劑的篩選

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示較好。

試驗(yàn)結(jié)果表明，用所有試驗(yàn)崩解劑配制出的產(chǎn)品，外觀均完整光潔，但崩解度有差異。當(dāng)Avicel PH 101用量為30%時(shí)，產(chǎn)品崩解最快，故選擇Avicel PH 101為崩解劑。

4.3 助流劑的篩選

助流劑的篩選結(jié)果見表3。

表3 助流劑的篩選

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示較好。

試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)產(chǎn)品中助流劑用量增加時(shí)，產(chǎn)品的崩解會(huì)變慢。綜合產(chǎn)品外觀和崩解度，微粉硅膠的效果好于硬脂酸鎂；微粉硅膠用量3%時(shí)配制出的產(chǎn)品表面完整光滑，且崩解性符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

4.4 光穩(wěn)定劑的選擇

光穩(wěn)定劑的選擇結(jié)果見表4。

由表4可知，光穩(wěn)定劑相同用量的條件下(0.3%)，穩(wěn)定劑丁基羥基茴香醚(BHA)的抗分解效果最好。隨后對(duì)BHA的用量進(jìn)行了試驗(yàn)篩選，試驗(yàn)結(jié)果表明，BHA用量為0.3%較為合適。

4.5 分散劑的篩選

分散劑的篩選結(jié)果見表5。

表4 光穩(wěn)定劑的選擇

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示較好。

表5 分散劑的篩選

注：“-”表示差，“+”表示一般，“++”表示較好。

試驗(yàn)結(jié)果表明，選用木質(zhì)素磺酸鈉作為分散劑，使用量為40%～50%較為合適。

4.6 最佳配方(%，/)

根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果確定15%甲維鹽水分散片劑的最佳配方(表6)。

表6 15%甲維鹽水分散片劑的最佳配方

4.7 測(cè)定15%甲維鹽水分散片劑性能指標(biāo)

實(shí)測(cè)結(jié)果表明，片重?zé)o明顯差異，其他技術(shù)指標(biāo)均符合聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織規(guī)定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(表7)。

表7 指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果(規(guī)格：0.50 g/片，片徑：12 mm，片厚：5 mm)

4.8 15%甲維鹽可分散片的藥效

在鹽城阜城鎮(zhèn)和寧海縣進(jìn)行15%甲維鹽水分散片劑防治小菜蛾的田間藥效試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明：15%甲維鹽水分散片劑對(duì)小菜蛾的防效達(dá)90%以上，與同等有效成份用量的甲維鹽乳油防效相當(dāng)。使用劑量為有效成份3.75~4.5 g/hm2，無藥害現(xiàn)象，安全。

4.9 15%甲維鹽可分散片的毒性

15%甲維鹽可分散片大鼠急性經(jīng)口毒性LD50為1 080 mg/kg，屬低毒級(jí)，大鼠急性經(jīng)皮毒性LD50為2 000 mg/kg，也屬低毒級(jí)。家兔急性皮膚刺激試驗(yàn)和急性眼刺激試驗(yàn)均無刺激性。

5 結(jié) 論

采用全粉末壓片技術(shù)研發(fā)的15%甲維鹽水分散片劑，其甲維鹽含量、水分含量、pH、分散性、崩解度、懸浮率等各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均符合聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織規(guī)定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。該產(chǎn)品不使用有機(jī)溶劑，不加水，也無需加熱干燥，制造成本低，對(duì)環(huán)境安全，藥效好，計(jì)量準(zhǔn)，不受空氣中濕度影響，使用簡(jiǎn)便。希望本研究對(duì)水分散片劑的研究與開發(fā)有一定的借鑒作用。

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Study of Emamectin Benzoate WT with Powder Only

WU Jianlan, ZHONG Sulin, XU Yayun, CAO Xinmei

(United Nations Nantong Pesticide Formulation Development Center,Nantong226006,Jiangsu,China)

This study adopts tableting technology with powder only to develop emamectin benzoate WT with environment friendly and high content.This study chooses emamectin benzoate as active ingredients, screens adhesion agents, disintegrants, glidants, stabilizers, dispersants to develop 15% emamectin benzoate WT. The technical indexes such as A.I. content, moisture content, acid value, dispersion, meet the international standard made by FAO. No use of organic solvent, high content, good dispersion, low cost, environmental safety, good efficacy, accurate measurement, no influence by air humidity, convenient use are the features of 15% emamectin benzoate WT with powder only

emamectin benzoate; WT; tableting technology with powder only

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.02.09

TQ450.6

A

1009-6485(2017)02-0041-04

吳建蘭(1971—)，女，江蘇南通人，高級(jí)工程師，學(xué)士，主要從事農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量分析管理及農(nóng)藥新劑型研究。Tel: 0513-83538462，E-mail: wjl9112@126.com。

2017-03-15。