朱紅濤，劉學(xué)慶，丁曉軍，唐劍峰，趙劍鋒，歐陽巍立，龔軍輝，吳明海，邱林林

急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠脈內(nèi)局部推注替羅非班的療效研究

朱紅濤1，劉學(xué)慶1，丁曉軍1，唐劍峰1，趙劍鋒1，歐陽巍立1，龔軍輝1，吳明海1，邱林林1

目的 比較急性心肌梗死患者在行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）時，通過抽吸導(dǎo)管冠狀動脈病變處給予替羅非班與經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班的療效差別。方法 選取2013年1月～2016年1月于江蘇省丹陽市人民醫(yī)院行急診PCI的急性ST段抬高型心肌梗死的患者共81例，其中40例經(jīng)抽吸導(dǎo)管在罪犯血管堵塞處局部緩慢推注替羅非班，41例經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)緩慢推注替羅非班。主要終點為各種原因的30 d死亡；次要終點包括PCI術(shù)后即刻心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流、心肌呈色分級（MBG）、住院期間再次心肌梗死、靶血管重建、不穩(wěn)定型心絞痛及心力衰竭。結(jié)果 兩組患者年齡、性別、心血管疾病危險因素、血壓、心率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)局部給藥組MBG3級患者明顯多于經(jīng)指引導(dǎo)管給藥組（68% vs. 36%，P=0.002)，非致死性心力衰竭則明顯減少（12.5% vs. 25.6%，P=0.0027）。兩組患者各種原因30 d死亡（2.5% vs. 2.4%，P=0.943）、TIMI血流3級（92.5% vs. 87.8%，P=0.848）、住院期間再次心肌梗死（0% vs. 1.2%，P=0.764）、靶血管重建（2.5% vs. 4.9%，P=0.931）及不穩(wěn)定性心絞痛（15% vs. 19.5%，P=0.840）的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論直接PCI術(shù)中經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)局部緩慢給藥能改善心肌灌注，減少住院期間非致死性心力衰竭發(fā)生率，但是對于30 d內(nèi)不良事件的發(fā)生與對照組相比無明顯改善。

急性ST段抬高型心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；替羅非班；心肌灌注

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是急性ST抬高型心肌梗死（STEMI）最有效的治療方法，在指南要求的時間內(nèi)，只要能及時實現(xiàn)冠狀動脈再灌注，均能明顯改善患者預(yù)后[1]。然而，盡管PCI術(shù)能使心外膜的血流量迅速和有效的恢復(fù)，但是很大比例的STEMI患者有發(fā)生死亡等并發(fā)癥的風(fēng)險。經(jīng)過PCI術(shù)后，心外膜血管再通，但是心肌微血管仍處于堵塞狀況，會導(dǎo)致心肌梗死面積增大，左心室功能受損，并增加死亡率[2]。由于急診PCI后出現(xiàn)的一些潛在的不良預(yù)后，為了盡可能實現(xiàn)微血管的再灌注，通過藥物和導(dǎo)管相結(jié)合的方法，增加罪犯血管局部藥物的濃度，諸如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，延緩藥物的駐留時間，成為急性冠狀動脈綜合癥血管成形術(shù)后，改善預(yù)后的一個非常有希望的方法[3]。本研究通過回顧性分析本院81例直接PCI的STEMI患者，比較經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管局部緩慢給藥及經(jīng)指引導(dǎo)管給藥的療效區(qū)別，為臨床治療提供更多思路。

1 方法

1.1 研究對象 江蘇省丹陽市人民醫(yī)院近6年內(nèi)共有208例STEMI患者行急診PCI術(shù)，隨機選取2013年1月～2016年1月住院的81例患者，均行梗死相關(guān)動脈血栓抽吸術(shù)，所有入選患者臨床資料保存完整，均滿足本研究需要。入選標準：持續(xù)胸痛≥30 min，發(fā)病時間＜12 h，心電圖相鄰兩個導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV，冠狀動脈造影提示血管完全或次全閉塞，有明顯的血栓負荷。排除標準：15 d內(nèi)使用過纖溶藥物、懷疑活動性出血、2年內(nèi)有腦血管事件、血小板＜105/μl、有腫瘤病史、嚴重肝腎功能障礙、感染及患有血液系統(tǒng)疾病。

1.2 分組和治療方法 將入組患者分為引導(dǎo)管給藥組（n=41）和抽吸導(dǎo)管局部給藥組（n=40），引導(dǎo)管給藥組：指引導(dǎo)管到位后經(jīng)冠脈開口注射替羅非班13～15ml（遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，5 mg/100 ml），術(shù)后靜脈維持12 h（0.1 μg/ kg/min）。抽吸導(dǎo)管局部給藥組，指經(jīng)抽吸導(dǎo)管在罪犯血管堵塞處局部緩慢注射替羅非班（劑量同上），給藥時間持續(xù)5 min，術(shù)后靜脈維持12 h（劑量同上）。兩組患者無論給藥后閉塞血管是否有血流通過，均以抽吸導(dǎo)管抽吸，根據(jù)血栓負荷情況決定抽吸次數(shù)。兩組均植入藥物涂層支架，術(shù)前口服阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg。急診冠狀動脈造影時靜脈推注普通肝素2000 IU，行PCI時肝素補足到70 IU/kg。常規(guī)給予他汀類藥物，根據(jù)血壓及心率情況給予ACEI或ARB類藥物及β受體阻滯劑。

1.3 觀測指標 入院患者均檢查血脂、血糖、肝腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白及C反應(yīng)蛋白等，所有入選患者術(shù)后一周左右Simpson法測定左室射血分數(shù)（LVEF）值，術(shù)后1 h心電圖ST下落的百分比（術(shù)前ST段抬高的幅度（mm）－術(shù)后1 h ST段抬高的幅度（mm）/術(shù)前ST段抬高的幅度（mm）×100%）。兩位冠心病介入?？漆t(yī)生仔細評估冠狀動脈造影結(jié)果，目測法估計TIMI血流分級及心肌呈色分級（MBG）。血流TIMI 0～1級為冠狀動脈造影未再通，TIMI 2～3級為冠狀動脈造影再通，TIMI3級為冠狀動脈造影完全再通。MBG 0級：無心肌顯影或?qū)Ρ让芏?；MBG I級：有少許心肌顯影或造影劑密度；MBG 2級：有中度心肌顯影或造影劑密度，但不及同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)動脈造影時的心肌顯影或造影劑密度，心肌部分灌注；MBG 3級：正常心肌顯影或造影劑密度，與同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)動脈造影時的心肌顯影或造影劑密度相當，心肌完全再灌注。MBG 0～1級為心肌無再灌注，MBG2～3級為心肌再灌注，MBG 3級為心肌完全再灌注。

1.4 終點指標 觀察替羅非班治療后冠脈TIMI血流分級[4]、心肌呈色分級[5]，住院期間非致死性再次心肌梗死、缺血性靶器官重建、不穩(wěn)定心絞痛及非致死性心功能衰竭及出院30 d各種原因死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，率的比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 所有患者入院后均記錄年齡、性別、心血管疾病危險因素、血壓、心率等。兩組一般情況組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者冠狀動脈造影造影及臨床情況 胸痛時間，病變血管及罪犯血管，術(shù)中血流通過時間，支架植入情況，出院前心臟超聲均無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后抽吸導(dǎo)管局部給藥組心電圖ST段回落較指引導(dǎo)管給藥組更明顯（P=0.004）（表2）。

2.3 兩組患者心肌再灌注情況比較 抽吸導(dǎo)管局部給藥組治療后MBG 3級患者比例明顯高于指引導(dǎo)管給藥組（P＜0.05）。TIMI血流分級治療前后兩組0～3級比例均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

2.4 出院30 d隨訪及住院期間心臟事件 住院期間兩組在不穩(wěn)定性心絞痛，非致死性再次心肌梗死，缺血性靶器官重建的發(fā)生情況比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），而指引導(dǎo)管給藥組非致死性心功能衰竭發(fā)生率顯著升高（P＜0.05）。出院30 d各種原因死亡發(fā)生率上無差異，抽吸導(dǎo)管局部給藥組1例死亡，死因為冠狀動脈三支血管病變，心力衰竭反復(fù)發(fā)作，泵衰竭；經(jīng)指引導(dǎo)管給藥組1例死亡，死因為心室顫動（表4）。

3 討論

2013年ACC/AHA急性STEMI指南更新中，根據(jù)兩個隨機臨床試驗[6,7]和一個薈萃分析[8]的結(jié)果，推薦STEMI患者急診PCI時，行血栓抽吸術(shù)（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）。盡管如此，INFUSE-AMI試驗[9]并不支持上述觀點，該試驗入選了來自37家醫(yī)院的452例發(fā)病4 h內(nèi)的急性心肌梗死（AMI）患者，均為前降支近端或中段閉塞，術(shù)中使用比伐盧定抗凝，隨機分為三組，阿昔單抗梗死部位注射組、血栓抽吸組及無血栓抽吸組。術(shù)后30 d，通過心臟磁共振評估梗死面積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓抽吸組及無血栓抽吸組無顯著差別。但是，該實驗中，冠脈內(nèi)注射阿昔單抗組則明顯減少梗死面積，改善預(yù)后。ICE試驗[10]及Soon等[11]的研究結(jié)果也支持上述結(jié)論，冠脈內(nèi)注射Ⅱb/Ⅲa受體劑能改善心外膜血管的灌注及心肌灌注，降低住院期間主要心血管不良事件。近年來TASTE[12,13]及TOTAL[14]實驗結(jié)果，也提示血栓抽吸并不能減少STEMI患者30 d及1年死亡率，因此中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）[15]不推薦直接PCI前常規(guī)血栓抽吸（ⅢC）。

表1 兩組患者一般臨床資料描述及比較

表2 冠狀動脈造影及臨床情況比較

表3 兩組患者替羅非班治療后MBG及TIMI血流比較

目前認為，AMI患者直接PCI過程中，只有達到心肌水平再灌注，才能改善預(yù)后，減少并發(fā)癥，血栓抽吸雖使心外膜灌注達到TIMI3級血流患者增加，但是仍有部分患者存在微血管障礙，導(dǎo)致心肌灌注水平不良。PCI術(shù)后發(fā)生遠段栓塞、無復(fù)流或慢血流是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[16]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑通過阻斷血小板聚集的最后通路，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用，已經(jīng)被證實是目前最強效的抗血小板藥物，能改善無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率。因此，根據(jù)血栓負荷情況，PCI術(shù)中靜脈或經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給予Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，以期待減少遠端血栓栓塞及慢血流的發(fā)生。但對于靜脈內(nèi)及經(jīng)冠狀動脈給以Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，結(jié)果不同，兩項薈萃分析顯示[17,18]多數(shù)研究認為，冠狀動脈內(nèi)注射Ⅱb/Ⅲa拮抗劑能提高LVEF、減少心力衰竭的發(fā)生，增加TIMI3級血流，兩者住院期間死亡率、靶血管重建、再次心肌梗死、大出血及支架內(nèi)血栓的發(fā)生無明顯差別，所有研究多無更長時間的隨訪結(jié)果。雖然經(jīng)冠狀動脈給予Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑取得一些積極的效果，但是指引導(dǎo)管給藥無法到達冠狀動脈的遠端分支，不能直接作用于病變部位，對遠端微血管的作用有限，另外，注射的藥物由于血栓堵塞，可能反流進入主動脈，從而進入全身循環(huán)。Francesco Prati等[19]使用ClearWay RX灌注球囊，在冠狀動脈病變局部，經(jīng)球囊緩慢推注Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，給藥前后使用光學(xué)相干斷層成像監(jiān)測血栓負荷，結(jié)果無論經(jīng)灌注導(dǎo)管局部給藥（IL組）及經(jīng)冠狀動脈給藥（IC組），或者抽吸與否，都不能減少術(shù)后支架內(nèi)血栓負荷。但是，和IC組相比，IL組能提高造影指標，改善心肌灌注。李世英等[20]在STEMI患者行急診PCI術(shù)時，經(jīng)抽吸導(dǎo)管在梗死相關(guān)動脈內(nèi)注射替羅非班并行血栓抽吸，同單純血栓抽吸組相比，能明顯改善心肌灌注，不良心血管事件有降低趨勢。孫宇琚等[21]比較經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管和經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班，對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術(shù)后的影響。結(jié)果與經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班相比，經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管在靶病變遠段給藥顯著改善急性冠狀動脈綜合征患者心肌組織灌水平，兩者院內(nèi)心血管事件及出血事件發(fā)生率相當。

表4 兩組住院期間心臟事件比較及出院30 d死亡情況比較

本研究回顧性的分析我院81例AMI患者發(fā)現(xiàn)，通過評估MBG達到3級的比例（65% vs. 36.6%），經(jīng)抽吸導(dǎo)管局部給予替羅非班能顯著改善心肌灌注，同時能降低住院期間心功能衰竭的發(fā)生率，這和上述部分研究結(jié)果相似。雖然和灌注導(dǎo)管相比，局部濃度稍低，但通過增加注射時間，也能起到相似的效果，簡單實用，節(jié)約手術(shù)費用，減少手術(shù)時間，在基層醫(yī)院非常實用。由于本研究是回顧性分析，部分資料不全，無法統(tǒng)計出院更長時間的心血管事件發(fā)生率，所以對于改善冠狀動脈血流，能否轉(zhuǎn)化為改善患者的長期預(yù)后尚不明確，仍需大樣本前瞻性隨機試驗進一步證實。

[1] O'gara PT,Kushner FG,Ascheim DD,et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,61(4):485-510.

[2] Van de werf F,Bax J,Betriu A,et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J,2008,29(23):2909-45.

[3] Keeley EC,Hillis LD. Primary PCI for myocardial infarction with ST-segment elevation[J]. N Engl J Med,2007,356(1):47-54.

[4] Chesebro JH,Knatterud G,Roberts R,et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge[J]. Circulation,1987,76(1):142-54.

[5] Van't Hof AW,Liem A,Suryapranata H,et al. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: myocardial blush grade. Zwolle Myocardial Infarction Study Group[J]. Circulation,1998,97(23):2302-6.

[6] Sardella G,Mancone M,Bucciarelli-Ducci C,et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention improves myocardial reperfusion and reduces infarct size: the EXPIRA (thrombectomy with export catheter in infarct-related artery during primary percutaneous coronary intervention) prospective, randomized trial[J]. J Am Coll Cardiol,2009,53(4):309-15.

[7] Vlaar PJ,Svilaas T,van der Horst IC,et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1-year follow-up study[J]. Lancet,2008,371(9628):1915-20.

[8] Bavry AA,Kumbhani DJ,Bhatt DL. Role of adjunctive thrombectomy and embolic protection devices in acute myocardial infarction: a comprehensive meta-analysis of randomized trials[J]. Eur Heart J,2008,29(24):2989-3001.

[9] Stone GW,Maehara A,Witzenbichler B,et al. Intracoronary abciximab and aspiration thrombectomy in patients with large anterior myocardial infarction: the INFUSE-AMI randomized trial[J]. JAMA,2012,307(17): 1817-26.

[10] Deibele AJ,Jennings LK,Tcheng JE,et al. Intracoronary eptifibatide bolus administration during percutaneous coronary revascularization for acute coronary syndromes with evaluation of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor occupancy and platelet function: the Intracoronary Eptifibatide (ICE) Trial[J]. Circulation,2010,121(6):784-91.

[11] Soon D,Ho HH,Loh KK,et al. Clinical outcomes of intracoronary eptifibatide bolus only versus intracoronary bolus and intravenous infusion of eptifibatide in primary percutaneous coronary intervention[J]. Acute Card Care,2012,14(1):42-4.

[12] Lagerqvist B,Fr?bert O,Olivecrona GK,et al. Outcomes 1 year after thrombus aspiration for myocardial infarction[J]. N Engl J Med,2014, 371(12):1111-20.

[13] Fr?bert O,Lagerqvist B,Olivecrona GK,et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2013,369(17):1587-97.

[14] Jolly SS,Cairns JA,Yusuf S,et al. Outcomes after thrombus aspiration for ST elevation myocardial infarction: 1-year follow-up of the prospective randomised TOTAL trial[J]. Lancet,2016,387(10014):127-35.

[15] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會,中華心血管病雜志編輯委員會. 中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)[J]. 中華心血管病雜志,2016,44(5):382-400.

[16] Pu J,Mintz GS,Biro S,et al. Insights into echo-attenuated plaques, echolucent plaques, and plaques with spotty calcification: novel findings from comparisons among intravascular ultrasound, nearinfrared spectroscopy, and pathological histology in 2,294 human coronary artery segments[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(21):2220-33.

[17] Ali-Hassan-Sayegh S,Mirhosseini SJ,Shahidzadeh A,et al. Appropriate bolus administration of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors for patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: intracoronary or intravenous? A comprehensive and updated meta-analysis and systematic review[J]. Kardiol Pol,2016,74(2):104-18.

[18] Wang JN,Diao S,Tang YJ,et al. Intracoronary versus intravenous administration of abciximab in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis[J]. Plos One,2013,8(2):e58077.

[19] Prati F,Romagnoli E,Limbruno U,et al. Randomized evaluation of intralesion versus intracoronary abciximab and aspiration thrombectomy in patients with ST-elevation myocardial infarction: The COCTAIL Ⅱ trial[J]. Am Heart J,2015,170(6):1116-23.

[20] 李世英,顏紅兵,王健,等. 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中血栓抽吸聯(lián)合梗死相關(guān)動脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班的有效性和安全性[J]. 中華心血管病雜志,2010,38(10):880-5.

[21] 孫宇珺,周雯,丁嵩,等. 經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管在冠狀動脈靶病變遠段給予替羅非班對急性冠狀動脈綜合征患者心肌灌注的影響[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(1):5-10.

本文編輯：阮燕萍

Efficiency of intracoronary administration of tirofiban through aspiration catheter in patients with acute ST-elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention

ZHU hong-tao*, LIU xue-qing, DING xiao-jun, TANG jian-feng, ZHAO jian-feng, OUYANG wei-li, GONG jun-hui, WU ming-hai, QIU lin-lin.*Department of Cardiology, People's hospital of Danyang, The Affiliated Hospital of Nantong University, Zhenjiang 212300, China.

QIU lin-lin,E-mail:13952912866@163.com

Objectives In patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) who underwent percutaneous coronary intervention (PCI), the efficacy of tirofiban administrated through aspiration catheter and guided catheter was compared. Methods 81 patients with acute STEMI undergoing primary PCI were enrolled between January 2013 and January 2016, 40 patients were administrated tirofiban in the plug of culprit vessel through aspiration catheter, 41 patients were administrated tirofiban through guided catheter in the coronary. The primary end point is death within 30 days of various causes; secondary end points include immediate thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) after PCI, myocardial blush grades (MBG), re-myocardial infarction during hospitalization, target vessel reconstruction (TVR), Unstable angina (UA) and heart failure (HF). Results There were no significant differences in age, sex, cardiovascular risk factors, blood pressure and heart rate between the two groups. The incidence of MBG 3 in aspiration catheter group was significant higher than that in guided catheter group (68% vs. 36%; P value = 0.002). The incidence of nonfatal heart failure in aspiration catheter group was significant lower than that in guided catheter group (12.5% vs. 25.6%; P value = 0.0027). There were no significant differences in death within 30 days (2.5% vs. 2.4%; P value = 0.943), TIMI 3 (92.5% vs. 87.8%; P value = 0.848), re-myocardial infarction during hospitalization (0% vs. 1.2%; P value = 0.764), TVR (2.5% vs. 4.9%; P value = 0.931), UA (15% vs. 19.5%; P value = 0.840). Conclusion Tirofiban administrated through aspiration catheter during PCI can improve myocardial perfusion, reduce the incidence of non-fatal heart failure during hospitalization, but cannot reduce adverse events within 30 days.

STEMI; Percutaneous coronary intervention; Tirofiban; Myocardial perfusion

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0738-04

1212300 丹陽,江蘇省丹陽市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

邱林林,E-mail:13952912866@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.29