王 軍，時寧文，邱 陽，趙建寧，代思輝，韋昌輝，孫 簫

臨床研究

載萬古霉素硫酸鈣復合BMP-2治療創(chuàng)傷性骨髓炎

王 軍，時寧文，邱 陽，趙建寧，代思輝，韋昌輝，孫 簫

目的探討載萬古霉素硫酸鈣復合骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）治療創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床效果。方法 回顧性分析2013年1月至2015年12月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院收治的59例創(chuàng)傷性骨髓炎患者的臨床資料，男27例，女32例；年齡21～62歲，平均年齡37.6歲；骨髓炎按Cierny-Mader分類：Ⅲ型37例、Ⅳ型22例；一期行內固定治療39例、外固定支架固定20例。徹底清創(chuàng)后病灶內植入載萬古霉素硫酸鈣復合BMP-2，所有患者均改用外固定支架固定骨折斷端，其中17例軟組織缺損或骨缺損較大者采用帶蒂轉移皮瓣覆蓋創(chuàng)面或肌筋膜瓣填塞髓腔。結果所有患者均獲隨訪，平均隨訪時間13.4個月（12～23個月）。創(chuàng)面愈合良好，無竇道、軟組織缺損及骨外露；骨折均獲愈合，無感染復發(fā)，骨愈合時間5～14個月（平均7.8個月）。3例患者因骨缺損范圍較大而致骨折延遲愈合，二期植入自體髂骨后骨折愈合。末次隨訪時按Johner-Wruhs評分標準評定療效：優(yōu)54例、良5例，優(yōu)良率100%；所有患者均可負重行走，無明顯疼痛及畸形。結論載萬古霉素硫酸鈣與BMP-2復合植入模式治療創(chuàng)傷性骨髓炎，成骨可靠，安全性高，抗感染效果滿意。

骨髓炎；創(chuàng)傷和損傷；萬古霉素；硫酸鈣；骨形態(tài)發(fā)生蛋白質類；清創(chuàng)術；骨折固定術

創(chuàng)傷性骨髓炎一直是創(chuàng)傷骨科領域治療的難題，既要徹底清除感染病灶組織，又要修復骨缺損，促進骨折愈合[1]。既往采取一期控制感染、二期修復重建的方法，不僅增加了患者的住院治療時間和經(jīng)濟負擔，同時錯過了最佳康復鍛煉時間，致殘率較高[2]。因此，如何在徹底控制骨髓炎感染的同時加速骨折愈合，一直是骨科醫(yī)生探尋的方向。

硫酸鈣顆粒作為抗生素載體，組織相容性和生物可降解性良好，無需二次手術取出；萬古霉素細胞毒性很低，能有效殺滅耐藥金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭氏陽性菌，有助于降低感染復發(fā)率；骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2是目前公認可有效促進骨生長愈合的細胞因子。我科自2013年1月至2015年12月應用載萬古霉素硫酸鈣+BMP-2一期復合模式治療59例創(chuàng)傷性骨髓炎患者，臨床效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①符合創(chuàng)傷性骨髓炎診斷標準；②開放性骨折外固定或閉合性骨折內固定術后感染，感染未控制，骨折未愈合；③創(chuàng)面軟組織缺損，存在竇道滲出，骨或內固定外露；④經(jīng)影像學檢查證實存在周圍軟組織及骨髓腔感染；⑤骨缺損長度或范圍≤6 cm；⑥患者及家屬簽署知情同意書。病例排除標準：①急、慢性血源性骨髓炎患者；②感染基本控制，病灶范圍局限，無明顯紅腫熱痛及滲出，無炎癥復發(fā)跡象；③伴重要血管神經(jīng)損傷、嚴重血液疾病、下肢動脈閉塞性脈管炎、下肢深靜脈血栓患者。

本研究共納入創(chuàng)傷性骨髓炎患者59例，其中男27例，女32例；年齡21～62歲，平均年齡37.6歲。按Cierny-Mader骨髓炎分類[3]：Ⅲ型（局部骨髓炎）37例、Ⅳ型（彌漫性骨髓炎）22例；部位：股骨8例、脛骨51例；一期行內固定39例、外固定支架固定20例；傷口分泌物培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌31例、表皮葡萄球菌6例、銅綠假單胞菌9例、其他13例。清創(chuàng)后骨缺損空腔范圍5.6～19.4 mL（平均8.9 mL）。

1.2 術前病情評估

患者入院后行術前常規(guī)檢查，評估全身情況。存在高血壓、糖尿病等基礎疾病患者予以降壓藥、胰島素控制病情，并監(jiān)測血壓、血糖，使其控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、11.1 mmol/L以下。術前行創(chuàng)面或竇道分泌物細菌培養(yǎng)及藥敏檢查。所有患者均進行X線片、CT三維重建和（或）MRI檢查，評估骨折情況、骨缺損大小以及周圍軟組織和骨髓腔感染范圍。

1.3 手術方法

所有手術均由同一組醫(yī)生完成。采用椎管內麻醉，患者仰臥于手術床上。根據(jù)患者創(chuàng)面竇道、原手術切口以及影像學資料確定的病灶范圍等因素選擇合適手術入路，充分顯露創(chuàng)面，如存在鋼板或髓內釘?shù)葍裙潭?，先予以取出，然后對周圍軟組織及骨髓腔進行徹底清創(chuàng)，刮匙、咬骨鉗清除病灶范圍內感染組織、肉芽組織和死骨，清創(chuàng)完畢后使用磨鉆磨削髓腔內骨質直至新鮮滲血，打通兩端髓腔，雙氧水、碘伏、生理鹽水依次浸泡沖洗創(chuàng)面，用脈沖沖洗槍仔細反復沖洗創(chuàng)面內殘留骨組織及軟組織。

根據(jù)清創(chuàng)后骨缺損范圍及殘存空腔大小，取不同規(guī)格（5 cc、10 cc）可吸收硫酸鈣人工骨粉（Biocomposites公司，英國）與1～2 g注射用鹽酸萬古霉素（VIANEX公司，希臘）混合均勻，倒入混合容器內，加入稀釋液，充分均勻攪拌30～40 s后填入專用模具中，直至固化后制成合適大小的顆粒。取1～2瓶BMP-2（骨優(yōu)導，杭州九源基因工程有限公司），剪碎后與載萬古霉素硫酸鈣顆粒充分混合后備用。

已行外固定的開放性骨折患者需根據(jù)清創(chuàng)范圍調整或重新安裝外固定支架，原有內固定感染患者取出內固定后徹底清創(chuàng)并改用外固定支架固定骨折斷端，術中使用C型臂X線機確認對位對線良好后，將載萬古霉素硫酸鈣與BMP-2混合物植入已清創(chuàng)徹底的骨缺損腔隙處。42例患者創(chuàng)面直接縫合或減張縫合；17例創(chuàng)面存在軟組織缺損，一期轉移皮瓣或肌瓣填塞覆蓋創(chuàng)面，其中15例殘留空腔較大，留置引流管。

1.4 術后處理

術后患肢抬高，根據(jù)細菌培養(yǎng)藥敏結果給予敏感抗生素使用7～10 d，留置引流管者1周后待滲出減少時予以拔除。定期復查血常規(guī)、生化、C反應蛋白及血沉，傷口定期換藥，觀察有無感染跡象，運用光子治療儀促進皮瓣存活及創(chuàng)面愈合。術后3～4周根據(jù)傷口愈合情況酌情拆線?；贾m當功能鍛煉，根據(jù)骨折愈合情況決定患肢負重時間。

1.5 主要觀察指標

觀察創(chuàng)傷性骨髓炎感染是否控制及有無并發(fā)癥發(fā)生；術后及術后1、3、6個月和1年定期復查X線片，評價骨折愈合情況；采用Johner-Wruhs評分評估治療效果[4]。

2 結果

59例患者術后獲12～23個月隨訪，平均隨訪時間13.4個月。感染均得到控制，創(chuàng)面愈合良好，無竇道、軟組織缺損及骨外露，經(jīng)X線片、CT證實骨折均愈合，骨愈合時間5～14個月（平均7.8個月）。3例患者因骨缺損范圍較大導致延遲愈合，二期植入自體髂骨后骨折愈合。末次隨訪時按Johner-Wruhs評分標準評定療效：優(yōu)54例、良5例，優(yōu)良率100%。其中5例患者因骨折部位靠近關節(jié)需跨關節(jié)外固定而造成一定程度的關節(jié)功能障礙，2～3個月更換內固定后關節(jié)功能改善；其余患者均恢復正常行走，功能感覺良好。所有患者無明顯疼痛和畸形，未出現(xiàn)感染復發(fā)、竇道不愈合、肝腎功能損害、功能障礙并發(fā)癥。典型病例見圖1，2。

3 討論

創(chuàng)傷后骨折周圍軟組織損傷嚴重，局部血供遭到破壞，抵抗力下降，致病菌可通過開放性傷口或手術切口進入骨折部位而引發(fā)感染，導致骨髓炎[5]。常表現(xiàn)為周圍軟組織及骨髓腔廣泛感染，并伴有竇道形成，嚴重者出現(xiàn)感染性骨不連及大段骨缺損。創(chuàng)傷性骨髓炎的治療一直以來是創(chuàng)傷骨科領域的難題,尤其在伴有骨缺損時，處理起來非常棘手。由于存在感染因素,原則上與病灶清創(chuàng)同步的植骨修復是禁忌的，因為即使是徹底清創(chuàng)后的病灶，也仍殘留一定數(shù)量的細菌，外來物植入后這些細菌容易附著并大量繁殖，導致植骨失敗[6]。因此，病灶徹底清創(chuàng)后通常需全身應用抗生素或局部抗生素灌洗；待感染控制、傷口愈合、血運重建3～6個月后再行二期植骨來修復殘存骨腔、骨不連及節(jié)段性骨缺損，不僅延長治療時間，增加患者的痛苦和經(jīng)濟負擔，而且延緩了康復鍛煉時機，致殘率較高[2]。

3.1 載抗生素硫酸鈣復合細胞因子在骨髓炎治療中的應用

骨髓炎病灶周圍軟組織條件差，血供欠理想，靜脈使用抗生素往往不能在病灶局部達到足以殺滅潛伏在生物膜內細菌的濃度，且全身毒副作用較大[7]。而抗生素緩釋系統(tǒng)能夠在局部形成較高的藥物濃度，既可有效抑制和殺滅細菌，同時又能降低血藥濃度，減輕全身嚴重不良反應，現(xiàn)已成為治療骨髓炎的有效方法[8]。硫酸鈣人工骨顆粒是一種安全有效的骨移植替代材料，具有良好的生物相容性和可降解性，無毒性作用；傳導性、引導性骨再生作用良好，能為骨再生創(chuàng)造合適的微酸環(huán)境，利于血管長入，可不同程度地促進成骨細胞的增殖、分化、成熟；同時具有一定的抗壓強度，可用來修復清創(chuàng)術后遺留的腔隙性骨缺損；還可作為抗生素載體，起到局部抗感染作用[9]。

圖1 載萬古霉素硫酸鈣BMP-2復合植入治療脛骨骨髓炎手術前后圖片（女，36歲，車禍外傷致左脛腓骨開放性粉碎性骨折）1A外院術前X線片 1B外院清創(chuàng)外固定支架固定術后X線片提示感染合并脛骨骨髓炎 1C，1D術后3周轉我院行感染病灶清創(chuàng)、載萬古霉素硫酸鈣及BMP-2植入、腓腸肌肌瓣轉移填塞、外固定支架調整術術中圖片及術后X線片 1E，1F術后1個月傷口大體照及X線片示傷口已愈合，硫酸鈣部分吸收 1G，1H術后4個月X線片示硫酸鈣全部吸收，骨折基本愈合，患者要求改用內固定

單純載抗生素硫酸鈣在骨髓炎的治療中已獲得良好效果，可以有效釋放抗生素來控制感染[10]。但其只具有骨傳導性，并不具有骨誘導活性，成骨活性不足，成骨效果不可靠[11]。因此，通過復合成骨細胞生長因子來提高硫酸鈣人工骨的骨誘導活性、促進骨的再生，是創(chuàng)傷性骨髓炎治療領域新的研究方向。

3.2 一期復合植入模式治療創(chuàng)傷性骨髓炎的優(yōu)勢

3.2.1 有效控制感染 在病灶徹底清創(chuàng)的同時一期植入載萬古霉素硫酸鈣，早期即可在病灶內釋放較高濃度的萬古霉素，局部形成有效治療濃度，感染控制效果好。張展等[12]的研究結果顯示，載萬古霉素硫酸鈣人工骨植入病灶后局部萬古霉素平均濃度可達到136.56 mg/L；而其有效治療濃度值為15～20 mg/L，最低抑菌濃度僅為2 mg/L，局部藥物濃度約為有效治療濃度的6倍、最低抑菌濃度的68倍。為增強抗感染效果，防止復發(fā)，本組患者術后根據(jù)藥敏結果靜脈使用敏感抗生素7～10 d，出院后改用口服抗生素2～3周。59例患者術后細菌培養(yǎng)均為陰性，隨訪無骨髓炎復發(fā)，感染控制徹底。

3.2.2 促進骨折愈合 硫酸鈣的降解吸收曲線接近于骨生長曲線，其在短期內（約10～12周）即可被完全降解吸收；同時具有與松質骨相當?shù)臋C械強度，能夠為骨塊提供即刻穩(wěn)定性；固化后還能形成微孔樣結構，有利于新骨長入，并以相應的速度溶解、吸收，直至完全被新骨替代，逐漸恢復正常的解剖學形態(tài)特點及力學強度[13]。而BMP-2可成功誘導原始間質細胞向骨軟骨趨化、增殖、分化，具有高效的誘導新骨生成作用，且2～3周后BMP-2才會被機體完全吸收降解，故能夠有效刺激靶細胞的分化[14]。兩者復合使用既有骨傳導基質存在，又提供骨誘導生長因子，滿足了正常骨形成與修復過程中所需要的基本條件[15]，進一步促進了骨折愈合。需要強調的是，植骨區(qū)良好的血供條件是植骨成活的基礎，因此術中需清除骨折間隙內增生的肉芽組織，用骨刀削除骨表面及斷端邊緣缺血壞死的骨皮質，以磨鉆打磨骨髓腔直至新鮮滲血后再植入。本組患者骨折均獲愈合，骨折愈合時間為5～14個月（平均7.8個月）；其中56例（95%）患者術后骨折直接愈合，僅3例因骨缺損范圍較大導致延遲愈合，經(jīng)二期植入自體髂骨后骨折愈合。

圖2 載萬古霉素硫酸鈣BMP-2復合植入治療脛骨遠端骨髓炎手術前后圖片（女，62歲，右脛骨內固定感染術后3年復發(fā)）2A，2B術前大體照及影像學資料提示脛骨遠端骨髓炎復發(fā)、竇道形成、脛骨遠端骨缺損 2C病灶徹底清創(chuàng)、載萬古霉素硫酸鈣復合BMP-2填充骨缺損手術后X線片 2D術后3周傷口愈合圖片 2E術后3個月X線片示硫酸鈣全部吸收，骨折基本愈合 2F術后半年X線片示骨髓炎治愈，骨折愈合

3.2.3 安全性高 患者長時間靜脈使用萬古霉素可有肝腎功能損傷、血常規(guī)三系減少等副作用，載萬古霉素硫酸鈣復合植入雖然在局部釋放高濃度萬古霉素，但血藥濃度平均為12.6 mg/L，在安全范圍內（5～40 mg/L）[16]。本組患者術后復查肝腎功能和血常規(guī)三系，均在正常范圍之內，無肝腎功能毒副作用，其安全性高于全身靜脈使用。

3.2.4 降低并發(fā)癥發(fā)生率 骨髓炎徹底清創(chuàng)后往往殘留較大的骨缺損，而存在死腔是導致創(chuàng)傷性骨髓炎復發(fā)的重要因素[17]。植入硫酸鈣填充空腔，可避免肉芽組織長入，即使二期仍需再次植骨，也可提供良好的創(chuàng)面，提高植骨成功率。單純采用載萬古霉素硫酸鈣人工骨填充用量大，術后可能出現(xiàn)創(chuàng)面滲出較多、傷口不愈合、感染復發(fā)等情況。復合植入BMP-2在增加骨誘導效果、增強成骨能力的同時，明顯減少硫酸鈣使用量，創(chuàng)面滲出減少，創(chuàng)口愈合時間縮短，降低了骨髓炎復發(fā)率。若殘留空腔較大，還可采取轉移肌瓣覆蓋創(chuàng)面，增加肌皮瓣的肌肉比重，利用肌瓣填塞空腔，或在切取皮瓣時盡量切除較多的筋膜，利用筋膜反折來填充骨髓腔，既減少了硫酸鈣用量，又可利用肌肉組織吸收硫酸鈣降解后產(chǎn)生的滲出液。本研究中清創(chuàng)術后骨缺損空腔范圍5.6～19.4 mL（平均8.9 mL），術中使用硫酸鈣量為2～10 cc（平均4.7 cc），小于骨缺損范圍，硫酸鈣使用量及術后滲出均明顯減少。

引流不充分易導致傷口積血、不愈合、感染復發(fā)等并發(fā)癥，本組傷口直接縫合患者中有9例因殘存空腔大，植入硫酸鈣量較多，術后予留置引流管，待術后24 h引流量小于5 mL時拔管。17例行轉移肌皮瓣軟組織修復患者傷口無明顯滲出，術后均未行傷口引流，提示減少硫酸鈣使用量及行軟組織填塞空腔可明顯降低傷口滲出等并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.2.5 促進早期功能鍛煉 骨髓炎患者手術次數(shù)多，治療周期長，易出現(xiàn)關節(jié)功能障礙，影響治療。減少手術次數(shù)、術后早期功能鍛煉是提高骨髓炎治療成功率的關鍵所在。本組患者均在手術1～2周傷口無明顯滲出后即行不負重關節(jié)功能鍛煉，術后1.5～2個月開始負重功能鍛煉，其中5例患者因跨關節(jié)外固定導致一定程度的關節(jié)功能障礙，2～3個月更換內固定后關節(jié)功能改善，其余患者功能感覺良好，末次隨訪時Johner-Wruhs評分優(yōu)良率達100%，臨床效果滿意。

3.3 載萬古霉素硫酸鈣復合BMP-2治療創(chuàng)傷性骨髓炎的不足

①骨髓炎常見致病菌為金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性球菌，但仍有部分致病菌為革蘭氏陰性厭氧桿菌、綠膿桿菌等[18]，萬古霉素的抗菌譜無法覆蓋這些致病菌，因此可能出現(xiàn)治療效果不佳的情況。由于硫酸鈣是半水化合物晶體，可作為大多數(shù)水溶性抗生素的載體[19]，因此今后可根據(jù)術前細菌培養(yǎng)及藥敏檢查結果，術中使用載敏感抗生素硫酸鈣植入病灶，針對性殺滅致病菌，有望達到更好的治療效果。②對于骨缺損長度不超過4 cm或缺損范圍不超過管狀骨周徑1/2的患者，應用載抗生素硫酸鈣復合BMP-2植入一期治療骨缺損是有效的。但對缺損范圍較大或節(jié)段性骨缺損患者仍需采用Ilizalov技術或二期行自體骨移植[20]。

眾所周知，一期植入自體骨存在感染復發(fā)導致植骨失敗的風險。本研究結果證實，對于較小范圍骨缺損，應用載抗生素硫酸鈣復合BMP-2植入一期治療是有效的。而對于一些感染較輕、全身情況較好的較大范圍骨缺損患者，我們認為在徹底清創(chuàng)的基礎上適當加用自體骨移植來促進大段骨缺損的愈合也是可行的，能夠有效避免二次植骨手術和治療周期較長的Ilizalov技術。

綜上所述，我們采用硫酸鈣+萬古霉素+ BMP-2一期復合植入模式治療創(chuàng)傷性骨髓炎，既可保證抗生素在病灶局部高濃度釋放，發(fā)揮良好的抗感染效果，同時可作為骨傳導的支架，還能釋放成骨細胞因子，使抗感染和促成骨生長同步進行，安全性高，并發(fā)癥發(fā)生率低，初步臨床效果良好。

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Treatment of traumatic osteomyelitis with vancomycin-loaded calcium sulphate combined with bone morphogenetic protein2

WANG Jun,SHI Ningwen,QIU Yang,ZHAO Jianning,DAI Sihui,WEI Changhui,SUN Xiao.
Department of Orthopaedics,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region,Nanjing,Jiangsu 210002,China

Objective To evaluate the curative efficacy of vancomycin-loaded calcium sulphate combined with bone morphogenetic protein2(BMP-2)in the treatment of traumatic osteomyelitis.Methods Clinical data of 59 patients with traumatic osteomyelitis treated in Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region from January 2013 to December 2015,were retrospectively analyzed.They were 27 males and 32 females,with an average age of 37.6 years(range from 21 to 62 years).By the Cierny-Mader classification,the osteomyelitis was typeⅢ in 37 cases and typeⅣ in 22 cases.The initial fractures were fixated with internal fixations in 39 cases, and with external fixators in 20 cases.After debridement,all patients were treated by vancomycin-loaded calcium sulphate combined with BMP-2,and then underwent external fixation,furthermore,17 patients with soft tissue defect or large bone defect were treated by pedicle flap or myofascial flap.Results All patients were followed upwith the average of 13.4 months(12 to 23 months).The wounds were all sealed without sinus,soft tissue defect or bone exposure.The fracture healed in all cases without infection,with the healing time of 7.8 months(5 to 14 months).Three patients with delayed union due to large bone defect,finally healed by autologous iliac bone grafting.At the last follow-up,according to Johner-Wruhs scoring,the results were excellent in 54 cases,good in 5 cases,with the excellent and good rate of 100%.All patients were able to walk without pain and deformity. Conclusion The composite implantation mode of vancomycin-loaded calcium sulphate and BMP-2 has satisfactory anti-infection effect,is reliable osteogenesis and high safety in treating traumatic osteomyelitis.

Osteomyelitis;Wounds and injuries;Vancomycin;Calcium sulfate;Bone morphogenetic proteins;Debridement;Fracture fixation

R681.21，R978.1，R687

：A

：1674-666X(2017)03-133-07

2017-04-13；

2017-05-21）

（本文編輯：白朝暉）

10.3969/j.issn.1674-666X.2017.03.001

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院骨科

E-mail：wangjun198607@163.com