王永軍　趙斌　劉宗仁

[摘要] 目的 探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)治療方法。 方法 在山東省壽光市中醫(yī)醫(yī)院骨科門診2015年3月～2016年3月就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中，選出符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者120例，分為滋腎調(diào)肝組（治療組60例）、雷洛昔芬組（對(duì)照組60例），對(duì)治療前后各組骨密度、骨代謝指標(biāo)及安全性指標(biāo)，治療后的療效評(píng)分進(jìn)行對(duì)比。 結(jié)果 骨密度分析及療效評(píng)價(jià)方面，治療組及對(duì)照組在各個(gè)治療周期內(nèi)均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，兩組之間比較未顯示出明顯差異；安全性指標(biāo)方面兩組治療前后及治療期間內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組在降低D-二聚體（P<0.05）、改善骨代謝指標(biāo)（P<0.05）方面比對(duì)照組更有優(yōu)勢(shì)。 結(jié)論 滋腎調(diào)肝法治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效與雷洛昔芬無顯著性差異，可使深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)減少，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的合理選擇。

[關(guān)鍵詞] 滋腎調(diào)肝法；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；雷洛昔芬；骨密度

[中圖分類號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）19-0115-04

[Abstract] Objective To explore the Chinese medicine treatment for postmenopausal osteoporosis. Methods A total of 120 cases who met the research standards among the postmenopausal osteoporosis patients in orthopedic clinic of our hospital from March 2015 to March 2016 were selected. The patients were divided into nourishing kidney and accommodating liver group （treatment group） with 60 cases and raloxifene group （control group） with 60 cases .The bone density， bone metabolic index， safety index and treatment score between the two groups were compared before and after treatment. Results The treatment group and the control group were significantly improved in the bone density analysis and efficacy evaluation in every treatment cycle compared with those before treatment，with no significant difference between the two groups. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of safety parameters before and after treatment and during treatment. But the treatment group had more advantages in reducing D-dimer （P<0.05） and improving bone metabolism indicators （P<0.05） than the control group. Conclusion The nourishing kidney and accommodating liver treatment has no significant difference with raloxifene in the treatment effect on postmenopausal osteoporosis， and its risk of deep venous is reduced， making it a reasonable choice for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

[Key words] Nourishing kidney and accommodating liver； Postmenopausal osteoporosis； Raloxifene； Bone density

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于高代謝型骨質(zhì)疏松癥[1]，高骨吸收率與高骨形成率并存，而骨吸收速率明顯高于骨形成速率，導(dǎo)致全身骨量的急劇丟失，骨的脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與雌激素水平的下降呈負(fù)相關(guān)，雙磷酸鹽[2-5]作為一線抗骨質(zhì)疏松藥物主要通過抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收來減少骨量丟失，長(zhǎng)期及大劑量應(yīng)用雙磷酸鹽藥物抑制骨形成，下頜骨壞死的發(fā)生與雙磷酸鹽藥物抑制成骨細(xì)胞活性相關(guān)[6-9]。雌激素類藥物直接針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病因，臨床療效顯著，但長(zhǎng)期使用激素替代療法會(huì)增加患乳腺癌、冠心病等疾病的概率。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的雙向調(diào)節(jié)作用使其成為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的理想藥物，但臨床應(yīng)用后存在下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，歐洲版的骨質(zhì)疏松診療指南不再推薦雷洛昔芬作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的首選藥物。中醫(yī)將骨質(zhì)疏松癥歸為“骨痿”，利用中藥及中藥復(fù)方制劑調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌水平，防治并探討其如何防治骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為近幾年醫(yī)藥界研究的重點(diǎn)，本研究旨在探討通過滋腎調(diào)肝法，通過對(duì)女子先后天因素進(jìn)行調(diào)節(jié)，來治療骨質(zhì)疏松癥的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的所有患者均為壽光中醫(yī)醫(yī)院骨傷科門診2015年3月～2016年3月期間的門診患者，按納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者共計(jì)120例，按簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法（即按照患者自愿選擇法）分為治療組（滋腎調(diào)肝法組，60例）與對(duì)照組（雷洛昔芬組，60例），治療組采用滋腎調(diào)肝法治療，對(duì)照組采用雷洛昔芬治療。治療組（滋腎調(diào)肝組），年齡55～68歲，平均62.1歲，病程5～10年，平均7.2年。對(duì)照組（雷洛昔芬組）年齡56～67歲，平均61.7歲，病程4～11年，平均7.0年。兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 基于骨密度測(cè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[參照2011年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)、參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)]。

1.1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后婦女；臨床確診絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：骨量減少者；絕經(jīng)后月經(jīng)復(fù)來者；重體力勞動(dòng)患者；患有惡性腫瘤、心腦血管疾病、感染以及精神病患者；患有嚴(yán)重的高血壓、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病的患者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏的患者。（3）剔除或終止研究的標(biāo)準(zhǔn)：自行退出此研究或依從性差的患者；不能繼續(xù)此研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 藥物來源 （1）依照滋腎調(diào)肝法制定中藥的方劑主要組成成分：熟地18 g、黃芪18 g、當(dāng)歸18 g、補(bǔ)骨脂18 g、骨碎補(bǔ)12 g、川牛膝12 g、杜仲12 g、川斷12 g、香附12 g、川芎12 g、陳皮6 g、白芍6 g等。以滋腎陰、補(bǔ)腎氣、益精填髓、疏肝通絡(luò)、調(diào)氣和血為主。以上藥物由我院制劑室制成水蜜丸，每次服用6～9 g，每日3次，3個(gè)月為1個(gè)療程。（2）鹽酸雷洛昔芬片（貝邦）國(guó)藥準(zhǔn)字H20050899，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格60 mg/片，7片/盒；碳酸鈣D3片（鈣爾奇碳酸鈣D3片）國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，惠氏制藥有限公司，規(guī)格為碳酸鈣1.5 g（元素鈣600 mg）+維生素D3（125國(guó)際單位/片），60片/盒。

1.2.2 治療方法 （1）對(duì)照組：給予鹽酸雷洛昔芬片1片，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日1次，每日在固定時(shí)間服用，連續(xù)服用6個(gè)月。（2）治療組：給予中藥水蜜丸6～9 g，每日3次，飯后服用，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日1次，每日在固定時(shí)間服用，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 安全性指標(biāo) 一般生命體征檢測(cè)：血壓、心率、脈搏、體溫、呼吸等；血常規(guī)、尿常規(guī)、大生化、大便常規(guī)、凝血系列；肝功能、腎功能、心電圖；子宮、乳腺、雙下肢靜脈彩超；不良反應(yīng)：觀察用藥前后是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、心慌、胸悶等癥狀。

1.3.2 骨密度及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) （1）骨密度檢測(cè)：由壽光市中醫(yī)醫(yī)院骨密度室采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的DEXA 雙能X線骨密度儀檢測(cè)患者腰椎及右側(cè)股骨頸的骨密度值，在患者治療前和治療后 6 個(gè)月、1年各檢測(cè)1次。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：血清堿性磷酸酶（AKP）、血鈣、血磷、D-二聚體：由壽光市中醫(yī)醫(yī)院門診化驗(yàn)室采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；Ⅰ型膠原酶N-端前肽（PINP）、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）：采用夾心法酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒（ELISA）法檢測(cè)。以上檢查在患者治療前和治療后 6 個(gè)月及1年各記錄1次。

1.4 療效評(píng)價(jià)

顯效：骨密度檢查顯示骨密度增加（T值≥-1.0 SD），血鈣、血磷、堿性磷酸酶、 PINP、S-CTX等骨代謝指標(biāo)基本恢復(fù)正常水平；有效：骨密度增加（-2.5 SD≤T值<-1.0 SD），骨代謝指標(biāo)改善；差：骨密度無明顯改善，骨代謝指標(biāo)無變化；無效：骨密度無明顯改善甚至進(jìn)一步降低，骨代謝指標(biāo)均無改善。以上療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以骨密度檢查結(jié)果為主，以骨代謝指標(biāo)檢查結(jié)果為輔。

1.5 觀察周期與隨訪

（1）觀察周期：觀察治療后半年、1年的各項(xiàng)指標(biāo)變化情況。（2）隨訪及復(fù)診：包括門診、電話、電子郵件隨訪，并記錄患者各癥狀減輕情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0（statistics package of social science for windows 19.0）統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。計(jì)量資料治療前后比較采用配對(duì)資料的t檢驗(yàn)，組間比較采用成組資料的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后骨代謝指標(biāo)變化

治療前堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型膠原酶N-端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）指標(biāo)明顯高于正常值，鈣（CA）和磷（P）略高于正常值；治療后上述指標(biāo)數(shù)值均有所下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療結(jié)束6個(gè)月后，治療組仍然能保持治療效果，特別是在PINP和β-CTX方面（表1）。在治療6個(gè)月后，對(duì)照組D-二聚體（D-D）明顯升高，均高于同期治療組及其他治療期（表1）。

2.2 治療前后安全性指標(biāo)

兩組治療前后組內(nèi)及組間的一般生命體征檢測(cè)（血壓、心率、脈搏、體溫、呼吸）、血常規(guī)、尿常規(guī)（陽(yáng)性結(jié)果例數(shù)）、大生化、大便常規(guī)（陽(yáng)性結(jié)果例數(shù)）、凝血系列、肝功能、腎功能、心電圖（ST-T改變及心律失常例數(shù)）、子宮（腫塊、肌瘤及盆腔積液的例數(shù)）、乳腺（腫塊例數(shù)）、雙下肢靜脈彩超（下肢及下腔靜脈血栓例數(shù)）、不良反應(yīng)（惡心、納差、嘔吐、皮疹或紅斑、頭暈或頭痛、心慌、胸悶或憋喘、腹瀉或便秘的例數(shù)）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組出現(xiàn)1～2例深靜脈血栓形成患者。

2.3 治療前后骨密度變化

骨密度分析顯示治療組及對(duì)照組在各個(gè)治療周期內(nèi)均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，兩組之間比較未顯示出明顯差異（表2、3）。

2.4 兩組療效比較

治療6個(gè)月、1年后，兩組之間的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥屬于“骨痿”，《素問·痿論篇》：“腎者水藏也，今水不勝火則骨枯二髓虛，故足不住身，發(fā)為骨痿”，骨痿的病因?yàn)橄忍觳蛔?，后天失養(yǎng)，腎氣不足，則骨痿筋縮，肝血不養(yǎng)，則精氣無以化生。此外，肝與腎關(guān)系極為密切，腎屬癸水，主藏精；肝屬木，主藏血，而精血同源互化，水木母子相關(guān)，故有“肝腎同源”、“乙癸同源”、“精血同源”之稱，腎精與肝血相互滋生，盛則同盛，衰則同衰。女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，肝經(jīng)與任沖二脈相連，肝氣的盛衰直接影響到女子月經(jīng)的調(diào)節(jié)。女子絕經(jīng)后，肝臟功能不足或過度均可影響腎藏精的功能，以致骨無所充，髓無所養(yǎng)，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，因此肝在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)中占有重要地位?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝在維持和調(diào)控女子雌激素水平方面起到重要的作用。我們根據(jù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的基本病機(jī)，即肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，氣機(jī)瘀滯，精血不生，制定出首先滋補(bǔ)先天之本，即滋肝腎，助精血化生，在此基礎(chǔ)上對(duì)女子的另一個(gè)先天之本肝臟進(jìn)行調(diào)節(jié)，疏達(dá)調(diào)暢氣機(jī)，達(dá)到治療骨痿癥即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為補(bǔ)腎調(diào)肝類中藥多具有植物雌激素的作用，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)環(huán)境來治療絕經(jīng)后的一系列相關(guān)癥狀，包括骨質(zhì)疏松癥。這種植物激素的作用通過體內(nèi)不同的信號(hào)通路對(duì)特定的靶器官產(chǎn)生影響，人體內(nèi)大部分組織均為雌激素的靶組織，包括骨、子宮、乳腺、心血管、腦、前列腺等組織，植物雌激素的多種藥理活性對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有較好的防治作用。王建華等[10]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)產(chǎn)生骨保護(hù)作用，能夠抑制破骨細(xì)胞的活性，從而抑制骨吸收達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。張穗堅(jiān)等[11]用芪丹地黃沖劑可以明顯提高雌二醇、BGP水平，降低OPG水平，表現(xiàn)出雌激素樣活性，亦能抑制破骨細(xì)胞活性，從而達(dá)到治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。張賢等研究發(fā)現(xiàn)杜仲可明顯增加大鼠體內(nèi)雌二醇含量，降低骨鈣素及尿羥脯氨酸的含量[12]。

從現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)的角度來看，天然植物雌激素在結(jié)構(gòu)上類似于體內(nèi)的雌激素，能替代雌激素與細(xì)胞雌激素受體結(jié)合發(fā)揮雌激素樣作用，其作用機(jī)制可以概括為基因和非基因作用[13]。植物雌激素主要通過結(jié)合并激活ERα和ERβ發(fā)揮作用[14-15]。植物雌激素激活細(xì)胞膜ER引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑磷脂酶C有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）的激活。植物雌激素低濃度時(shí)以ER介導(dǎo)的作用為主，高濃度時(shí)以PPARγ介導(dǎo)的作用為主。植物雌激素可能通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)產(chǎn)生骨保護(hù)作用[16]。

中醫(yī)認(rèn)為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)為肝腎虧虛，骨痿筋縮。針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病因病機(jī)，本研究旨在通過滋補(bǔ)肝腎虧虛，條達(dá)肝腎氣機(jī)，來恢復(fù)肝腎兩臟在女子體內(nèi)內(nèi)分泌代謝中的重要作用，進(jìn)而達(dá)到治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。治療中滋補(bǔ)肝腎精血為第一步，熟地滋陰補(bǔ)血、益精填髓；當(dāng)歸補(bǔ)血和血、調(diào)血止痛；黃芪補(bǔ)氣顧表，三藥合用可以補(bǔ)肝腎，益氣，血故為君藥。骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨、續(xù)傷止痛；續(xù)斷補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、活血通絡(luò)；川牛膝活血通經(jīng)、祛風(fēng)除濕；香附、川芎、陳皮、白芍合用可以疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī)。以上藥物的應(yīng)用可以達(dá)到滋補(bǔ)肝腎，調(diào)暢氣機(jī)的作用，我們首先滋補(bǔ)先天之本，即滋肝腎，在此基礎(chǔ)上對(duì)女子的另一個(gè)先天之本肝臟進(jìn)行調(diào)節(jié)，達(dá)到治療骨痿即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。然治療過程中需要辨證論治，在滋腎調(diào)肝法總原則下，灼情加減口服或外洗藥物，兼有風(fēng)寒可加用防風(fēng)、肉桂、薏苡仁等藥物，兼有濕熱蘊(yùn)結(jié)可加用銀花、連翹、黃柏等藥物，兼有痰瘀互結(jié)可加用桃仁、紅花、山甲、南星等藥物。

本文結(jié)果提示滋腎調(diào)肝法在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面與雷洛昔芬相比具有一定的優(yōu)勢(shì)，在提高骨密度的同時(shí)可以降低血栓的風(fēng)險(xiǎn)，此外，滋腎調(diào)肝中藥能夠長(zhǎng)時(shí)間調(diào)控和改善骨代謝狀態(tài)，本研究發(fā)現(xiàn)這種改善在治療結(jié)束后的6個(gè)月后依能夠得到保持。以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的眼光來看，滋腎調(diào)肝法治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制在于調(diào)節(jié)體內(nèi)的激素水平，改變體內(nèi)高代謝狀態(tài)。滋腎調(diào)肝法在預(yù)防并治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面為臨床提供了一條新的思路，更多的治療機(jī)制相關(guān)研究有待于體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡釋。

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