齊 琪，牛競輝，陳 濤，姜志安*(.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管二科，河北 石家莊 05005； .河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院關(guān)節(jié)一科，河北 石家莊 05005)

·論 著·

尼可地爾聯(lián)合替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死患者PPCI無復(fù)流的療效觀察

齊 琪1，牛競輝2，陳 濤1，姜志安1*
(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管二科，河北 石家莊 050051； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院關(guān)節(jié)一科，河北 石家莊 050051)

目的觀察冠狀動脈靶血管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)的治療作用。方法選擇急性STEMI患者120例，隨機分為替羅非班組(T組)、尼可地爾組(N組)與聯(lián)合用藥組(T+N組)，每組40例。于術(shù)中NRP發(fā)生即刻，T組、N組及T+N組經(jīng)微導(dǎo)管冠狀動脈靶血管內(nèi)分別注射替羅非班25 μg/kg、尼可地爾4 mg及替羅非班25 μg/kg+尼可地爾4 mg，術(shù)后3組分別靜脈泵注替羅非班0.15 μg·kg-1·min-1、尼可地爾8 mg/h、替羅非班0.15 μg·kg-1·min-1+尼可地爾8 mg/h至24 h。觀察PPCI術(shù)前及結(jié)束時梗死相關(guān)血管心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級、校正幀幅數(shù)(corrected TIMI frame count，cTFC)、TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)、術(shù)后90 min ST段回落率(ST-segment resolution，STR)，肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)和肌鈣蛋白I(cardiac troponin-I，cTnI)術(shù)前值及其術(shù)后峰值，術(shù)后1周 N端腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP)、室壁運動積分指數(shù)(wall motion score index，WMSI)及左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)，術(shù)中惡性心律失常、低血壓、出血情況及術(shù)后住院期間主要心臟不良事件(major adverse cardiacevents，MACEs)發(fā)生率。結(jié)果與N組和T組比，T+N組PPCI術(shù)后cTFC幀數(shù)、術(shù)后CK-MB和cTnI峰值及術(shù)后1周NTproBNP、WMSI均明顯降低(P<0.05)，而術(shù)后達到TIMI 3級和TMPG 3級的比例、術(shù)后90 min 完全STR及術(shù)后1周LVEF顯著升高(P<0.05)；N組與T組比較，上述指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。N組及T+N組術(shù)中惡性心律失常發(fā)生率較T組低(P<0.05)。結(jié)論冠狀動脈靶血管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班可安全、有效地治療急性STEMI患者PPCI術(shù)中NRP，改善心肌灌注分級和心功能。

心肌梗死；無復(fù)流現(xiàn)象；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)一直被認為是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)最有效的策略[1-3]。在PPCI術(shù)中，盡管心外膜冠狀動脈血流已建立，但仍有20%～40%的患者沒有達到足夠的心肌再灌注，稱為無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)[4]，由于其可擴大心肌壞死面積，導(dǎo)致更嚴重、且不可逆的左心室收縮功能不全，而成為死亡的獨立預(yù)測因子[5-6]。替羅非班為高特異性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，可抑制血小板聚集，改善內(nèi)皮功能，從而增加微血管血流，已廣泛用于急性STEMI患者PPCI術(shù)中NRP的治療[1,7-12]。尼可地爾為具有硝酸酯樣特性的三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道激動劑，可擴張冠狀動脈微血管，降低微血管阻力，已有將其用于NRP發(fā)生后治療的報道[13]。但二藥聯(lián)合應(yīng)用對NRP治療效果是否更佳，目前報道尚少。本研究觀察冠狀動脈靶血管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班對急性STEMI患者PPCI術(shù)中NRP的治療作用，并與單獨應(yīng)用替羅非班或尼可地爾進行對比，旨在探討聯(lián)合用藥對NRP的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月—2017年2月我院收治的急性STEMI行PPCI術(shù)中出現(xiàn)NRP患者120例，按隨機數(shù)字表法分為替羅非班組(T組)40例，男性24例，女性26例，年齡40～74歲，平均(60±8)歲；尼可地爾組(N組)40例，男性26例， 女性24例，年齡46～73歲，平均(59±7)歲；聯(lián)合用藥組(T+N組)40例，男性27例，女性23例，年齡46～74歲，平均(60±7)歲。T組和T+N組各有1例中途退出研究，最終納入統(tǒng)計學(xué)處理的人數(shù)T組、N組與T+N組分別為39、40和39例。3組性別、年齡、既往史等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

患者自愿參加并簽署知情同意書。

表1 3組基本資料比較 Table 1 Comparison of baseline characteristics in the 3 groups

注：LAD為左前降支；RCA為右冠狀動脈主干；LCX為左回旋支

1.2 入選標準和排除標準 入選患者均符合世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)急性STEMI診斷標準：①持續(xù)胸痛至少30 min；②心電圖示ST段抬高胸導(dǎo)聯(lián)>0.2 mV、肢體導(dǎo)聯(lián)>0.1 mV，或新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯；③肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)及其肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)升高[14]。均于癥狀發(fā)作12 h內(nèi)行PPCI術(shù)。NRP診斷標準：PPCI后梗死相關(guān)血管(infarct related artery，IRA)在無夾層、內(nèi)膜下撕裂、痙攣及血栓栓塞等機械性梗阻情況下前向血流≤TIMI 2級[4]。排除標準：冠狀動脈搭橋術(shù)后、心源性休克(Killip Ⅳ級)、嚴重肝腎功能不全(血肌酐>30 mg/L)及有出血病史者。

1.3 用藥方法 術(shù)前均口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg及阿托伐他汀鈣40 mg，常規(guī)方法行PPCI術(shù)：首選橈動脈入路，術(shù)前經(jīng)動脈鞘管注射普通肝素70 U/kg，均先經(jīng)球囊預(yù)擴后再植入支架。術(shù)中無復(fù)流發(fā)生即刻，T組經(jīng)微導(dǎo)管冠狀動脈靶血管內(nèi)注射替羅非班(規(guī)格12.5 mg/支，山東新時代藥業(yè)有限公司)25 μg/kg(生理鹽水稀釋至10 ml，注射時間3 min)、術(shù)后繼以0.15 μg·kg-1·min-1靜脈泵注24 h；N組以同樣方法注射尼可地爾4 mg(規(guī)格12 mg/支，北京四環(huán)科寶制藥有限公司)、術(shù)后8 mg/h持續(xù)靜脈泵注24 h；T+N組冠狀動脈靶血管內(nèi)先給予尼可地爾4 mg后立即給予替羅非班25 μg/kg，術(shù)后同時靜脈泵注替羅非班0.15 μg·kg-1·min-1與尼可地爾8 mg/h至24 h。術(shù)中如血壓低于90/60 mmHg或較基礎(chǔ)血壓下降30 mmHg，給予多巴胺靜脈泵注。當(dāng)發(fā)生心室顫動或持續(xù)多形性室速時立即行非同步直流電除顫。若出現(xiàn)嚴重出血，停用替羅非班，并及時治療出血。術(shù)后6 h起皮下注射低分子肝素鈉4 250 U，每12 h 1次至術(shù)后7 d，阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d口服至術(shù)后12個月，并據(jù)患者情況加用調(diào)脂、降壓及降糖等藥物。

1.4 觀察指標 由2名高年資介入醫(yī)師對診斷性(術(shù)前)及PPCI完成即刻(術(shù)后)冠狀動脈造影進行分析，并對IRA心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級、TIMI血流幀幅數(shù)(TIMI frame count，TFC)及 TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)進行評估。

1.4.1 TIMI血流分級及TFC測量[13]TIMI 0級為無灌注；TIMI 1級為滲透無灌注；TIMI 2級為部分再灌注；TIMI 3級為完全再灌注。TFC測量：計算造影劑從IRA起始處完全顯影至其末梢顯影所需顯影幀數(shù)；LAD較LCX和RCA長，而冠狀動脈長度影響TFC值，故將LAD的TFC除以1.7為校正后的幀數(shù)(corrected TIMI frame count，cTFC)。

1.4.2 TMPG 利用造影劑能否充盈微循環(huán)和由微循環(huán)排空以及充盈和排空的速度來評估微循環(huán)水平的灌注狀態(tài)。TMPG分為4級[13]：0級，無心肌充盈顯影，也無排空；1級，心肌充盈顯影和排空很慢，約30 s造影劑仍然滯留；2級，心肌充盈顯影和排空緩慢，造影劑滯留時間>3個心動周期；3級，心肌充盈顯影和排空均正常。

1.4.3 ST段回落(ST-segment resolution，STR) 術(shù)后90 min行全導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，ST段高度以TP段為等電位線，從J點后60 ms測量，取ST段抬高最著導(dǎo)聯(lián)測量。STR分為[4]：完全STR(CR)，≥70%；部分STR(PR)，≥30%但<70%；無STR(NR)，<30%。

1.4.4 CK-MB、cTnI、N端腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP)、室壁運動積分指數(shù)(wall motion score index，WMSI)及左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF) 記錄CK-MB、cTnI術(shù)前值及其術(shù)后(術(shù)后每4 h檢測1次)峰值，術(shù)前及術(shù)后1周查NTproBNP及心臟彩色超聲，并計算WMSI及LVEF。

1.4.5 惡性心律失常、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、低血壓(需行處理的)及出血情況 出血分級[15]：嚴重出血，如顱內(nèi)出血或出血致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，需行干預(yù)；中度出血，即需輸血治療，但血流動力學(xué)穩(wěn)定；輕度出血，即出血尚未達到上述標準。記錄術(shù)后住院期間主要心臟不良事件(major adverse cardiacevents，MACEs)發(fā)生率，包括新發(fā)梗死、惡性心律失常、充血性心力衰竭及死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用F檢驗、q檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TIMI血流分級、cTFC幀數(shù)、達到TMPG 3級的比例及術(shù)后STR情況 術(shù)前TIMI血流分級、cTFC幀數(shù)及達到TMPG 3級的比例3組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與T組和N組相比，術(shù)后T+N組TIMI 0～2級的比例及cTFC幀數(shù)明顯低，而達到TIMI 3級及TMPG 3級的比例明顯高，且術(shù)后90 min STR完全回落者明顯多(P<0.05)；N組與T組相比，上述指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組TIMI血流分級、cTFC、STR與TMPG分級比較Table 2 Comparision of TIMI blood flow grade,cTFC,STR and TMPG grade after operations in the 3 groups

*P<0.05與T組比較 #P<0.05與N組比較

2.2 3組CK-MB、cTnI、NTproBNP、WMSI及LVEF比較 術(shù)前3組間CK-MB、cTnI、NTproBNP、WMSI 和LVEF差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后各組CK-MB峰值、cTnI 峰值和LVEF均較術(shù)前升高，NTproBNP較術(shù)前降低(P<0.05)，T+N組術(shù)后CK-MB峰值、cTnI峰值及術(shù)后1 周NTproBNP、WMSI較T組和N組明顯降低， LVEF較較T組和N組明顯升高(P<0.05)。N組與T組相比，上述指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別例數(shù)CK-MB(U/L)術(shù)前術(shù)后峰值cTnI(μg/L)術(shù)前術(shù)后峰值NTproBNP(ng/L)術(shù)前術(shù)后1周T組 39123±38262±61a2.9±0.87.2±1.7a568±142383±67aN組 40133±40252±66a3.0±1.06.9±2.1a547±127397±72aT+N組39116±42160±55*#a2.7±0.94.3±1.4*#a556±122298±73*#aF1.79733.5130.90631.3470.25122.288P0.1700.0000.4070.0000.7780.000

表3 (續(xù))

*P<0.05與T組比較 #P<0.05與N組比較 aP<0.05與術(shù)前比較

2.3 3組不良事件比較 術(shù)中N組及T+N組惡性心律失常發(fā)生率較T組明顯降低(P<0.05)，術(shù)中低血壓及出血分級、術(shù)后住院期間MACEs發(fā)生率3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組不良事件比較Table 4 Comparision of adverse events in the 3 groups

*P<0.05與T組比較

3 討 論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，PPCI可盡早開通急性STEMI冠狀動脈罪犯血管，恢復(fù)冠狀動脈血流[1-3]，但并非心肌微循環(huán)血管達到完全再灌注，仍有缺血的心肌未能得到有效血流灌注，心電圖ST段未能回落，即發(fā)生NRP[5-6]。作為心肌微循環(huán)障礙的重要表現(xiàn)，NRP發(fā)生與血栓栓塞和缺血再灌注損傷最為相關(guān)[13]。急性STEMI患者行PPCI時，球囊擴張及支架植入致粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)殘渣、內(nèi)皮細胞碎片及血栓栓子碎片脫落，除直接阻塞微血管外，尚可使微血管內(nèi)發(fā)生血小板聚集，進而形成血栓，導(dǎo)致微循環(huán)障礙[13]。由于血小板激活、聚集是血栓形成的重要機制，因此臨床常采用阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班等防治NRP。Lago等[6]在急性STEMI患者PPCI術(shù)中冠狀動脈注射替羅非班25 μg/kg，術(shù)后替羅非班0.15 μg·kg-1·min-1持續(xù)應(yīng)用24 h，可降低NRP的發(fā)生率和嚴重程度。缺血再灌注損傷為PPCI術(shù)中NRP發(fā)生的另一重要機制[16]：冠狀動脈缺血使其微血管內(nèi)皮細胞受損、腫脹及釋放舒/縮血管因子失衡，致微血管收縮、痙攣、管腔狹窄，進一步加重缺血；再灌注又使冠狀動脈微循環(huán)內(nèi)暴發(fā)中性粒細胞及血小板浸潤，除阻塞微血管外，還釋放大量促炎因子及活性氧加重炎癥反應(yīng)，增加間質(zhì)水腫而壓迫血管。針對此機制目前常采用擴血管藥物如維拉帕米、硝普鈉及尼可地爾等治療NRP。作為新藥，尼可地爾目前已被認可為治療NRP最重要藥物之一[13]。Ono等[17]于NRP發(fā)生后冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾4 mg，術(shù)后8 mg/h靜脈持續(xù)應(yīng)用24 h，可改善心功能及急性STEMI患者臨床預(yù)后。Chen等[13]和Kostic等[18]于急性STEMI患者冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾不僅減少心肌損傷及術(shù)中NRP和室性心律失常的發(fā)生，還可顯著降低術(shù)后血管阻力指數(shù)，從而改善冠狀動脈血流儲備和心室功能，并使心力衰竭的發(fā)生率和住院病死率明顯降低。

然而，NRP是一個多病理改變相關(guān)的多因素現(xiàn)象，雖最終導(dǎo)致微血管阻塞和心肌灌注受損，但不同的患者，其發(fā)生機制可能各異，甚或是2種至多種發(fā)病機制聯(lián)合發(fā)揮作用。因此，應(yīng)用單一藥物難于達到良好的治療效果。本研究將作用機制不同的尼可地爾和替羅非班聯(lián)合應(yīng)用于冠狀動脈靶血管注射，結(jié)果與N組和T組相比，其術(shù)后TIMI 0～2級的比例及cTFC幀數(shù)明顯低，而達到TIMI 3級及TMPG 3級的比例及術(shù)后90 min STR完全回落顯著升高，且其術(shù)后CK-MB、cTnI、NTproBNP及WMSI均明顯低于N組和T組，而LVEF則顯著升高。TIMI血流分級可反映心外膜血流灌注，cTFC幀數(shù)及TMPG可客觀評價冠狀動脈微血管的血流灌注情況，判斷有無復(fù)流[16]；術(shù)后90 min心電圖STR則提示PPCI術(shù)后損傷心肌的恢復(fù)情況[13]，用于判斷心肌再灌注水平，如再灌注治療成功，抬高的STR可回至基線[16]；CK-MB、cTnI、NTproBNP、WMSI及LVEF則反映心功能水平[13]。因此，本研究結(jié)果提示尼可地爾和替羅非班聯(lián)合應(yīng)用不僅對提高IRA及其微血管的血流灌注和心肌灌注水平，且對改善PPCI術(shù)后心功能的效果均明顯優(yōu)于2藥物之一的單獨應(yīng)用，故其對NRP的治療效果較佳。替羅非班通過與血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板與纖維原蛋白及vWF結(jié)合，從而抑制血小板聚集，降低血栓負荷，改善內(nèi)皮功能，增加微血管血流[7,10]。尼可地爾可通過：①ATP敏感性鉀通道激活后抑制Na+/Ca2+交換，降低心肌Ca2+水平，減少心肌損傷；②減少中性粒細胞活化，抑制炎癥反應(yīng)，從而降低血管阻力；③擴張直徑<100 μm的微血管，降低心臟前負荷，改善心肌微循環(huán)[19]。因此，二藥聯(lián)合應(yīng)用可以從擴張冠狀動脈微循環(huán)血管、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、改善冠狀動脈內(nèi)皮功能及抑制血小板激活和聚集防止微循環(huán)血栓形成等機制對NRP治療發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。另外，本研究結(jié)果顯示，N組及T+N組術(shù)中惡性心律失常發(fā)生率較低，與尼可地爾激活線粒體ATP敏感性鉀通道、保護心肌細胞有關(guān)。3組術(shù)中低血壓、出血情況及MACEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示尼可地爾和替羅非班聯(lián)合可以安全應(yīng)用于冠狀動脈靶血管內(nèi)注射。

總之，冠狀動脈靶血管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班可安全、有效地治療急性STEMI患者PPCI術(shù)中NRP，改善心肌灌注分級和心功能，臨床上值得推廣應(yīng)用。本研究尚有待于擴大樣本量進一步探討兩藥物聯(lián)合冠狀動脈靶血管內(nèi)注射對急性STEMI患者PPCI術(shù)NRP治療的遠期效應(yīng)。

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(本文編輯：許卓文)

Effect nicorandil combined with tirofiban on PPCI of no-reflow in the patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

QI Qi1, NIU Jing-Hui2, CHEN Tao1, JIANG Zhi-an1*
(1.TheSecondDepartmentofCardiology,theThirdAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China; 2.TheFirstDepartmentofJiont,theThirdAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China)

Objective To observe the treatment effects of the targeted coronary intravascular injection of nicorandil combined with tirofiban on no-reflow phenomenon(NRP) during primary percutaneous coronary intervention(PPCI)in patients with acute ST-elevation myocardial infarction(STEMI). Methods One hundred and twenty patients with acute STEMI were randomly divided into tirofiban group(T group), nicorandil group(N group) and combined medication group(T+N group), each group had 40 cases. When the NRP occurred,T group, N group and T+N group were injected with tirofiban(25 μg/kg), nicorandil(4 mg) and tirofiban(25 μg/kg) plus nicorandil(4 mg) respectively by the micro catheter coronary target vessels. After the operation, 3 groups were injected intravenously tirofiban(0.15 μg·kg-1·min-1), nicorandil(8 mg/h), tirofiban(0.15 μg·kg-1·min-1)plus nicorandil(8 mg/h) for 24 h, respectively. The thrombolysis in myocardial infarction(TIMI) blood flow grade of infarction related artery, corrected TIMI frame count(cTFC), TIMI myocardial perfusion grade(TMPG) before and at the end of PPCI operations, the ST-segment resolution(STR) rate 90 min after operations, creatine kinase isoenzyme-MB(CK-MB) and cardiac troponin-I(cTnI) before operations and those peak volume after operations, n-terminal pro-brain natriuretic peptide(NTproBNP), wall motion score index(WMSI), left ventricular ejection fraction(LVEF), the incidence of intraoperative malignant arrhythmia, hypotension, bleeding and major adverse cardiac events(MACEs) after operations were observed and recorded. Results Compared with N group and T group, the cTFC frames and the peak volume of CK-MB and cTnI after PPCI, and NTproBNP and WMSI 1 week after operations in T+N group were significantly decreased(P<0.05), but the proportion of TIMI 3 grade and TMPG 3 grade after operations, the STR rate 90 min after operations and the LVEF 1 week after operations in T+N group were significantly higher(P<0.05). There was no significant difference in the above indice between N group and T group(P>0.05). The incidence of malignant arrhythmia rate in N group or T+N group was lower than that in T group(P<0.05). Conclusion Target coronary intravascular injection of nicorandil combined with tirofiban after NRP occurred can safely and effectively treat the occurrence of NRP during PPCI operation in acute STEMI patients, and improve the level of myocardial perfusion and heart function.

myocardial infarction； no-reflow phenomenon； percutaneous coronary intervention

2017-05-02；

2017-05-18

齊琪(1992-),女,河北河間人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事冠心病介入治療研究。

*通訊作者。E-mail:doctorJiangzhian@163.com

R542.22

A

1007-3205(2017)07-0750-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.002