楊思思， 張繼明

丙型病毒性肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀

楊思思， 張繼明

丙型病毒性肝炎； 抗病毒治療； 干擾素； 直接抗病毒藥物

丙型病毒性肝炎（簡稱丙肝），是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計，全球感染HCV患者超過1.85億[1]，我國普通人群HCV抗體的陽性率約為0.43%[2]。在過去20年，丙肝患者的標準治療方案是α-干擾素（α-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV），即PR方案，該方案的療程與HCV基因型（genotype，GT）有關(guān)，為24周（GT-2 / 3）至48周（GT-1 / 4），少數(shù)患者需達到72周（PR應(yīng)答不佳者）[3]，存在藥物不良反應(yīng)大，患者依從性差等缺點。近3年，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAA）的研發(fā)，短療程、高效、可耐受的DAA聯(lián)合療法為丙肝治療帶來了突破性的進展，使丙肝的治愈成為可能。本文就目前丙肝抗病毒治療的研究現(xiàn)狀做一簡要綜述。

1 DAA藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

隨著人們對HCV 復(fù)制周期以及HCV重要病毒蛋白結(jié)構(gòu)認識的深入，Pawlotsky等[4]發(fā)現(xiàn)了其復(fù)制過程中3個重要的藥物作用靶點：①NS3 / 4A蛋白酶——與HCV多聚蛋白轉(zhuǎn)錄后加工處理有關(guān)；②NS5B ——為 RNA依賴的RNA聚合酶，是催化HCV RNA合成的關(guān)鍵酶；③NS5A蛋白——與形成復(fù)制復(fù)合物有關(guān)。針對這3個靶點的DAA藥物有蛋白酶抑制劑，NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑和NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑，NS5A抑制劑4類，見圖1[5]。目前第一代DAA藥物（telaprevir和boceprevir）除了在部分亞太國家用于聯(lián)合PR治療外，大部分國家都已不再使用。自2013年以來，第二代DAA藥物在美國、歐盟及部分亞太地區(qū)陸續(xù)被批準用于抗丙肝治療，目前在國外上市的第二代DAA藥物有9種，藥物注冊信息見表1[3，6]。

2 PR治療的價值

PR方案價格相對DAA藥物來說便宜很多，仍是目前一些不能獲取DAA或資源有限的國家或地區(qū)治療丙肝的主要手段[6]。HCV GT-2 / 3患者對于PR治療方案高度敏感，西方國家數(shù)據(jù)顯示HCV GT-2 經(jīng)PR治療24周后可實現(xiàn)80%的持續(xù)病毒學應(yīng)答（sustained virologic respone，SVR）率[7-11]，而我國十一五重大傳染病專項丙型肝炎的臨床研究表明HCV GT-2 / 3患者治療24周，SVR率為90%[2]。PR方案治療HCV GT-1 / 4患者的療效與白細胞介素（IL）28B基因多態(tài)性有關(guān)，IL28B基因型CC型患者經(jīng)PR治療后應(yīng)答較好[12-13]，而亞太地區(qū)患者IL28B基因型以CC型為主[6]，PR治療應(yīng)答較好。因此，對于不能獲取DAA或資源有限的國家或地區(qū)，HCV GT-1 / 4 / 6，低病毒載量且IL28B基因型CC型的初治患者和HCV GT-2 / 3的初治患者，可考慮采用PR治療[6]。對于經(jīng)PR治療復(fù)發(fā)的丙肝患者中只有IL28B基因型CC型患者再次經(jīng)過PR治療時可以取得SVR；通過聯(lián)合DAA藥物，可提高經(jīng)治復(fù)發(fā)或經(jīng)治無應(yīng)答患者的SVR率[6]。

但是PR方案存在諸多缺點，比如干擾素治療的不良反應(yīng)和不良事件較多。據(jù)一項來自亞洲的報道顯示，高達50%的丙肝患者被認為不適合通過干擾素治療[6]；PR方案通過靜脈給藥，療程長，為24周（GT-2 / 3）至48周（GT-1 / 4），少數(shù)患者需達到72周（PR應(yīng)答不佳者），需要足夠的人力和設(shè)施保障治療過程中的安全性及患者的依從性。因此，面對短療程、高效、易耐受的DAA療法，PR方案將被逐步替代，只有在不能獲得DAA的情況下才主張采用PR治療方案。

圖1 HCV的藥物作用靶點及相應(yīng)的DAA藥物

3 不伴肝硬化丙肝患者的治療

目前不伴肝硬化丙肝患者的治療主要有PR方案及以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案，其中PR方案療程24～48周，詳見前述，不作為首選，而以DAA 為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個DAA聯(lián)合PR、多個DAA聯(lián)合RBV以及不同DAA聯(lián)合治療方案，基本可以涵蓋所有類型的HCV 現(xiàn)癥感染者，尤其適用于PR治療后復(fù)發(fā)或?qū)R治療應(yīng)答不佳患者。對于能負擔DAA藥物治療的國家，主張采用DAA全口服治療方案，療程12～24周，目前推薦使用的不伴肝硬化丙肝患者全口服DAA治療方案可參考表2[3，6]。對于DAA負擔不起的國家可以采用PR單用或聯(lián)用DAA方案，如PR聯(lián)合索菲布韋，療程12周。

4 伴肝硬化丙肝患者的治療

代償性肝硬化（Child-Pugh A級）患者的治療方案有PR方案、PR聯(lián)合DAA方案及DAA全口服方案。PR方案詳見前述，DAA聯(lián)合PR方案中主要有PR聯(lián)合索非布韋，療程12～24周，但這些含干擾素的方案并不作為首選，優(yōu)先推薦無干擾素的DAA全口服方案，療程12～24周。目前歐盟及部分亞太國家推薦使用的伴代償性肝硬化丙肝患者全口服DAA治療方案可參考表3[3，6]。

失代償性肝硬化（Child-Pugh B / C級）患者不可進行干擾素治療，應(yīng)選擇DAA聯(lián)合RBV的治療方案，其中蛋白酶抑制劑（帕利普韋、格拉索帕韋、西米普韋、阿那匹韋）是失代償肝硬化的治療禁忌。RBV的使用要慎重，起始劑量為600 mg / d，可依次加至1 000 mg / d（體重＜75 kg）或1 200 mg / d（體重≥75 kg），根據(jù)患者的血紅蛋白情況調(diào)整劑量。所有基因型患者均可以采用索菲布韋聯(lián)合維帕他韋和RBV的治療方案，療程12周（GT-1 / 2 / 4 / 5 / 6）或24周（GT-3）[14]。對于HCV GT-1 / 2 / 4 / 5 / 6患者，可采用索非布韋聯(lián)合達卡他韋和RBV的治療方案，療程12周[3，15]。索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋和RBV的方案也可用于GT-1 / 4 / 5 / 6患者，療程12周[16-17]。以上用于治療失代償性肝硬化患者的DAA一般不需調(diào)整劑量[3]，如果患者出現(xiàn)肝腎綜合征且腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL / （min·1.73 m2）時盡量避免使用索非布韋，必要使用時需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。

所有肝硬化患者獲得SVR后仍需定期隨訪肝臟超聲監(jiān)測肝細胞肝癌。

表1 美國、歐盟及部分亞太國家批準上市的DAA藥物

5 既往經(jīng)DAA治療失敗患者的治療

既往經(jīng)蛋白酶抑制劑（帕利普韋、格拉索帕韋、西米普韋、阿那匹韋）或NS5A抑制劑（達卡他韋、雷迪帕韋、翁比他韋、維帕他韋、厄爾巴韋）或非核甘類蛋白酶抑制劑（達薩布韋）治療失敗的患者可分別在NS3蛋白酶區(qū)、NS5A及聚合酶區(qū)找到耐藥相關(guān)位點（RAS）突變，因此經(jīng)DAA治療失敗的患者如無緊急治療的指征，可先進行RAS的檢測，指導(dǎo)再次治療時的藥物選擇[3]。

既往經(jīng)DAA治療失敗的患者應(yīng)再次進行無干擾素的DAA方案治療，且應(yīng)選擇高耐藥屏障的DAA藥物，目前來說只有索非布韋[18-19]，因此再次治療的DAA方案應(yīng)包括索非布韋。索菲布韋基礎(chǔ)上聯(lián)用1～3個其他DAA藥物，藥物之間最好不存在交叉耐藥位點，再聯(lián)用RBV，一般患者療程12周，而難治性患者如失代償期肝硬化患者，療程應(yīng)延長至24周；對于存在RBV治療禁忌證或不能耐受RBV治療的患者，可不聯(lián)合RBV，療程24周[3]。

目前關(guān)于DAA治療失敗患者的治療方案的循證醫(yī)學證據(jù)較少，有待更大樣本的研究。經(jīng)索非布韋單藥或索非布韋聯(lián)合RBV或索非布韋聯(lián)合PR治療失敗的患者可考慮索菲布韋聯(lián)合維帕他韋或索非布韋聯(lián)合達卡他韋（所有基因型）、索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋（GT-1 / 4 / 5 / 6）、格拉索帕韋聯(lián)合厄爾他韋（GT-1 / 4）、3-D（GT-1）、2-D或索非布韋聯(lián)合西米普韋（GT-4）等方案。經(jīng)索非布韋聯(lián)合西米普韋治療失敗的GT-1 / 4患者可進行索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋或索非布韋聯(lián)合維帕他韋或索非布韋聯(lián)合達卡他韋的治療方案。經(jīng)NS5A抑制劑治療失敗的GT-1 / 4患者可選用格拉索帕韋聯(lián)合厄爾巴韋或索非布韋聯(lián)合西米普韋和達卡他韋，或索非布韋聯(lián)合3-D（GT-1）和索非布韋聯(lián)合2-D（GT-4）。經(jīng)NS5A抑制劑治療失敗的GT-1 / 4患者可考慮索菲布韋聯(lián)合維帕他韋和RBV治療24周[3]。

表2 針對不合并肝硬化HCV感染者的抗HCV治療方案（初治或PR經(jīng)治療失?。?/p>

表3 針對合并代償性肝硬化HCV感染者的抗HCV治療方案（初治或PR經(jīng)治療失?。?/p>

6 結(jié)語

丙肝治療取得了巨大的進展，PR方案不再是首選治療方案，取而代之的是DAA治療方案，而丙肝的DAA治療方案正朝著高治愈率、泛基因型活性、不良反應(yīng)小、耐藥率低、療程短、經(jīng)濟可負擔等方向發(fā)展，這些不斷優(yōu)化的治療方案使丙肝的治愈成為可能。

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Current antiviral therapy for hepatitis C

YANG Sisi, ZHANG Jiming. （Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

R512.63

A

1009-7708 ( 2017 ) 04-0474-06

10.16718/j.1009-7708.2017.04.024

2016-12-08

2017-01-11

復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040。

楊思思（1992—），女，碩士研究生，主要從事肝炎病毒研究。

張繼明，E-mail： jmzhang@fudan.edu.cn。