王楊周，劉 虹，王愛文，高艷芳，成亞東，王 芳，李曉輝

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西太原030001；3.長治市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西長治046000）

益生菌對重癥急性胰腺炎患者預(yù)后的影響

王楊周1，3，劉 虹2，王愛文3，高艷芳3，成亞東3，王 芳3，李曉輝3

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西太原030001；3.長治市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西長治046000）

目的探討益生菌制劑對重癥急性胰腺炎(SAP)患者的影響。方法回顧性分析SAP病例共79例，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入選病例共58例，分為觀察組（使用益生菌制劑）35例，對照組[未使用益生菌制劑）23例，觀察組分為亞組1（單獨使用雙歧三聯(lián)活菌膠囊（貝飛達(dá)）]，16例，亞組2[雙歧三聯(lián)活菌膠囊（貝飛達(dá)）聯(lián)用地衣芽孢桿菌活菌膠囊（整腸生）]，19例。記錄患者一般資料，APACHEII評分，RANSON評分，住院病死率，感染相關(guān)并發(fā)癥，消化道并發(fā)癥，住院總費用，住ICU時間、總住院時間。結(jié)果各組的一般情況，APACHEII評分，RANSON評分等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組感染相關(guān)并發(fā)癥（主要包括胰周感染、膿腫，腹腔感染）、消化道并發(fā)癥（主要包括腹痛、腹瀉、腹脹、嘔吐、消化道出血）明顯小于對照組（P＜0.05）。住院病死率、總住院時間、住ICU時間、住院總費用無差異。觀察組亞組間比較前述指標(biāo)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論SAP患者腸內(nèi)營養(yǎng)加用益生菌制劑可明顯減少感染相關(guān)并發(fā)癥及消化道并發(fā)癥。益生菌制劑使用單藥（貝飛達(dá)）或聯(lián)合用藥（整腸生）對預(yù)后無顯著影響。

益生菌；重癥急性胰腺炎；腸內(nèi)營養(yǎng)

重癥急性胰腺炎（SAP）營養(yǎng)消耗嚴(yán)重，病死率極高，營養(yǎng)支持治療在SAP治療中有非常重要的作用[1-2]。近期研究指出，腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素血癥及感染的“二次打擊”是導(dǎo)致SAP死亡的重要因素[3-4]。對于SAP患者，腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）可以維護(hù)腸黏膜屏障的完整性，減少感染性并發(fā)癥，防止細(xì)菌易位、胰腺壞死[5-6]。有研究表明微生態(tài)制劑可調(diào)整腸道菌群，保護(hù)黏膜屏障，減少細(xì)菌易位及炎癥因子的產(chǎn)生，并增強機體免疫功能[7]。但現(xiàn)有臨床研究結(jié)果不盡相同，目前在ICU患者中是否推薦使用益生菌制劑尚無定論[8]，本研究對益生菌制劑對重癥急性胰腺炎患者的影響做進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集長治市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科及普外科2012年11月～2016年11月的SAP病例共79例，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除21例，其中未接受腸內(nèi)營養(yǎng)5例，單用地衣芽孢桿菌和/或使用其他益生菌制劑13例，資料不完整病例3例，入選病例共58例，其中，男39例，女19例；年齡22～76歲；病種：膽源性胰腺炎38例，暴飲暴食16例，高脂血癥3例，病因不明1例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，急性胰腺炎的診斷需符合以下三個特征中的兩個：(1)腹痛符合急性胰腺炎特征(急性持續(xù)、嚴(yán)重的上腹部疼痛常向背部放射)；(2)血清脂肪酶活性(或淀粉酶活性)至少大于正常值上限3倍；(3)增強CT(CECT)、MRI(相對較少使用)或腹部超聲發(fā)現(xiàn)有急性胰腺炎的特征性改變。分型符合重癥急性胰腺炎標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)存在的(＞48 h)器官衰竭和/或死亡。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：接受腸內(nèi)營養(yǎng)，所有患者不考慮基礎(chǔ)疾病、性別、種族、國籍。排除標(biāo)準(zhǔn)：未成年（＜18歲）；不接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療；單用地衣芽孢桿菌和/或使用其他益生菌制劑；未按說明書使用益生菌制劑；資料不完整的病例。

1.4 觀察指標(biāo)將入選病例分為觀察組（使用益生菌制劑）35例，及對照組（未使用益生菌制劑）23例，觀察組分為亞組1[單獨使用雙歧三聯(lián)活菌膠囊（貝飛達(dá)）]，16例，亞組2[雙歧三聯(lián)活菌膠囊（貝飛達(dá)）聯(lián)用地衣芽孢桿菌活菌膠囊（整腸生）]，19例。記錄患者一般資料，APACHEII評分，RANSON評分，住院病死率，感染相關(guān)并發(fā)癥，消化道并發(fā)癥，住院總費用，住ICU時間、總住院時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“s”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基礎(chǔ)資料比較各組的年齡、性別比、病程、抗生素使用情況，開始腸內(nèi)營養(yǎng)的時間，管飼途徑，營養(yǎng)劑種類，APACHEII評分，RANSON評分等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 各組基礎(chǔ)資料比較Table1 Comparison ofbasic data among groups

2.2 各組間比較觀察組感染相關(guān)并發(fā)癥（主要包括胰周感染、膿腫，腹腔感染）（χ2=4.68，P＜0.05），消化道并發(fā)癥（主要包括腹痛、腹瀉、腹脹、嘔吐、消化道出血）明顯小于對照組（χ2=4.53，P＜0.05）。住院病死率，總住院時間，住ICU時間，住院總費用比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。死亡原因為感染、消化道出血、多器官功能障礙綜合征。見表2。

表2 不同組間感染相關(guān)并發(fā)癥，消化道并發(fā)癥，總住院時間，住ICU時間，住院總表2費用，住院病死率比較Table2 Comparison ofinfection complications,gastrointestinal complications,totaladmission time,stay in ICU,totalhospital expenses and hospitalmortality among differentgroups

表3 不同亞組間感染相關(guān)并發(fā)癥，消化道并發(fā)癥，總住院時間，住ICU時間，住院總費用，住院病死率比較Table3 Comparison ofinfection complications,gastrointestinal complications,totaladmission time,stay in ICU,totalhospital expenses and hospitalmortality among differentsubgroups

2.3 亞組間比較亞組1、亞組2比較，病死率、感染相關(guān)并發(fā)癥、消化道并發(fā)癥、總住院時間，住ICU時間、住院總費用比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

3 討論

SAP早期即存在嚴(yán)重的營養(yǎng)消耗，全身炎癥反應(yīng)及免疫抑制[1-2]。胃腸功能衰竭常發(fā)生于其他器官功能障礙之前[9]。早期腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）可促進(jìn)小腸黏膜的生長，防止菌群易位，利于胃腸道功能恢復(fù)，對減少感染發(fā)生，改善患者的營養(yǎng)狀況，縮短住院時間有顯著作用[10]。Hooijmans等[7]的研究提示，益生菌制劑有利于調(diào)整腸道菌群含量，可保護(hù)腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌易位及炎癥因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道相關(guān)免疫應(yīng)答，增強機體免疫功能。

自歐洲早期Olah等[11-12]研究顯示使用1至4株乳酸菌的益生菌治療在重癥急性胰腺炎患者中的益處，至今國內(nèi)外已經(jīng)有大量臨床研究及薈萃分析得出了相同結(jié)論，腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)合益生菌治療可以顯著改善患者死亡率、感染性并發(fā)癥的發(fā)生及營養(yǎng)狀況[13-17]。分析其主要的作用機制為：(1)益生菌通過競爭及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)抑制或殺傷致病菌，從而起到調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的作用[18]。(2)益生菌可發(fā)酵糖類，產(chǎn)生醋酸及乳酸，促進(jìn)胃腸道蠕動，促進(jìn)細(xì)菌及毒素排出。（3）益生菌可通過促進(jìn)腸黏膜生長，刺激黏液素生成，從而抑制致病菌與腸上皮結(jié)合后穿透腸壁造成腹腔感染、或進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致遠(yuǎn)隔臟器感染[19]。(4)益生菌可以通過促進(jìn)谷胱甘肽的生物合成，來減輕腸黏膜屏障功能障礙和改善氧化應(yīng)激水平，可降低回腸黏膜通透性及細(xì)胞凋亡水平[20]。(5)益生菌能夠通過多種途徑影響免疫細(xì)胞功能，主要調(diào)控促炎與抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21]。另外一些研究的結(jié)果卻不盡相同，荷蘭一項大型多中心試驗[22]研究了296例患者，結(jié)果顯示增加了死亡率(16%vs 6%，P＜0.05)、住院費用(22%vs 10%，P＜0.05)和需要外科干預(yù)率(18%vs 10%，P＜0.05)。楊晶等[23]的meta研究表明添加益生菌并不能夠降低重癥急性胰腺炎患者的感染率和死亡率。otzampassi等[24]認(rèn)為，應(yīng)用益生菌理論上的風(fēng)險包括：具有毒性和代謝效應(yīng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)耐藥基因、從腸道易位以及免疫效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，SAP患者EN同時使用益生菌制劑，其感染相關(guān)并發(fā)癥（主要包括胰周感染、膿腫，腹腔感染）（14.3%vs 34.8%）及消化道并發(fā)癥（主要包括腹痛、腹瀉、腹脹、嘔吐、消化道出血）(28.5%vs 52.2%)顯著減少P＜0.05）。住院病死率益生菌制劑治療組雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中死亡病例共8例，其死亡原因的主要為感染（5例），其次為消化道出血（1例）、多器官功能障礙綜合征（1例）、其他（1例）。而在總住院時間，住ICU時間，住院總費用方面，益生菌制劑治療組略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于單用或聯(lián)合使用腸道益生菌制劑的亞組研究，預(yù)后及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，SAP患者腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合益生菌制劑治療，可進(jìn)一步減少炎癥介質(zhì)、維護(hù)腸道屏障完整性，恢復(fù)腸道功能，降低感染及消化道并發(fā)癥。同時，未見明顯不良作用，在住院病死率及住院時間、ICU住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但SAP患者同時聯(lián)合單一品種（貝飛達(dá)）或聯(lián)用多種益生菌制劑(貝飛達(dá)+整腸生)未見明顯差異。由于本研究為回顧性研究，病例數(shù)量較小，此研究結(jié)論可能存在一定局限性，增加樣本量行多中心的隨機對照實驗將有可能得到更有說服力的結(jié)論。

[1]YS Chang,HQ Fu,YM Xiao，et al.Nasogastric or nasojejunal feeding in predicted severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Critical Care,201317（3）：R118.

[2]Ong JP,Fock KM.Nutritional support in acute pancreatitis[J].Dig Dis，2012，13：445-452.

[3]劉媛琪，熊玉霞.腸淋巴系統(tǒng)在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，20l3，21（30）：3211-3216.

[4]王思珍，李維勤.重癥急性胰腺炎腸源性細(xì)菌易位的研究進(jìn)展[J].中國實用外科雜志，2013，33(6)：515-518．

[5]R Gupta,K Patel,PC Calder,et al.A randomised clinical trial to assess the effect of total enteral and total parenteral nutritional support on metabolic,inflammatory and oxidative markers in patients with predicted severe acute pancreatitis(APACHE II≥6)[J].Pancreatology,2003,3（5）：406-413.

[6]F Yi,L Ge,J Zhao，et al.Meta-analysis：total parenteral nutrition versus total enteral nutrition in predicted severe acute pancreatitis[J].Internal Medicine,2012,51（6）：523-530.

[7]CR Hooijmans，RB de Vries，MM Rovers,et al.The Effects of Probiotic Supplementation on Experimental Acute Pancreatitis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Plos One,2012,7(11)：e48811-e48811.

[8]陳明,李濤,曾貴利，等.漸進(jìn)性聯(lián)合營養(yǎng)支持治療在重癥急性胰腺炎中的作用[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，39：672-674.

[9]Malbrain ML,De Laet I.AIDS is coming to your ICU：be prepared for acute bowel injury and acute intestinal distress syndrome[J].Intensive Care Med,2008,34 (9)：1565-1569.

[10]M Sharma，V Sachdev，N Singh，et al.Alterations in intestinal permeability and endotoxemia in severe acute pancreatitis[J].Tropical Gastroenterology Official Journal of the Digestive Diseases Foundation,2012,33(1)：45-50.

[11]Olah A,Belagyi T,Poto L,et al.Synbiotic control of inflammation and infection in severe acute pancreatitis：a prospective,randomized,double blind study[J].Hepatogastroenterology，2007，54(74)：590-594.

[12]Olah A,Belagyi T,Issekutz A,et al.Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis[J].Br J Surg，2002，89(9)：1103-1107.

[13]崔立紅，王曉輝，彭麗華，等.早期腸內(nèi)營養(yǎng)加微生態(tài)制劑對重癥急性胰腺炎患者療效的影響[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2013,25(4)：224-228．

[14]CR Hooijmans，RB de Vries，MM Rovers,et al.The Effects of Probiotic Supplementation on Experimental Acute Pancreatitis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Plos One,2012,7(11)：e48811-e48811.

[15]王衛(wèi)強，陳涵清.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對急性胰腺炎患者血清內(nèi)毒素和降鈣素原水平的影響及療效觀察[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26(6)：671-673．

[16]魏春勇.益生菌治療重癥急性胰腺炎的臨床效果觀察[J].臨床急重癥經(jīng)驗交流高峰論壇,2015.

[17]李偉濤.中西醫(yī)結(jié)合對重癥急性胰腺炎患者的臨床效果分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志,2016(17)：196-197.

[18]TPO Staff.Probiotics(VSL#3)Prevent Endothelial Dysfunction in Rats with Portal Hypertension：Role of the Angiotensin System[J].Plos One,2014,9(8)：e97458.

[19]E Sánchez，JC Nieto，A Boullosa,et al.VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocation in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis[J].Liver International,2015,35(3)：735-745.

[20]RY Qin，SQ Zou，ZD Wu,et al.Influence of splanchnic vascular infusion on thecontent of endotoxins in plasma and the translocation of intestinal bacteriain rats with acute hemorrhage necrosis pancreatitis[J].世界胃腸病學(xué)雜志(英文版),2000,6(4)：577-580.

[21]姜平.益生菌對急性壞死性胰腺炎大鼠的保護(hù)作用研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14(12)：48-50．

[22]Besselink MG,van Santvoort HC,Buskens E,et al.Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis：a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,371(9613)：651-659.

[23]楊晶，王海鵬，周莉,等，益生菌在重癥急性胰腺炎患者中作用效果的Meta分析[J].中華消化雜志,2012,32(2)：93-97.

[24]K Kotzampassi,Giamarellos-Bourboulis EJ.Probiotics for infectious diseases：more drugs,less dietary supplementation[J].International Journal of Antimicrobial Agents,2012,40(4)：288-296.

Effects ofprobiotics on the prognosis ofpatients with severe acute pancreatitis

Wang Yang-zhou1,3，Liu Hong2，Wang Ai-wen3，Gao Yan-fang3，Cheng Ya-dong3，Wang Fang3，LiXiao-hui3
（1.Shanxi MedicalUniversity,Taiyuan,Shanxi,030001,China；2.First Hospitalof Shanxi Medical University,ICU,Taiyuan,Shanxi, 030001,China；3.ChangzhiPeople's Hospital,ICU,Changzhi,Shanxi,046000,China）

Probiotics;Severe acute pancreatitis;Enteralnutrition

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.21.007

Abstrac:Objective Effectof probiotics on patients with severe acute pancreatitis(SAP).Methods Retrospective analysis of 79 cases of severe acute pancreatitis,58 cases were selected according to inclusion and excluding criteria.The selected cases were divided into observation group (using probiotics)35 cases,and controlgroup(notusing probiotics)23 cases,observation group was divided into subgroup 1(separate triple viable capsules(Echeveria bifida)alone),16 cases,and Subgroup 2(Echeveria bifida and Bifidus),19 cases.Records the patientgeneralinformation,APACHEII score,ranson score,hospitalmortality,complications,gastrointestinal complications,total hospital cost,stay in ICU,total hospital time.Re?sults The generalsituation of each group,apacheiiscore,ranson score,etc.there is no difference.The infection complications of observation group (mainly including peripancreatic infection,abscess,abdominalinfection),gastrointestinalcomplications(mainly abdominalpain,diarrhea,abdominal distention,vomiting,gastrointestinalbleeding)were significantly less than the controlgroup(P＜0.05).There is no difference in hospitalmortality, totaladmission time,stay in ICU and totalhospitalexpenses.There was no significantdifference in the observed group among the observation group. Conclusion Enteral nutrition in SAP patients can significantly reduce the complications of infection and gastrointestinalcomplications.The use of probiotics(entrocoor dinatibiogen)or combined drugs has no significanteffecton the prognosis.