趙愛華，徐苗，王國(guó)治

中國(guó)食品藥品檢定研究院結(jié)核病疫苗室，北京 100050

·特約專稿·

新一代抗結(jié)核分枝桿菌疫苗將會(huì)建立在現(xiàn)用卡介苗的基礎(chǔ)上嗎？

趙愛華，徐苗，王國(guó)治

中國(guó)食品藥品檢定研究院結(jié)核病疫苗室，北京 100050

本文針對(duì)以卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)為基礎(chǔ)的結(jié)核分枝桿菌新疫苗本身的缺陷問題、臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)面臨的問題、臨床研究可能面臨的有效性評(píng)價(jià)問題及倫理問題等，對(duì)“新一代抗結(jié)核分枝桿菌疫苗將會(huì)建立在現(xiàn)用BCG的基礎(chǔ)上”的觀點(diǎn)進(jìn)行評(píng)述。認(rèn)為以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗保護(hù)力可能超過現(xiàn)用BCG，但要顯著提高其對(duì)成人的保護(hù)效果尚有難度；新疫苗用于新生兒的臨床研究因存在倫理問題而可能無法開展；針對(duì)潛伏結(jié)核感染人群的免疫預(yù)防是控制結(jié)核病的重要手段，以現(xiàn)用BCG為基礎(chǔ)的新疫苗可能無法應(yīng)用于此類人群。因此，新一代主流抗結(jié)核分枝桿菌疫苗將不會(huì)是建立在現(xiàn)用BCG基礎(chǔ)之上的疫苗。

結(jié)核??；疫苗；卡介苗

結(jié)核病是影響我國(guó)人民健康的重要傳染病，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)估計(jì)我國(guó)每年新發(fā)肺結(jié)核93萬例，占全球10%。2015年，全國(guó)報(bào)告肺結(jié)核患者在所有甲乙類傳染病中僅次于病毒性肝炎，居第2位?？ń槊?bacillus Calmette-Guérin，BCG)為目前世界上唯一可用于預(yù)防結(jié)核病的疫苗，每年約1.2億嬰兒接種BCG，但其對(duì)成人肺結(jié)核的保護(hù)效果不理想，在免疫抑制人群中易引起播散性結(jié)核病。因此，BCG替代品及更有效的新型抗結(jié)核分枝桿菌疫苗迄待研究。近期Zhang等在MolecularTherapy上發(fā)表了一篇文章“VariableVirulenceandEfficacyofBCGVaccineStrainsinMiceandCorrelationWithGenomePolymorphisms”，對(duì)全球廣泛使用的13株BCG進(jìn)行了安全性和保護(hù)效果的橫向比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCG菌株的不同直接影響疫苗的效果[1]。該文引起國(guó)內(nèi)外研究者的關(guān)注，有學(xué)者認(rèn)為“該成果對(duì)目前的BCG接種計(jì)劃有重要意義，尤其對(duì)正在和未來進(jìn)行的新型抗結(jié)核分枝桿菌疫苗的研究在思路上有指導(dǎo)意義”[2]，并認(rèn)為“新一代抗結(jié)核分枝桿菌疫苗將會(huì)建立在現(xiàn)用BCG的基礎(chǔ)上”[3]。然而，由于結(jié)核分枝桿菌感染者和結(jié)核病患者類型的復(fù)雜性，預(yù)防結(jié)核分枝桿菌感染的初免疫苗、初免加強(qiáng)疫苗及預(yù)防結(jié)核病發(fā)病的治療性疫苗等的研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。本文為此提出對(duì)新型抗結(jié)核分枝桿菌疫苗的思考和分析。

縱觀數(shù)十年來幾代結(jié)核分枝桿菌疫苗的研發(fā)歷程，不少學(xué)者已從早期試圖研制一種結(jié)核分枝桿菌新疫苗替代BCG的思路，衍變?yōu)樵噲D通過彌補(bǔ)BCG有效抗原丟失、保護(hù)效期短和對(duì)已感染人群無效的缺陷來研究不同類型的疫苗。此外，成人中既有未接種BCG者又有BCG接種后陰轉(zhuǎn)者或維持陽性者，還有為數(shù)不少的潛伏結(jié)核感染者。因此，對(duì)免疫與感染背景不同的人群采用不同類型的疫苗實(shí)施精準(zhǔn)免疫，將成為我國(guó)結(jié)核病免疫預(yù)防的基本策略。結(jié)核分枝桿菌新疫苗不可能是單一品種的疫苗，所謂建立在現(xiàn)用BCG基礎(chǔ)上的新一代抗結(jié)核分枝桿菌疫苗將不可能成為預(yù)防結(jié)核病的主流疫苗，理由如下。

1 BCG或以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗無法預(yù)防潛伏結(jié)核感染

1.1 BCG無法對(duì)潛伏結(jié)核感染者實(shí)施有效預(yù)防

疫苗接種是控制傳染病的一個(gè)重要手段，結(jié)核病也不例外。目前，預(yù)防結(jié)核病唯一可用的BCG對(duì)嬰幼兒和青少年血行播散性結(jié)核病(如結(jié)核性腦膜炎、粟粒型結(jié)核病等)具有較好的預(yù)防效果，但對(duì)阻止成人肺結(jié)核的傳播效果甚微。

印度南部開展的保護(hù)力研究結(jié)果顯示，BCG接種7.5年后，肺結(jié)核發(fā)病例數(shù)疫苗組高于安慰劑組，低、高劑量疫苗組分別為65與58例，安慰劑組為47例；接種15年后，3組肺結(jié)核年平均發(fā)病率基本相同，分別為54/10萬、55/10萬、56/10萬。結(jié)果提示，BCG對(duì)肺結(jié)核不能提供保護(hù)作用。該研究中臨床人群感染背景是： 以3 IU結(jié)核菌素純蛋白衍生物國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品(purified protein derivative-stardand，PPD-S)皮試反應(yīng)≥12 mm為結(jié)核分枝桿菌感染陽性標(biāo)準(zhǔn)，15歲以上人群中，男性陽性率高達(dá)62%～86%，女性為48.5%～72.3%；非結(jié)核分枝桿菌感染率異常高(1～4歲組為34%，5～9歲組為67%，10～19歲組為92%)，成人中非結(jié)核分枝桿菌感染率也在90%以上[4-6]。結(jié)果證明，BCG對(duì)結(jié)核分枝桿菌或非結(jié)核分枝桿菌感染人群無效。因此，以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗無法對(duì)潛伏結(jié)核感染者實(shí)施有效預(yù)防。

1.2 潛伏結(jié)核感染者是結(jié)核病的主要來源之一

結(jié)核分枝桿菌疫苗研究的難點(diǎn)是其接種對(duì)象的免疫與感染背景有差異。我國(guó)大多數(shù)人接種過BCG，隨著時(shí)間推移，部分人群仍維持對(duì)BCG反應(yīng)陽性，部分人群轉(zhuǎn)陰，部分人群感染了結(jié)核分枝桿菌。在免疫與感染背景各異的3類人群中，BCG對(duì)接種后轉(zhuǎn)陰人群可能有效，對(duì)已感染者無效。最近，WHO提出2016—2035年全球結(jié)核病新戰(zhàn)略，其目標(biāo)是至2035年將這些國(guó)家每年每百萬人的結(jié)核病新發(fā)病例數(shù)降至10例以下，下一步目標(biāo)是至2050年全面消除結(jié)核病，每年每百萬人口少于1例。WHO這一新框架突出強(qiáng)調(diào)了8種重要干預(yù)措施，其中最重要的是“對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病患者和高危人群中的潛伏結(jié)核感染者實(shí)施篩查并給予適當(dāng)治療”。潛伏結(jié)核感染高危人群包括結(jié)核病高發(fā)地區(qū)潛伏感染者、結(jié)核病患者密切接觸者、老年人、大中學(xué)生、監(jiān)獄服刑人員、醫(yī)護(hù)工作者等；與結(jié)核病有關(guān)聯(lián)的其他疾病如糖尿病、風(fēng)濕病、艾滋病、免疫抑制治療、透析患者中的潛伏結(jié)核感染者。此外，根據(jù)第4次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告，我國(guó)總?cè)丝谥?4.5%為結(jié)核分枝桿菌感染者[7]，其中5%～10%的人一生中遲早會(huì)發(fā)生臨床疾病[8]，這部分人如果得不到保護(hù)，新的結(jié)核病患者將不斷出現(xiàn)，難以有效控制。

因此，結(jié)核病免疫預(yù)防控制的重點(diǎn)人群將是以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗無法預(yù)防的潛伏結(jié)核感染者。

2 以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗臨床研究可能面臨的難題

BCG本身的缺陷或其依然保留的免疫力可能影響以BCG為基礎(chǔ)的新一代疫苗的臨床評(píng)價(jià)結(jié)果。

2.1 以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗用于新生兒免疫可能面臨的難題

目前，多數(shù)研究者認(rèn)為BCG的主要缺陷是：在長(zhǎng)期傳代過程中丟失部分有效抗原、接種后保護(hù)期短及對(duì)已感染結(jié)核分枝桿菌的人群無效。在這三大缺陷中，同一時(shí)間接種以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗與臨床研究對(duì)照BCG，無法明顯提高BCG遠(yuǎn)期保護(hù)效果。新生兒結(jié)核分枝桿菌感染率極低，且以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗對(duì)潛伏感染者無效，唯一可能提高其保護(hù)效果的方式是通過重組增加有效抗原加以彌補(bǔ)。然而，多數(shù)臨床研究結(jié)果已證實(shí)BCG對(duì)嬰幼兒有良好的保護(hù)效果，要提高并驗(yàn)證其能提高保護(hù)效果，需龐大的臨床研究受試者。根據(jù)我國(guó)計(jì)劃免疫接種程序，新生兒于出生后24 h接種BCG，如果要在新生兒中進(jìn)行以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗臨床評(píng)價(jià)，就必須在新生兒出生前與家長(zhǎng)簽訂知情同意書。在目前多數(shù)以成人作為志愿者的疫苗臨床研究尚難推廣的情況下，讓家長(zhǎng)同意未出生新生兒作為志愿者的可能性極低，這也就意味著在中國(guó)大規(guī)模開展以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗對(duì)新生兒保護(hù)效果的臨床研究的可能性微乎其微。

此外，在新生兒中開展臨床試驗(yàn)的研究者必須承擔(dān)極大的可能產(chǎn)生偶合反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)嬰兒實(shí)際死亡率為1.8%～1.9%[9]，提示以新生兒為臨床受試者將不可避免地會(huì)面臨由于其他疾病或新生兒自身原因?qū)е滤劳龅呐己鲜录７侵迣葋嗊M(jìn)行了一項(xiàng)新生兒BCG接種后MVA85A疫苗加強(qiáng)免疫的臨床研究，在4 754名接種BCG的新生兒候選者中，接種后3個(gè)月內(nèi)有25名死亡。接種MVA85A疫苗或安慰劑后，MVA85A疫苗組1 399名受試者和安慰劑組1 398名受試者中又分別有7名與4名死亡[10]。在不足5 000人的臨床研究中有36名新生兒或嬰兒死亡，盡管死亡原因與疫苗接種并無直接關(guān)聯(lián)，但高偶合死亡發(fā)生率不可避免地會(huì)干擾臨床研究的正常進(jìn)行?？梢栽O(shè)想，如果同樣的偶合死亡事件發(fā)生在以獨(dú)生子女為主的中國(guó)，將會(huì)引起多大的混亂。數(shù)年前已上市的乙型肝炎疫苗接種導(dǎo)致1名新生兒偶合死亡即產(chǎn)生了極大的社會(huì)反響[11]，未上市樣品的臨床研究只要出現(xiàn)個(gè)別受試者死亡都將對(duì)研究者和政府形成強(qiáng)大的社會(huì)輿論壓力，而這種潛在的壓力將嚴(yán)重制約涉及新生兒疫苗臨床研究的開展，可能成為疫苗研究者放棄此類疫苗在中國(guó)開展新生兒臨床研究的主要因素。

因此，鑒于BCG對(duì)嬰兒具有良好的保護(hù)效果及臨床倫理因素，難以開展以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗的新生兒臨床研究。

2.2 以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗與對(duì)照BCG成人免疫研究可能面臨的難題

目前，國(guó)內(nèi)多數(shù)以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗研究立論依據(jù)是BCG對(duì)成人保護(hù)效果欠佳或無效。WHO于1995年發(fā)表的BCG聲明指出[12]：“目前并無可靠的證據(jù)表明反復(fù)接種BCG可預(yù)防結(jié)核病。對(duì)已接種過BCG者不提倡復(fù)種，因?yàn)闆]有任何科學(xué)證據(jù)支持這一做法，對(duì)任何人都無須進(jìn)行多次復(fù)種?！比欢S著20世紀(jì)末大量結(jié)核病病例的出現(xiàn)，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和艾滋病疫情蔓延及分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生，WHO于2004年發(fā)布了關(guān)于BCG的立場(chǎng)文件[8]，明確BCG不能防止結(jié)核分枝桿菌原發(fā)感染及潛伏結(jié)核感染的復(fù)燃，認(rèn)為其保護(hù)效力差異大的原因可能與既往暴露于環(huán)境分枝桿菌的程度不同有關(guān)。這些觀點(diǎn)與近年來BCG效力研究的觀點(diǎn)類似，但尚有差距。迄今為止，收集數(shù)據(jù)最多的系統(tǒng)回顧與meta分析認(rèn)為，BCG對(duì)結(jié)核病的保護(hù)效果存在變異，主要原因是臨床研究沒有剔除已被分枝桿菌致敏者及研究現(xiàn)場(chǎng)靠近赤道，這兩個(gè)因素可解釋大部分BCG無效的原因[13]。另一項(xiàng)針對(duì)暴露于肺結(jié)核患者的16歲以下兒童感染與發(fā)病分析認(rèn)為，BCG不但能預(yù)防感染，還能預(yù)防感染至發(fā)病的進(jìn)程[14]。WHO于2004年發(fā)表的BCG立場(chǎng)文件中，對(duì)其復(fù)種的觀點(diǎn)發(fā)生了變化。通過比較WHO 2004年立場(chǎng)文件內(nèi)容與1995年聲明內(nèi)容，可見WHO基本否定了1995年聲明中的相關(guān)建議，肯定了PPD陰性為BCG接種指征，BCG對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性人群無效，接種后結(jié)核菌素試驗(yàn)呈陰性可復(fù)種[15]。

應(yīng)注意的是，如果BCG對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性人群有效，這對(duì)以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗研究是一個(gè)極大挑戰(zhàn)。如果只單純進(jìn)行成人BCG接種保護(hù)效果的評(píng)價(jià)研究，只要BCG接種組的保護(hù)效力超過安慰劑組即可；而如果要進(jìn)行以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗臨床保護(hù)力評(píng)價(jià)，新疫苗保護(hù)效果除優(yōu)于安慰劑組外，還需超過BCG對(duì)照組。雖然不排除重組BCG的效果可能優(yōu)于BCG，但在BCG依然有效的基礎(chǔ)上體現(xiàn)新疫苗保護(hù)力強(qiáng)于現(xiàn)用疫苗，就必須擴(kuò)大臨床研究志愿者的數(shù)量與觀察時(shí)間，這將大大提高臨床研究的成本與難度，也不排除會(huì)出現(xiàn)與非洲岡比亞BCG接種后類似的結(jié)果，即加強(qiáng)免疫人群的保護(hù)率略高于單純BCG對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因此，鑒于不能排除現(xiàn)用BCG對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性成人依然具有保護(hù)效果，以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗用于成人臨床研究要獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果難度較大。

3 以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗臨床前藥效學(xué)研究面臨的難題

3.1 以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗菌株選擇的困惑

眾所周知，BCG在長(zhǎng)期傳代過程中形成了生物學(xué)特性與保護(hù)力各異的亞株，但選取哪一種菌株作為母體來構(gòu)建以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗是結(jié)核研究領(lǐng)域迄今尚未解決的重大問題，菌株的選擇直接影響新一代結(jié)核分枝桿菌疫苗的臨床使用效果和范圍。

目前，BCG菌株選擇有以下難點(diǎn)：①盡管BCG已有百年應(yīng)用歷史，但迄今缺少系統(tǒng)的不同BCG菌株對(duì)人體保護(hù)力的比較研究。②在無人體使用效果相關(guān)數(shù)據(jù)的情況下，動(dòng)物保護(hù)力成為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但不同研究者采用不同的動(dòng)物模型，即使相同的模型，也由于免疫劑量與周期、感染毒株毒力與攻擊量及評(píng)價(jià)指標(biāo)的不同而結(jié)論不同[1,16]。③即使確定了不同BCG亞株的保護(hù)力，仍面臨選擇的難題。選擇保護(hù)力強(qiáng)的BCG亞株，可能增加重組新疫苗的保護(hù)效果超過宿主菌的難度；選擇保護(hù)力弱的BCG亞株，盡管可能重組新疫苗的保護(hù)效果超過原始菌，但臨床上可能無法超過保護(hù)力強(qiáng)但未經(jīng)任何改造的BCG菌株。④目前研究用菌株多數(shù)不來自生產(chǎn)用的主種子批，由于不同菌株的來源不同，背景不清晰，難以溯源，不同實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)果并不能代表實(shí)際用于生產(chǎn)的該菌株的效果。

因此，鑒于目前缺少不同菌株人體保護(hù)力與系統(tǒng)規(guī)范動(dòng)物保護(hù)力的相關(guān)數(shù)據(jù)，選擇適宜BCG宿主菌為基礎(chǔ)開展新疫苗研究仍是難點(diǎn)。

3.2 我國(guó)生產(chǎn)用BCG菌株的優(yōu)良保護(hù)力增加了以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗研究難度

未來在中國(guó)進(jìn)行的以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗研究，將不可避免地于臨床前和臨床研究中采用我國(guó)現(xiàn)用BCG菌株為對(duì)照，理論上新疫苗的保護(hù)力應(yīng)超過現(xiàn)用疫苗，或保護(hù)力達(dá)到現(xiàn)用疫苗而安全性優(yōu)于現(xiàn)生產(chǎn)用菌株(BCG D2PB302)。20世紀(jì)80年代初，我國(guó)曾以豚鼠為動(dòng)物模型，皮內(nèi)免疫接種BCG，劑量為100 CFU/0.1 mL(約為人用劑量的1/100)。結(jié)核分枝桿菌攻擊途徑采用氣溶膠感染與皮下注射兩種方式，以臟器病變指數(shù)與臟器結(jié)核分枝桿菌分離數(shù)的對(duì)數(shù)值為指標(biāo)，評(píng)價(jià)該BCG菌株的保護(hù)效果。與對(duì)照組相比，BCG D2PB302株氣溶膠感染模型差值為3.56(安慰劑組脾菌分離數(shù)的對(duì)數(shù)值為5.84±1.51，BCG Shanghai為2.28±2.19)，皮下攻擊模型差值為3.28(安慰劑組脾菌分離數(shù)的對(duì)數(shù)值為4.82±0.68，BCG D2PB302為1.54±1.62)[17]。

采用皮下注射攻擊途徑感染動(dòng)物，以人用劑量1/10的BCG D2PB302進(jìn)行近期與遠(yuǎn)期保護(hù)力的研究。結(jié)果顯示，近期BCG D2PB302菌株組與對(duì)照組的脾菌與病變指數(shù)差值為4.73～5.74，窗口大， BCG組脾菌分離數(shù)對(duì)數(shù)值的平均值為0.38～0.49，均在0.5以下，對(duì)照組脾菌分離數(shù)對(duì)數(shù)值的平均值為5.00±0.59～5.74±0.47，均在5以上，長(zhǎng)期免疫后BCG接種組仍保持良好的保護(hù)力。以BCG接種組與對(duì)照組臟器結(jié)核分枝桿菌分離數(shù)的差值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，免疫28周后差值為3.28(P<0.05)，免疫60周后差值為3.97(P<0.05)[18-19]。結(jié)果提示，我國(guó)生產(chǎn)用BCG菌株具有優(yōu)良動(dòng)物保護(hù)力，這給新疫苗超越其保護(hù)效果增加了難度。

因此，在我國(guó)目前使用的BCG菌株具有優(yōu)良動(dòng)物保護(hù)效果的前提下，以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗要獲得超過現(xiàn)用BCG的動(dòng)物保護(hù)力具有相當(dāng)難度。

4 結(jié)語

綜上所述，以BCG為基礎(chǔ)的新疫苗其保護(hù)力可能超過現(xiàn)用BCG，但要顯著提高其對(duì)成人的保護(hù)效果尚有難度；新疫苗的新生兒臨床研究，因存在倫理問題可能無法開展；潛伏結(jié)核感染人群的免疫預(yù)防是控制結(jié)核病的重要手段，而以現(xiàn)用BCG為基礎(chǔ)的新疫苗可能無法應(yīng)用于此類人群的預(yù)防。因此，新一代主流抗結(jié)核分枝桿菌疫苗將不會(huì)是建立在現(xiàn)用BCG基礎(chǔ)之上的疫苗。

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. WANG Guozhi, E-mail: tbtestlab@nifdc.org.cn

Potential limitations and practical concerns regarding “new generation tuberculosis vaccine based on current bacillus Calmette-Guérin”

ZHAO Aihua, XU Miao, WANG Guozhi

DivisionofTuberculosisVaccines,NationalInstitutesforFoodandDrugControl,Beijing100050,China

One of the major efforts for the next generation vaccine for tuberculosis prevention is based upon bacillus Calmette-Guérin (BCG). The potential limitations and practical concerns regarding “new generation tuberculosis vaccine based on BCG” are presented in this paper. The practical challenge in designing, the concerns for preclinical pharmacodynamic evaluation and effective clinical evaluation are discussed. We concluded that although a new BCG-based vaccine may reach the goal for better protection than the current BCG, it is difficult to significantly improve the protection for adults. The trials of new vaccines in newborns may not be conducted due to the ethical issues. Control of latent tuberculosis infection is a key step for the prevention of tuberculosis and the new vaccines may not be applied in this population. Therefore, we need new strategies for new generation of mainstream tuberculosis vaccines as there are significant hurdles on the path for BCG-based research and development.

Tuberculosis; Vaccine; Bacillus Calmette-Guérin

“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2012ZX10004701)

王國(guó)治

2016-06-18)