梁彩虹 熊萬(wàn)軍

·論著·

胰島素強(qiáng)化治療糖尿病患者發(fā)生低血糖的相關(guān)危險(xiǎn)因素

梁彩虹 熊萬(wàn)軍

目的 探討糖尿病患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療低血糖的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。方法 選擇2型糖尿病患者265例進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，并進(jìn)行病史收集、生化指標(biāo)檢測(cè)和血糖監(jiān)測(cè)，分析低血糖發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素。結(jié)果 68例患者出現(xiàn)低血糖，低血糖發(fā)生率為25.66%。多因素Logistic回歸分析顯示年齡[OR=3.46,95%CI(1.58～8.24)]、病程[OR=2.67,95%CI(1.87～5.36)]、肌酐[OR=1.24,95%CI(1.03～1.64)]、BMI[OR=0.56,95%CI(0.33～0.87)]和空腹C肽[OR=0.67,95%CI(0.32～0.89)]是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 對(duì)糖尿病患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，當(dāng)患者具有高齡、病程長(zhǎng)、肌酐高、體重指數(shù)(BMI)低和空腹C肽低等低血糖的危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)注意加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，防范低血糖的發(fā)生。

胰島素強(qiáng)化治療； 低血糖；危險(xiǎn)因素

隨著工業(yè)社會(huì)化、人口老齡化和不健康生活方式的影響，糖尿病已日益成為威脅人類健康的主要慢性非傳染性疾病之一，糖尿病及其并發(fā)癥造成的死亡人數(shù)居全球死因排位的第五位[1]。我國(guó)糖尿病患者已達(dá)1億人以上，患病人數(shù)居全球首位，糖尿病患病率在近30年時(shí)間內(nèi)增加了約10倍，其中2 型糖尿病占所有糖尿病患者的90%以上[2-4]。強(qiáng)化胰島素治療目前已被廣泛用于糖尿病的臨床治療，可以明顯減少糖尿病微血管并發(fā)癥與心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)，但其主要風(fēng)險(xiǎn)是易導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。低血糖反應(yīng)的出現(xiàn)受降糖藥的用法、胰島素用量及患者的活動(dòng)情況等因素的影響[5]。有研究顯示使用胰島素治療糖尿病患者出現(xiàn)低血糖的發(fā)生率可達(dá)36%[6]。本研究對(duì)治療的糖尿病患者采用胰島素強(qiáng)化治療，旨在探討胰島素強(qiáng)化致低血糖的發(fā)生情況及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，為針對(duì)性地開(kāi)展防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2015年12月在開(kāi)縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院并采用胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者265例，男148例，女117例；年齡38～72歲，平均年齡(54.65±12.68)歲；病程6個(gè)月～12年，平均(4.37±1.56)年；體重指數(shù)(BMI)為(25.36±2.65)kg/m2。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有病例符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病。排除伴有酮癥酸中毒、嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能障礙、嚴(yán)重感染的患者。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 研究方法 使用美敦力胰島素泵(Mini Med 712)，持續(xù)皮下泵入短效胰島素(Novo Nordisk)，起始劑量設(shè)定為0.5 U·kg-1·d-1，以總量的50%為基礎(chǔ)量，于1 d 內(nèi)不同時(shí)間做持續(xù)輸注；另50%作為餐時(shí)負(fù)荷量，按三餐平均分配輸注。血糖穩(wěn)定(餐后2 h血糖7～10 mmol/L，空腹血糖5～7 mmol/L)后出院。

1.4 低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn) 于治療后采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀[歐姆龍(大連)有限公司，型號(hào)：HGM-112]監(jiān)測(cè)病例三餐前后末梢血糖及睡前末梢血糖，并觀察交感神經(jīng)興奮性低血糖反應(yīng)情況(出汗、心悸、饑餓感、乏力)。以末梢血糖或空腹血糖<3.9 mmol/L，餐后2 h血糖<4.4 mmol/L診斷為低血糖反應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo) (1)糖尿病并發(fā)癥：糖尿病慢性腎臟疾病(CKD)、外周血管疾病(PAD，彩超示頸動(dòng)脈及雙下肢動(dòng)脈中膜厚度≥1 mm、粥樣斑塊形成或管腔狹窄>30%)、冠心病(CAD,冠狀動(dòng)脈造影示冠狀動(dòng)脈及其分支狹窄≥50%)、糖尿病眼病(DR，眼底有出血、滲出、血管瘤、新生血管形成或視網(wǎng)膜脫離)和糖尿病神經(jīng)病變(DN，四肢多普勒血流圖示四肢溫度覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)或保護(hù)性感覺(jué)至少一項(xiàng)異常)。(2)代謝異常因素：脂代謝異常(具備以下一項(xiàng)異常即可確診，總膽固醇(TC)>5.72 mmol/L或三酰甘油(TG)>1.71 mmol/L或低密度脂蛋白(LDL-C)>3.64 mmol/L或高密度脂蛋白(HDL-C)<0.91 mmol/L)、高血壓、肥胖(BMI≥30 kg/m2)。(3)糖化血紅蛋白、血清肌酐、空腹C肽、晨起皮質(zhì)醇、尿白蛋白等生化指標(biāo)情況。

2 結(jié)果

2.1 低血糖發(fā)生情況 265例病例中，共發(fā)生低血糖68例，發(fā)生率為25.66%。共發(fā)生低血糖次數(shù)97次，低血糖發(fā)生時(shí)無(wú)癥狀89次(91.75%)，伴癥狀8次(8.25%)；低血糖發(fā)生時(shí)的血糖值為1.3～3.8mmol/L。三餐前低血糖發(fā)生率為50.51%，高于三餐后的10.31%的發(fā)生率，睡前低血糖發(fā)生率為39.18%。以未發(fā)生低血糖的197例病例為對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 患者低血糖出現(xiàn)的時(shí)間、次數(shù)和構(gòu)成比

2.2 低血糖發(fā)生組與對(duì)照組的一般資料比較 低血糖發(fā)生組的年齡、病程、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和住院時(shí)間高于對(duì)照組，低血糖發(fā)生組的BMI低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別年齡(歲)病程(年)BMI(kg/m2)血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(h)住院天數(shù)(d)低血糖發(fā)生組(n=68)58．63±10．467．45±1．5822．68±2．3511．98±4．3614．56±4．62對(duì)照組(n=197)52．32±11．825．82±1．4226．35±2．548．67±3．2810．12±3．83t值5．643．2416．345．978．47P值<0．05<0．05<0．05<0．05<0．05

2.3 低血糖發(fā)生組與對(duì)照組的并發(fā)癥及代謝異常因素比較 低血糖發(fā)生組的糖尿病慢性腎病、冠心病等并發(fā)癥的構(gòu)成比及脂代謝異常的構(gòu)成比均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組其他并發(fā)癥及脂代謝異常因素比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者并發(fā)癥及代謝異常因素比較 例(%)

2.4 低血糖發(fā)生組與對(duì)照組的生化指標(biāo)比較 低血糖發(fā)生組的血清肌酐、尿白蛋白的水平均高于對(duì)照組，空腹C肽的水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而2組HbAc和晨起皮質(zhì)醇的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 低血糖發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生低血糖為應(yīng)變量，將上述單因素分析中有意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，最終年齡、病程、肌酐、BMI和C肽是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡、病程長(zhǎng)、肌酐高、BMI低和空腹C肽低易導(dǎo)致低血糖發(fā)生。見(jiàn)表5。

組別糖化血紅蛋白(%)血清肌酐(μmol/L)空腹C肽(nmol/L)晨起皮質(zhì)醇(nmol/L)尿白蛋白(mg/d)低血糖發(fā)生組(n=68)9．32±2．14126．48±25．430．28±0．16288．43±32．52286．45±24．23對(duì)照組(n=197) 9．46±2．3272．37±18．260．54±0．23297．35±41．54237．63±31．48t值1．1623．638．7410．9312．92P值>0．05<0．05<0．05>0．05<0．05

表5 低血糖發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病治療過(guò)程中常見(jiàn)的副反應(yīng)是低血糖，低血糖的發(fā)生阻礙了糖尿病患者安全有效的實(shí)現(xiàn)血糖控制的目標(biāo)[7],低血糖可增加骨折、外傷、抑郁癥、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的生命質(zhì)量及預(yù)期壽命產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響。嚴(yán)重的低血糖可顯著增加2型糖尿病患者心血管疾病的危險(xiǎn)，對(duì)于老年2型糖尿病患者能增加其患阿爾茨海默癥的可能性[8]。傳統(tǒng)的胰島素療法在治療糖尿病人時(shí)，患者體內(nèi)的胰島素水平容易起伏不定，較難達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)。采用胰島素強(qiáng)化治療能有效控制糖尿病患者的血糖水平，使血糖在短期內(nèi)恢復(fù)到正常標(biāo)準(zhǔn)。胰島素強(qiáng)化治療是通過(guò)模擬胰島β細(xì)胞生理性分泌而給予的一種特殊給藥方式，按照病人的體力活動(dòng)量和進(jìn)餐的糖類總量對(duì)胰島素劑量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)節(jié)，采用1d多次胰島素泵或皮下注射胰島素治療，以達(dá)到降低肝糖輸出，增大外周組織攝取及利用葡萄糖的能力，并改善胰島β細(xì)胞的生理分泌功能，最終減少血糖的波動(dòng)幅度，緩解低血糖的發(fā)生情況[9]。但胰島素強(qiáng)化治療中常見(jiàn)的問(wèn)題是低血糖的出現(xiàn)，難以完全避免[10]，治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。

本研究顯示，應(yīng)用胰島素泵強(qiáng)化治療2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的比例為25.66%，高于程道荷等[11]報(bào)道的8.8%，低于阿孜古麗等[6]報(bào)道的51.13%。本研究低血糖發(fā)生時(shí)間以餐前為主，三餐前低血糖發(fā)生率為50.51%，明顯高于三餐后的10.31%的發(fā)生率； 而睡前低血糖發(fā)生率為39.18%，可能是晚餐后至臨睡前這段時(shí)間沒(méi)有攝入能量所致。本研究91.75%的患者出現(xiàn)低血糖時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀。無(wú)自覺(jué)癥狀的低血糖往往比有癥狀的低血糖后果更嚴(yán)重，其易導(dǎo)致隱匿性心腦功能損傷，如治療不及時(shí)，一旦程度加劇可導(dǎo)致不可逆地昏迷，甚至死亡[12]。

本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、病程、肌酐、BMI和C肽是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許多研究都表明，年齡、病程、BMI均為低血糖的危險(xiǎn)因素[13，14]。Teo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上糖尿病病例出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是60歲以下病例的15～19倍，本研究認(rèn)為2型糖尿病患者年齡每增加1歲，出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是原來(lái)的3.46倍。 體形消瘦型糖尿病病例在接受降糖治療中相對(duì)更易出現(xiàn)低血糖，本研究認(rèn)為糖尿病患者BMI每增大1個(gè)單位，出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是原來(lái)的0.56倍?；继悄虿〉牟〕堂吭黾?年，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增大2.67倍。病程長(zhǎng)的糖尿病患者較易出現(xiàn)體內(nèi)胰升糖素對(duì)低血糖的反應(yīng)缺陷，可能受胰島素缺乏導(dǎo)致信號(hào)丟失影響。本研究表明空腹C肽是糖尿病患者低血糖的危險(xiǎn)因素，空腹C肽水平較低的病例，低血糖出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于空腹C肽正常的患者，與宋偉莉[13]的研究一致。本研究還顯示糖尿病患者高肌酐時(shí)低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是低肌酐者的1.24倍。Holstein等[16]研究顯示，合并腎功能不全的糖尿病患者中發(fā)生低血糖的比例達(dá)54%。體內(nèi)胰島素約1/3通過(guò)腎臟排泄，若肌酐高提示腎功能出現(xiàn)損害，腎血流減少，腎小球率濾過(guò)能力下降，胰島素易在體內(nèi)蓄積而引起低血糖反復(fù)發(fā)作。

綜上所述，在對(duì)糖尿病患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)血糖的監(jiān)測(cè)，尤其是患者如具有高齡、病程長(zhǎng)、肌酐高、BMI低和空腹C肽低等易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的特征時(shí)，以減少低血糖的發(fā)生，并應(yīng)及時(shí)處理無(wú)癥狀低血糖。

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The risk factors related with incidence of hypoglycemia in patients with diabetes mellitus after intensive insulin therapy

LIANGCaihong*,XIONGWanjun.
*DepartmentofEndocrinology,People’sHospitalofKaiCounty,Chongqing,KaiCounty405400,China

Objective To investigate the incidence rate of hypoglycemia and its risk factors in patients with diabetes mellitus after intensive insulin therapy.Methods A total of 265 patients with type 2 diabetes mellitus who were treated in our hospital from January 2015 to December 2015 were enrolled in the study. These patients were treated by intensive insulin therapy,then, patient’s medical history was collected, biochemical indicators and blood glucose levels were detected,moreover, the incidence rate of hypoglycemia and its risk factors were analyzed.Results Sixty-eight patients had hypoglycemia,with incidence rate of hypoglycemia being 25.66%. The multi-factor Logistic regression analysis showed age [OR=3.46,95% CI (1.58～8.24)],course of disease [OR=2.67, 95% CI (1.87～5.36)],creatinine [OR=1.24,95% CI (1.03～1.64)],BMI [OR=0.56,95% CI (0.33～0.87)] and fasting C peptide were the independent risk factors of incidence of hypoglycemia.Conclusion The blood glucose monitoring should be strengthened when patients with diabetes mellitus are treated by intensive insulin therapy, especially for the patients with older age,longer disease course,higher creatinine,lower BMI and lower fasting C peptide levels,so as to prevent the incidence of hypoglycemia.

intensive insulin therapy; hypoglycemia; risk factors

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.005

405400 重慶市開(kāi)縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(梁彩虹)；重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室(熊萬(wàn)軍)

熊萬(wàn)軍，404400 重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室；

E-mail：992934995@qq.com

R 587.1

A

1002-7386(2017)10-1461-04

2016-11-21)