田弘極,張 晶,劉 穎,谷潔冰,韓雪梅*

(1.解放軍第202醫(yī)院,遼寧 沈陽110003；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼 神經(jīng)內(nèi)一科)

*通訊作者

奧氮平致惡性綜合征1例

田弘極1,張 晶2,劉 穎2,谷潔冰2,韓雪梅2*

(1.解放軍第202醫(yī)院,遼寧 沈陽110003；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼 神經(jīng)內(nèi)一科)

惡性綜合征(Neuroleptic malignant syndrome,NMS) 是一種極罕見的致命性神經(jīng)科急癥,臨床中發(fā)病率極低,且非典型抗精神病藥物導(dǎo)致惡性綜合征更是鮮有報(bào)道,本文報(bào)道了1例高齡女性服用奧氮平2天后出現(xiàn)惡性綜合征,患者持續(xù)性高熱、躁動(dòng)伴有強(qiáng)直、震顫肌張力增高等椎體外系,經(jīng)系統(tǒng)治療成功救治。

1 臨床資料

病史：患者女性,80歲,因吞咽困難高熱1周,加重伴意識(shí)障礙4天于我科住院治療,既往精神病病史40余年,病情控制較好,近2年偶有幻覺,未予以重視,高血壓病病史6年。3個(gè)月前腦梗塞后自述幻覺癥狀加重,并出現(xiàn)焦慮、情緒低落,未給予特殊治療。7天前患者幻覺癥狀加重,于當(dāng)?shù)鼐窨凭驮\,給予艾司唑侖片2 mg/d,奧氮平10 m g/d口服,1天后上述癥狀好轉(zhuǎn),服用藥物2天后患者無明顯誘因出現(xiàn)吞咽困難,并隨即出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直,不自主震顫,高熱,體溫39℃以上,并持續(xù)不退,一直給予抗炎、退熱對(duì)癥治療。后體溫波動(dòng)在37-39℃,4天前突發(fā)意識(shí)不清,躁動(dòng)不安,不認(rèn)識(shí)家人,無法進(jìn)食。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“腦梗塞”及“肺炎”抗炎、改善循環(huán)治療未見任何好轉(zhuǎn),并進(jìn)行性加重。入院查體：血壓160/100 mmHg,體溫38.5℃,心率130次/分,,躁動(dòng)不安,意識(shí)模糊,雙側(cè)瞳孔等大,對(duì)光反射不靈敏,四肢震顫,肌張力增高,角弓反張,雙側(cè)病理征(+),雙下肺可聞及少許濕啰音。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞 14.30×109/L。分葉比例增高。尿素23.7 mmol/L,肌酐,894.00 U/L。頭部核磁共振彌散成像未見異常。肺CT顯示肺紋理增強(qiáng),未見實(shí)質(zhì)性炎癥影像。入院時(shí)腦電圖：雙側(cè)額極,前顳區(qū)、左側(cè)枕區(qū)陣發(fā)性出現(xiàn)尖慢波、尖樣慢波節(jié)律,提示嚴(yán)重腦病樣改變。

臨床診斷：惡性綜合征。

治療轉(zhuǎn)歸：給予多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭1.25 mg 每6 h一次口服,同時(shí)給予抗感染、退熱、改善電解質(zhì)紊亂、促進(jìn)藥物排謝、補(bǔ)液、利尿等支持對(duì)癥治療,患者病情逐漸好轉(zhuǎn),腎功能、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶恢復(fù)正常,入院8天后患者意識(shí)偶有清楚,可與家屬簡(jiǎn)單交流,體溫波動(dòng)在37.5℃左右,入院14天后患者意識(shí)清楚,能夠正確回答問題,肌強(qiáng)直及震顫消失,體溫正常,血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.30×109/L。血生化示尿素3.23 mmol/L,肌酐43.5 μmol/L,心肌酶示超敏肌鈣蛋白10.03 ng/ml,肌紅蛋白78.4 ng/ml,乳酸脫氫酶674.58 U/L,復(fù)查腦電圖：節(jié)律性尖慢波消失,代之以廣泛的低波幅慢波。提示嚴(yán)重腦損害明顯好轉(zhuǎn),腦功能得到恢復(fù)。出院,囑其定期復(fù)查。

2 討論

惡性綜合征是由Delay于1960年提出的[1],被認(rèn)為是抗精神病藥物最嚴(yán)重的副作用,發(fā)生率僅為0.01%-0.02%,但其死亡率高達(dá)10%[2]。NMS起病迅速,且癥狀復(fù)雜不典型,常常出現(xiàn)多系統(tǒng)嚴(yán)重癥狀,嚴(yán)重者可致多臟器功能衰竭,病情變化迅速,臨床上很難第一時(shí)間診斷。NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)DSM-IV-TR[3]：在服用抗精神病藥物后出現(xiàn)的肌緊張、高熱以及其他兩種或以上癥狀,包括發(fā)汗、吞咽困難、震顫、失禁、意識(shí)改變、緘默、心動(dòng)過速、血壓升高、白細(xì)胞數(shù)升高、肌損傷的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(激酶升高)。本例患者服用奧氮平僅二天后,相繼出現(xiàn)吞咽困難、震顫、肌強(qiáng)直、高熱以及意識(shí)障礙、血壓波動(dòng)、血白細(xì)胞升高肌紅蛋白升高及腎臟損害,上述癥狀提示多系統(tǒng)改變及自主神經(jīng)功能不穩(wěn),結(jié)合腦電圖,完全符合惡性綜合征診斷。

NMS發(fā)病機(jī)制與抗精神病藥物與多巴胺受體親和力有關(guān)?？咕癫∷幬锟赏耆紦?jù)多巴胺受體,阻斷其與多巴胺結(jié)合發(fā)揮正常功能,從而阻斷多巴胺能傳導(dǎo)通路[4]。藥物作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)通過阻斷末梢腎上腺素能受體及膽堿能受體,從而導(dǎo)致高血壓、心動(dòng)過速、尿失禁及其他自主神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀。藥物還作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,導(dǎo)致持續(xù)高熱。隨意肌的分解代謝(導(dǎo)致肌紅蛋白尿及血清肌酸激酶的增加)。一些研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素同樣為NMS的危險(xiǎn)因素[5]。

NMS首先應(yīng)該和惡性高熱鑒別。其次還應(yīng)該和病毒性腦炎、代謝中毒性腦病等鑒別。惡性高熱有2個(gè)癥狀與NMS相似,高熱和及肌緊張[6,7]。惡性高熱常發(fā)生于肌肉骨骼疾病病人手術(shù)吸入麻醉劑過程中[9]。與NMS不同,惡性高熱血紅蛋白尿、肌紅蛋白尿、心功能異常及紫紺更為突出和嚴(yán)重[8]。

NMS治療主要包括迅速停用抗精神病藥物及針對(duì)相應(yīng)癥狀給予支持對(duì)癥治療。急性期,患者常有高熱及脫水,因此治療關(guān)鍵是補(bǔ)水及糾正電解質(zhì)紊亂,如果腎功能異常,可積極使用透析治療。因?yàn)橄虑鹉X體溫調(diào)節(jié)中樞受損,退熱劑常常無效,所以需要冰枕及冰袋覆蓋全身來降溫[1]?？蓱?yīng)用多巴胺激動(dòng)劑如金剛烷胺、左旋多巴、溴隱亭等藥物。一些文章提到如果其他治療措施無效,電擊治療常常有效[10]。惡性綜合征患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為30%,因此應(yīng)注意使用抗精神病藥物,有癥狀時(shí)及時(shí)就診。惡性綜合征的預(yù)后與年齡、患者的身體狀況、以及是否早期診斷有關(guān)。年老體弱、未能早期診斷的患者繼續(xù)服用抗精神病藥物,導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重,甚至危及生命。

奧氮平是一類非經(jīng)典抗精神病藥物,與其他抗精神病藥物類似,通過阻斷多巴胺D2和5-HT2受體發(fā)揮作用,且選擇性作用于多巴胺能通路,其對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路的作用較弱;故其引起錐體外系癥狀幾率較經(jīng)典抗精神病藥物低[11]。

本例患者為老年女性,長期精神疾病病史,體質(zhì)虛弱,病前有腦梗塞、焦慮等器質(zhì)性腦病病史,這些疾病常為NMS的主要誘因。該患奧氮平與艾司唑侖同時(shí)服用2天后發(fā)病。國內(nèi)有報(bào)道[12]一例長期服用艾司唑侖患者停用后出現(xiàn)戒斷綜合征,應(yīng)用奧氮平治療后出現(xiàn)惡性綜合征,提示鎮(zhèn)靜催眠藥與抗精神病藥合用有增加發(fā)生惡性綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。因此在臨床中存在焦慮、腦梗塞等器質(zhì)性腦病的高齡患者應(yīng)用抗精神病藥物,尤其聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)慎重,警惕發(fā)生NMS。惡性綜合征的腦電圖異常鮮有報(bào)道,本例患者治療前后腦電圖改變明顯,因此腦電圖作為一種有效的病情監(jiān)測(cè)指標(biāo),對(duì)協(xié)助該病診斷,判斷預(yù)后非常重要。病情逐漸穩(wěn)定后,全腦異常代謝狀態(tài)明顯改善,腦電圖好轉(zhuǎn)。臨床上應(yīng)用抗精神病藥物治療時(shí),提高對(duì)NMS的認(rèn)識(shí)及警覺性是非常重要的,此外,抗精神病藥物需要在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用及調(diào)整劑量,切不可私自調(diào)整藥物劑量及隨意更換藥物,避免院外發(fā)生意外難以及時(shí)救治。

[1]Delay J,Deniker P.Drug-induced extrapyramidal syndromes[A].In:Vinken PJ,Bruyn GW (eds).Handbook of Clinical Neurology:Diseases of the Basal Ganglia[C].New York:Elsevier North Holland,1968:248-266.

[2]Shalev A,Hermesh H,Munitz H.Mortality from neuroleptic malignant syndrome[J].J Clin Psychiatry,1989,50:18.

[3]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[M].4th ed.Washington DC:American Psychiatric Association,1994.

[4]Zhao CX.Neuroleptic malignant syndrome:one case report[J].Journal of Brain and Nervous Diseases,1997,5(5):278.

[5]Kawanishi C.Genetic predisposition to neuroleptic malignant syndrome:implications for antipsychotic therapy[J].Am J Pharmacogenomics,2003,3(2):89.

[6]Gronert GA.Malignant hyperthermia.Anesthesiology,1980,53(3):395.

[7]Boyer EW,Shannon M.The serotonin syndrome[J].N Engl J Med,2005,352(11):1112.

[8]Heiman-Patterson TD.Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia.Important issues for the medical consultant[J].Med Clin North Am,1993,77(2):477.

[9]Caroff SN,Rosenberg H,Mann SC,et al.Neuroleptic malignant syndrome in the perioperative setting[J]Am J Anesthesiol,2001,28(8):387.

[10]Ghaziuddin N,Alkhouri I,Champine D,Quinlan P,Fluent T,Ghaziuddin M.ECT treatment of malignant catatonia/NMS in an adolescent:a useful lesson in delayed diagnosis and treatment[J].J ECT,2002,18(2):95.

[11]Asaoka N,Nagayasu K,Nishitani N,et al.Olanzapine?augments the effect of selective serotonin reuptake inhibitors by suppressing GABAergic inhibition via antagonism of 5-HT6 receptors in the dorsal raphe nucleus[J].Neuropharmacology,2015,95:261.

[12]Fang YX,Jiang XY,Xu Q.A case of neuroleptic malignant syndrome induced by olanzapine(in Chinese)[J].J Clin Psychiatry,2011,21(6).370.

1007-4287(2017)07-1126-02

2016-07-05)