石 琳 董春茹 張 冰

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 河北大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院,保定,071002)

思路與方法

《本草綱目》草部藥物藥性與禁忌反惡解毒相關(guān)性研究

石 琳1董春茹2張 冰1

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 河北大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院,保定,071002)

目的:以《本草綱目》草部藥物為研究對(duì)象,探討藥性與禁忌反惡解毒等藥物相互作用之間的相關(guān)性。方法:對(duì)其的藥性以及忌反惡解毒等與藥物警戒密切相關(guān)的藥物相互作用的信息進(jìn)行整理,應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果:藥物屬性中辛味與“有毒”密切相關(guān);苦寒的藥物容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用;而藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系。結(jié)論:藥物性味與藥物毒性以及引發(fā)藥物之間發(fā)生配伍禁忌反應(yīng)之間存在相關(guān)性,這對(duì)中藥藥物警戒研究具有重要意義。

本草綱目;藥性;禁忌反惡;相關(guān)性

中藥藥性理論是中藥理論的重要組成部分,是認(rèn)識(shí)藥物作用特點(diǎn)的基礎(chǔ),更是使用藥物取得療效并確保用藥安全的前提。藥性的基本內(nèi)容主要包含藥物的基本屬性如:四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉和毒性等,以及藥物之間的互作用比如禁忌反惡及解毒等等[1-2]。雖然中藥藥性理論的形成主要來源于對(duì)藥物本身的觀察和使用過程中臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié),具有一定的主觀性,但按照現(xiàn)代循證學(xué)中所蘊(yùn)含的統(tǒng)計(jì)學(xué)理論,對(duì)大量研究樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析和總結(jié)所得出的結(jié)果就是必然規(guī)律的有力證據(jù)。本研究就是用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)《本草綱目》進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 《本草綱目》是一部明代以前中藥學(xué)集大成之作,全面總結(jié)了中國16世紀(jì)以前的中藥學(xué)成就[3],因此,本研究以《本草綱目》為研究對(duì)象,通過數(shù)據(jù)挖掘中的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出藥性中的四氣、五味、毒性與禁忌反惡及解毒等相互作用的統(tǒng)計(jì)特征,探討藥性和禁忌反惡及解毒等相互作用之間存在的關(guān)系。旨在總結(jié)出中藥藥性和中藥禁忌反惡解毒等相互作用中間的內(nèi)在規(guī)律,豐富臨床中藥學(xué)的理論,指導(dǎo)臨床中藥的使用,減少中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。為了確保樣本間的可比性,本研究選取了《本草綱目》中草部的藥物作為研究對(duì)象。藥性及禁忌反惡及解毒等相互作用數(shù)據(jù)均取自《本草綱目(金陵版)》。數(shù)據(jù)范圍包括除去“草之十一部分,雜草九種和有名未用一百五十三種”的所有草部藥物。

1.2 檢索策略 《本草綱目》在凡例中寫道:“首以釋名,正名也。次以集解,解其出產(chǎn)、形狀,采取也。次以辨疑、正誤,辨其可疑,正其謬誤也。次以修制,謹(jǐn)炮炙也。次以主治,錄功也。次以發(fā)明,疏義也。次以附方,著用也?；蛴シ?是有體無用矣?！蓖ㄟ^這段說明,我們可以清楚的了解到《本草綱目》中對(duì)藥性部分的記述集中在“氣味”條目之下,因此選取草部除去“草之十一部分,雜草九種和有名未用一百五十三種”的所有藥物的“氣味”條目,摘錄氣味屬性、毒性屬性、歸經(jīng)、與其他藥物配伍關(guān)系屬性及解毒情況。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于藥性信息的選取。對(duì)文著中藥物氣味條目內(nèi)容逐一篩選,最終選取性、味、有毒無毒為考察要素。原因是性味及有毒無毒是公認(rèn)的表達(dá)藥性的信息,并且基本所有藥物都具備,可以保證數(shù)據(jù)的完整性。對(duì)藥物相互作用信息的選取。這里的藥物相互作用主要討論的是藥物之間的禁忌反惡及解毒等關(guān)系。因此除了選取全部配伍禁忌關(guān)系外,這里的解毒僅選取某種藥物所致的毒——即解藥毒,解病毒、蟲蛇蟄咬毒等不屬于藥物相互作用。解藥毒在《本草綱目》中描述多為“解…毒”“殺…毒”“下…毒”“壓…毒”“制…”“伏…”“消…”等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)代中藥學(xué)研究通常認(rèn)為歸經(jīng)和升降浮沉也屬于藥性的范疇,但在對(duì)《本草綱目》氣味條目進(jìn)行整理時(shí),發(fā)現(xiàn)全書載有氣味條目的藥物共有1 959味,其中有藥物歸經(jīng)記錄的只有71條,僅占1 959條的3.62%。因此有理由認(rèn)為《本草綱目》對(duì)于藥性的認(rèn)識(shí)并不重視歸經(jīng)和升降浮沉。而且歸經(jīng)和升降浮沉很多是根據(jù)藥物的功效歸納而來[4],人為主觀因素過重故而舍去,僅保留客觀性更強(qiáng)的信息。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 為方便后期的數(shù)據(jù)分析,我們將所整理數(shù)據(jù)用Excel電子表格數(shù)據(jù)庫形式進(jìn)行存儲(chǔ)。數(shù)據(jù)庫表包含的列名有:“藥物名稱”“味1”“味2”“味3”“性”“毒性”“相互作用屬性”?！拔丁敝栽O(shè)置3列,是因?yàn)橛兴幬锎嬖谧疃?種味的情況。如:米酒的味有苦、甘、辛。

在數(shù)據(jù)庫的建立過程中,我們同時(shí)對(duì)藥物相互作用屬性進(jìn)行賦值。對(duì)與其他藥物存在相互作用的藥物賦屬性值“1”,對(duì)不存在相互作用的藥物賦屬性值“0”。如:甘草存在相惡相反的藥物和解藥毒的作用,而三七不存在與其禁忌反惡的藥物,同時(shí)也不具有解毒作用。所以甘草的相互作用屬性值是“1”,三七的相互作用屬性值是“0”?！侗静菥V目》記錄藥物禁忌反惡解毒等相互作用時(shí),有時(shí)只描述了單向關(guān)系。如,在記錄貫眾時(shí),并沒有描述其與其他藥物存在禁忌反惡解毒等相互作用,但在記錄蜀漆時(shí),卻描述了其與貫眾相惡,則貫眾和蜀漆的相互作用屬性均應(yīng)為“1”。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 數(shù)據(jù)庫建立完成后,通過數(shù)據(jù)檢索可知所有藥物味的取值范圍為:甘、微甘、淡、苦、小苦、微苦、澀、酸、微酸、辛、微辛、咸、甜;性的取值范圍為:大寒、寒、微寒、大熱、熱、大溫、溫、小溫、微溫、平、冷、涼、暖;毒性取值范圍為:有毒、無毒、大毒、小毒、微毒。由于性、味、毒性的取值分散,諸如大熱、微酸、小苦等數(shù)據(jù)項(xiàng)占總數(shù)據(jù)比例不到0.3%,類似這樣的數(shù)據(jù)項(xiàng)將在后續(xù)分析中由于支持度過低而被舍棄。因此將數(shù)據(jù)的性、味、毒性取值進(jìn)行重新歸類,即味的取值范圍為:甘、淡、苦、澀、酸、辛、咸;性的取值范圍為:寒、熱、溫、平、冷、涼;毒性取值范圍為:有毒、無毒。

對(duì)數(shù)據(jù)庫中藥性描述全部空缺的藥物進(jìn)行刪除,最終獲得數(shù)據(jù)493條,其中有禁忌反惡及解毒等相互作用的數(shù)據(jù)253條,占比為51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的數(shù)據(jù)240條,占比為48.7%?？倲?shù)據(jù)中有毒的藥物占17.4%,無毒的藥物占82.2%,沒有給出毒性描述的有2條藥物占0.4%。

1.6 數(shù)據(jù)分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則是近年來數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域應(yīng)用活躍,技術(shù)也最為成熟的方法之一,屬于知識(shí)發(fā)現(xiàn)類數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[5-6]。自然界中,某種事物發(fā)生時(shí)其他事物也會(huì)發(fā)生的這種聯(lián)系稱之為關(guān)聯(lián),反映事件之間關(guān)聯(lián)的知識(shí)稱為關(guān)聯(lián)型知識(shí)。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘就是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出有價(jià)值的描述事物之間的關(guān)聯(lián)性知識(shí),分析多個(gè)事物同時(shí)出現(xiàn)的概率和事物之間相互影響的程度。關(guān)聯(lián)規(guī)則表示的一般形式為ruleA?B(Support=x%,Confidence=y%)。其中A和B表示相關(guān)聯(lián)的事物或事物集合。Support稱為規(guī)則的支持度,表示事物A和B同時(shí)發(fā)生的數(shù)據(jù)占所分析總數(shù)據(jù)的比例。Confidence稱為規(guī)則的置信度,表示事物A發(fā)生時(shí),同時(shí)會(huì)發(fā)生事物B的比例。一般情況下,Support值越大,表明該規(guī)則的應(yīng)用價(jià)值就越大,Confidence值越大,表明事物A和B之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則只表示事物之間同時(shí)發(fā)生的情況,并不表示事物之間出現(xiàn)的因果關(guān)系。

關(guān)聯(lián)規(guī)則的形式化定義如下[7]:設(shè)是I={i1,i2…,im}m個(gè)不同項(xiàng)目的集合,稱為項(xiàng)集,給定一個(gè)事務(wù)集D,其中每一個(gè)事務(wù)T是I中項(xiàng)目的子集,即T?I。如果對(duì)于I中的一個(gè)子集A,有A?T,則說明事務(wù)T包含A。一個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則就是一個(gè)形如A?B的蘊(yùn)涵式,其中A,B?I,而且,A∩B=?,A稱為規(guī)則的前提,B是規(guī)則的結(jié)果。支持度表示為Support(A?B)=P(A∪B)，置信度表示為Confidence(A?B)=P(B|A)。

研究中可以將所有藥物的禁忌反惡及解毒等相互作用按“有”和“無”做二值量化,將所有藥物的藥性取值做多值量化,將量化結(jié)果構(gòu)成項(xiàng)集。每個(gè)藥物的藥性和禁忌反惡及解毒等相互作用取值構(gòu)成的集合為一個(gè)事物T,從而應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究中使用的是經(jīng)典關(guān)聯(lián)規(guī)則算法Apriori算法[8-9]。

由于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析完全是依據(jù)數(shù)據(jù)客觀特征進(jìn)行,分析過程沒有任何與專業(yè)相關(guān)知識(shí)的參與,直接分析獲得的結(jié)果可能很多不具有任何意義甚至矛盾,所以需要結(jié)合數(shù)據(jù)本身特征對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行篩選,結(jié)合相關(guān)專業(yè)知識(shí)對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行分析[10]。

表1 規(guī)則結(jié)果是“無毒”或“有毒”的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表2 關(guān)聯(lián)結(jié)果是“無相互作用”或“有相互作用”的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 “有無相互作用”與“有毒”“無毒”之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

對(duì)數(shù)據(jù)應(yīng)用Apriori算法,對(duì)生成的規(guī)則進(jìn)行篩選。從臨床中藥學(xué)研究的角度出發(fā),對(duì)“有毒”的藥物和能夠產(chǎn)生禁忌反惡解毒等相互作用的藥物的使用更為關(guān)注,所以重點(diǎn)對(duì)規(guī)則結(jié)果為“有毒”“無毒”“1”(有相互作用)“0”(無相互作用)的情況進(jìn)行討論。通過數(shù)據(jù)檢索,我們可以知道:總數(shù)據(jù)中有毒的藥物占17.4%,無毒的藥物占82.2%;中有禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占48.7%。只有當(dāng)某種特定屬性情況的發(fā)生幾率高于平均值時(shí),才說明其具有特殊意義。因此設(shè)置篩選規(guī)則結(jié)果的置信度分別為:規(guī)則結(jié)果是“無毒”,置信度>90%;規(guī)則結(jié)果是“有毒”,置信度>30%;規(guī)則結(jié)果是“1”或“0”,置信度>65%。分析情況分別如表1、表2、表3所示。

2 結(jié)果

2.1 辛味與“有毒”密切相關(guān) “有毒”的藥物是藥物警戒研究的重點(diǎn)[11]。在總數(shù)據(jù)中有毒的藥物占17.4%,因此我們選取置信度>30%,結(jié)果是“有毒”的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析。從表1中不難看到,這樣的數(shù)據(jù)共有10條,其共同特點(diǎn)是這些規(guī)則中都有味“辛”這一要素。雖然這些規(guī)則從數(shù)據(jù)上看存在一定的交叉性,但正因?yàn)檫@樣,恰恰證明味“辛”這一要素在各種組合中存在的必要性。同時(shí),為了進(jìn)一步確定“辛”與有毒的相關(guān)性,分別把“辛”的數(shù)據(jù)同其他味的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。見表4。

表4 各味推導(dǎo)“有毒”的關(guān)聯(lián)規(guī)則

上表更清楚的表明,“辛”與有毒之間的關(guān)聯(lián)性明顯高于其他味的藥物,因此我們認(rèn)為辛味與“有毒”密切相關(guān)。這一結(jié)論與黃可兒和劉紅杰分別對(duì)具有腎毒性中藥[12]和肝毒性中藥[13]的藥性研究結(jié)果一致。而楊霖在其中藥藥性與毒性之間的關(guān)系研究中得出不同結(jié)論[14],考慮因與其選取的研究樣本范圍不當(dāng)所致,在此不進(jìn)行深入討論。

2.2 苦寒的藥物容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用 在臨床中我們更關(guān)心容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用的情況。在全部草部藥物中,有禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占48.7%,因此我們?nèi)≈眯哦?65%的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析。從表2中可以看出關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果是1,也就是和其他藥物具有禁忌反惡解毒等相互作用的情況,同時(shí)置信度>65%的數(shù)據(jù)共有8條。其中只有“寒苦”組合的支持度達(dá)到0.123 7,置信度到達(dá)0.701 1,具有特異性。而其他組合雖然置信度高于65%,但支持度均小于0.05,考慮有可能存在數(shù)據(jù)量過小造成置信度升高的誤差。同時(shí),進(jìn)一步分析單個(gè)屬性的情況。這些組合中屬于味的屬性有:甘、苦、辛;屬于性的屬性有:寒、平。我們就從這幾個(gè)藥物屬性入手分析。見表5。

表5 甘、苦、辛、寒、平推導(dǎo)有相互作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則

從上表可以看出,單獨(dú)的藥物屬性中,苦、甘、辛、平推導(dǎo)具有無禁忌反惡解毒等相互作用的支持度和置信度基本上是50%左右,因此不具特異性;而寒性藥物推導(dǎo)有禁忌反惡解毒等相互作用置信度達(dá)到60%,明顯高于平均值。結(jié)合之前對(duì)表2的分析,進(jìn)一步得出結(jié)論:苦寒的藥物更容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用。

2.3 藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系 通過表3的數(shù)據(jù),我們可以看到藥物屬性是“有毒”或者“無毒”推導(dǎo)有無和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用的支持度和置信度之間均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比如:{有毒}=>{0}的支持度為0.093 306置信度為0.534 884;而{有毒}=>{1}的支持度為0.081 136置信度為0.465 116而{無毒}=>{0}的支持度為0.389 452置信度為0.474 074;{無毒}=>{1}的支持度為0.432 049置信度為0.525 926。反之,從有無相互作用推導(dǎo)“有毒”或“無毒”的結(jié)果亦然。因此我們可以得出結(jié)論:藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系。3 討論

本研究以草部藥物為對(duì)象,應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)辛味與“有毒”密切相關(guān),苦寒的藥物更容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用,而藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系。這些結(jié)果說明藥物性味屬性與藥物毒性以及引發(fā)藥物之間發(fā)生配伍禁忌反應(yīng)之間存在相關(guān)性,對(duì)于臨床中藥安全警戒具有重要的指導(dǎo)意義,在臨床藥物配伍使用和新藥研發(fā)中可以發(fā)揮預(yù)防和預(yù)判的作用。

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(2017-02-06收稿 責(zé)任編輯：王明)

Correlation Study on Traditional Chinese Medicine Properties and their Counteractive and Detoxification Effects in Compendium of Materia Medica

Shi Lin1, Dong Chunru2, Zhang Bing1

(1BeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100029,China；2InstituteofMathematicsandInformationScience,HebeiUniversity,Baoding071002，China)

Objective:This paper takes the herbs in Compendium of Materia Medica as research objects to study traditional Chinese medicine properties and their counteractive and detoxification effect. Methods:In order to study the correlation between drug properties and drug interactions, the paper uses association algorithm to analyze the data. Results:The study finds that “pungent” property is closely related to toxicity, Besides, drugs with “Bitter” and “Cold” properties are easily counteract with others. Conclusion:However, there are no correlation between toxic and none-toxic drug and their counteractive effects.

Compendium of Materia Medica; Traditional Chinese medicine properties; Counteractive effects; Correlation

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心項(xiàng)目:基于中醫(yī)藥典籍?dāng)?shù)據(jù)挖掘的烏頭屬中藥藥物警戒思想研究,項(xiàng)目負(fù)責(zé)人:張冰

石琳(1976.11—),女,在讀博士研究生,副研究員,研究方向:中藥藥物警戒與合理用藥研究,E-mail:censhizi@163.com

張冰(1959.08—),女,博士,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師,研究方向:中藥藥物警戒與合理用藥研究、中藥藥性理論基礎(chǔ)與應(yīng)用、中藥防治代謝性疾病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究,E-mail:zhangbing6@263.net

R281.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.051