李奕冉，孫玉明，俞衛(wèi)鋒

·臨床醫(yī)學·

·論著·

烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療毛細血管滲漏綜合征的療效觀察

李奕冉，孫玉明，俞衛(wèi)鋒

目的 研究烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療毛細血管滲漏綜合征(capilary leak syndrome，CLS)的有效性。方法 選取我院2014年6月至2016年6月烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療的38例毛細血管滲漏綜合征患者為試驗組，而同時期未使用烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療的40例CLS患者為對照組，比較2組治療效果。結(jié)果 治療3 d后，試驗組與對照組IL-6、TNF-α均下降，IL-10上升，2組治療后IL-6、TNF-α、IL-10差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療3 d后，試驗組與對照組EVLWI、PVPI均下降，2組治療后EVLWI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，PVPI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療，能降低機體的炎性反應，改善毛細血管的通透性，減輕肺水腫。

烏司他??；連續(xù)血液凈化；毛細血管滲漏綜合征

毛細血管滲漏綜合征(capilary leak syndrome，CLS)多為創(chuàng)傷或感染等誘因引起的毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，毛細血管通透性增高導致白蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙，會出現(xiàn)急性全身性水腫、胸腹腔積液、有效循環(huán)血量不足、血壓降低、血氧飽合度降低等臨床表現(xiàn)。毛細血管改變的原因是類似系統(tǒng)炎癥反應(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)瀑布式的炎癥反應所致，其在ICU發(fā)生率高，病死率高。CLS治療是由其病理生理特點來決定的，主要治療方法包括：積極治療原發(fā)病、有效的液體治療、改善毛細血管通透性、使用堵漏藥物。其中連續(xù)血液凈化(contiuous blood purification，CBP)是CLS很重要的治療手段，可以濾過炎性介質(zhì)，減輕組織水腫。烏司他丁作為一種廣譜的蛋白酶抑制劑，其在臨床上積累了大量的臨床經(jīng)驗和循證證據(jù)。本研究將我院PICU收治的78例CLS患者按治療方法分為試驗組和對照組，試驗組采用烏司他丁聯(lián)合CBP治療，臨床效果顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年6月于我院外科術(shù)后發(fā)生CLS的38例患者為試驗組。男26例，女12例，平均年齡(42.0±4.6)歲。入選標準：(1)病史：手術(shù)24 h內(nèi)非其他原因所致血壓進行性下降；(2)查體：24 h內(nèi)體質(zhì)量增加超過3%，全身皮膚黏膜水腫、球結(jié)膜水腫，或伴有胸腹腔積液、心包積液；(3)實驗室檢查：血漿蛋白降低(<25 g/L)，血液濃縮或紅細胞壓積(HCT)升高，尿微量蛋白陽性，血氧結(jié)合能力下降，X線示肺間質(zhì)呈滲出性改變，引流管中非血性滲出液增加；(4)排除心源性、腎源性、肝源性、神經(jīng)源性肺水腫。同時期未行烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療的40例CLS患者為對照組，男30例，女10例，平均年齡(38.2±5.1)歲，入選標準同試驗組。2組患者的各項資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α水平的變化(μg/L，x±s)

注：IL：白細胞介素，TNF-α：腫瘤壞死因子-α

1.2 方法 試驗組行烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療，對照組未使用烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療。試驗組治療如下：先使用烏司他丁(廣東天普生物化學制藥有限公司 10萬U/瓶)40萬U加至0.9%生理鹽水100 ml，6 h/次，再快速靜脈滴注白蛋白20 g，6 h/次，最后使用連續(xù)血液凈化將血液中的水分和炎性介質(zhì)排出體外。血液凈化使用Aquarius百特血透機和FH1200型血濾器。股靜脈留置雙腔導管，置換液使用PORT配方，模式為CVVH，前后稀釋法，血泵速度250 ml/min，置換液速度2 000 ml/h(前后稀釋各1 000 ml)，每次治療12～24 h。予普通肝素抗凝，部分有嚴重出血傾向的患者，采用無肝素抗凝，治療期間監(jiān)測活化部分凝血酶時間(APTT)、電解質(zhì)及生命體征。2組其余治療相同：(1)積極治療原發(fā)病，如止血，腹腔引流等；(2)限制補液，維持器官灌注，補充膠體并適當利尿，以減輕器官水腫；(3)氧療，增加氧供，必要時有創(chuàng)機械通氣；(4)適度鎮(zhèn)靜，營養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境平衡等。治療期間嚴密監(jiān)測患者的生命體征(GE監(jiān)護儀)，當出現(xiàn)血壓明顯下降、氧飽和度降低時，及時調(diào)整鎮(zhèn)靜藥物和血管活性藥物泵入劑量、血濾機參數(shù)及呼吸機參數(shù)。

1.3 監(jiān)測指標 經(jīng)股動脈置入PiCCO導管(德國Pulsion)，連接PiCCO監(jiān)護儀，鎖骨下或頸內(nèi)靜脈置入中心靜脈導管，連接PiCCO溫度探頭，利用熱稀釋法監(jiān)測并記錄2組治療前及治療后第3天的血管外肺水指數(shù)(EVLWI)、肺血管通透性指數(shù)(PVPI)。抽取2組治療前及治療后第3天的血白細胞介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α送檢并記錄。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0進行分析，各組數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用t檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α比較 治療3 d后，試驗組與對照組IL-6、TNF-α均下降，2組治療后IL-6、TNF-α水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。試驗組與對照組IL-10上升，2組治療后IL-10的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 2組治療前后EVLWI和PVPI比較 治療3 d后，試驗組與對照組EVLWI、PVPI均下降，2組治療后EVLWI的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，PVPI的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后EVLWI和PVPI的變化(x±s)

注：EVLWI：血管外肺水指數(shù)，PVPI：肺毛細血管滲透指數(shù)

3 討論

CLS發(fā)病機制[1]包括內(nèi)皮細胞損傷、細胞因子介導、血管生長因子、補體介導等學說，因人類機體復雜很難單用一個學說來解釋。目前占主導的學說認為，CLS的產(chǎn)生是由于刺激傳導至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活下丘腦垂體、腎上腺皮質(zhì)及交感神經(jīng)、腎上腺髓質(zhì)，應激系統(tǒng)激活形成瀑布效應并介導免疫反應參與，引起SIRS。下丘腦分泌大量的細胞因子、炎癥介質(zhì)，細胞因子、炎癥介質(zhì)作用于不同的靶器官。當器官毛細血管內(nèi)皮廣泛損傷的時候，血管內(nèi)皮細胞收縮，細胞連接分離出現(xiàn)裂隙，導致血管通透性增高，血管內(nèi)白蛋白滲漏到組織間隙，從而引起組織間隙膠體滲透濃度升高。器官損傷先出現(xiàn)間質(zhì)水腫繼而出現(xiàn)全身性水腫，或以某一靶器官(肺、腹腔、消化道)水腫為主要臨床表現(xiàn)。正常情況下不能通過毛細血管的一些物質(zhì)，在內(nèi)皮損傷之后毛細血管通透性增加，這些物質(zhì)會漏到組織間隙，常見3種表現(xiàn)[2]為低蛋白血癥、低血容量休克、腎灌注不足引起的腎損傷。如果損傷沒有糾正，患者會進一步出現(xiàn)多器官功能障礙綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，最終導致患者死亡。

目前連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)應用越來越廣泛[3]，其具備下列優(yōu)勢：穩(wěn)定的血流動力學；持續(xù)而穩(wěn)定地控制氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂等；能夠不斷清除循環(huán)中存在的毒素或中分子物質(zhì)；按需要提供營養(yǎng)補充及藥物治療。CRRT包含了所有連續(xù)性地清除溶質(zhì)，對臟器功能起支持作用的各種血液凈化技術(shù)。由此衍生出連續(xù)性血液凈化(CBP)技術(shù)，是連續(xù)、緩慢地清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱。由炎癥因子和免疫炎癥細胞參與的系統(tǒng)炎癥反應(SIRS)，其在如急性腎損傷、重癥胰腺炎、多臟器衰竭等危重病的病理生理過程中起著至關重要的作用[4-5]，CBP能很好地清除炎癥介質(zhì)，因此它的應用已經(jīng)不僅僅局限在腎臟的替代治療,還廣泛應用于各種危重病的救治中。烏司他丁是人體內(nèi)存在的一種糖蛋白，屬于蛋白酶抑制劑，有助于抑制急危重癥患者的過度炎癥反應[6]，減輕全身性炎癥反應綜合征，保護心、肺、肝、腎等重要臟器功能。高劑量烏司他丁治療嚴重膿毒血癥臨床療效顯著，安全性高[7-8]。烏司他丁具有廣泛的抑酶譜[9-11]，能抑制炎性細胞因子網(wǎng)絡的形成。由于CLS分為強制性血管外液體扣押期(滲漏期)和血管再充盈期(恢復期)，滲漏期的主要病理生理特點是全身毛細血管通透性增加，大量血管內(nèi)液體進入組織間隙，有效循環(huán)血量降低，組織灌注不足。根據(jù)這個特點，本研究中試驗組在綜合治療的基礎上，使用烏司他丁、白蛋白、連續(xù)血液凈化三聯(lián)治療。本研究比較試驗組和對照組IL-6、IL-10、TNF-α，結(jié)果表明經(jīng)過治療IL-6、TNF-α下降，IL-10上升，治療后2組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。表明烏司他丁可阻斷SIRS向MODS發(fā)展，與國內(nèi)研究結(jié)果相同[12]。國內(nèi)研究表明烏司他丁聯(lián)合CBP可以降低ARDS患者PVPI、EVLWI，提高患者血氧結(jié)合能力，改善肺順應性[13]。EVLW指肺血管腔以外的肺組織含水，是目前為止監(jiān)測肺水腫最具特異性的量化指標，影響危重患者肺循環(huán)及肺氣體彌散功能。肺水腫從病理生理學機制上分為靜壓性和血管通透性增加性2類，PVPI可以鑒別這2類肺水腫，在靜壓性肺水腫中，EVLW增加但PVPI正常；而在血管通透性增加性肺水腫中，EVLW和PVPI都增加[14-15]。血管通透性增加性肺水腫是由多種原因引起肺毛細血管壁通透性增加，CLS引起的肺水腫屬于血管通透性增加性肺水腫。故本研究選取EVLW和PVPI作為監(jiān)測指標，結(jié)果表明治療后試驗組EVLW、PVPI均下降，與對照組相比，EVLWI的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，PVPI的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述，CLS患者在綜合治療同時使用烏司他丁聯(lián)合CBP治療，能降低機體的炎性反應，改善毛細血管的通透性，減輕肺水腫，且兩者具有協(xié)同作用，臨床使用相對安全，值得廣泛推廣。

[1] 景炳文.毛細血管滲漏綜合癥[M].上海：世界圖書出版公司,2012,10:30-35.

[2] 景炳文, 林兆奮. 關于毛細血管滲漏綜合征救治中有關問題的討論[J]. 中國危重病急救醫(yī)學, 2009, 21(12): 705,后插4. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-0603.2009.12.001.

[3] 姜丙全. 連續(xù)性腎臟替代治療在危重病患者中的臨床應用研究[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2015, 10(6): 144-145. DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.06.097.

[4] 呂偉權(quán). 連續(xù)性腎臟替代治療在危重病癥中的臨床應用[J]. 吉林醫(yī)學, 2011, 32(18): 3641-3642. DOI:10.3969/j.issn.1004-0412.2011.18.015.

[5] 竇琳, 王勇強, 曹書華. 連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過術(shù)在毛細血管滲漏綜合征治療中的應用[J]. 山東醫(yī)藥, 2009, 49(3): 84-85. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2009.03.035.

[6] 林洪遠. 膿毒癥炎癥反應及烏司他丁的抗炎作用[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2012, 92(45): 3178-3181. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2012.45.004.

[7] 梁瑜. 不同劑量烏司他丁治療嚴重膿毒血癥患者療效評價[J]. 河北醫(yī)藥, 2013, 35(14): 2116-2117. DOI:10.3969/j.issn.1002-7386.2013.14.015.

[8] 常程. 烏司他丁輔助治療重癥膿毒癥的臨床療效觀察[J]. 中國臨床實用醫(yī)學, 2010, 4(12): 157-158. DOI:10.3760/cma.j.issn1673-8799.2010.12.104.

[9] Song Z, Chen G, Lin G, et al. The ultra-early protective effect of ulinastatin on rabbit acute lung injury induced by paraquat[J]. BMC Emerg Med, 2013, 13(Suppl 1): S7. DOI:10.1186/1471-227X-13-S1-S7.

[10] Bae HB, Jeong CW, Li M, et al. Effects of urinary trypsin inhibitor on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rabbits[J]. Inflammation, 2012, 35(1): 176-182. DOI:10.1007/s10753-011-9303-y.

[11] Gao C, Li R, Wang S. Ulinastatin protects pulmonary tissues from lipopolysaccharide-induced injury as an immunomodulator[J]. J Trauma Acute Care Surg, 2012, 72(1): 169-176. DOI:10.1097/TA.0b013e318223c20f.

[12] Karnad DR, Bhadade R, Verma PK, et al. Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis: a multicenter randomized controlled study[J]. Intensive Care Med, 2014, 40(6): 830-838. DOI:10.1007/s00134-014-3278-8.

[13] 吳英林. 烏司他丁對急性肺損傷保護作用的實驗研究[D]. 廣西醫(yī)科大學, 2007.

[14] Leibowitz AB. Extravascular lung water measurement: proper indexing[J]. Crit Care Med, 2013, 41(4): 1143-1144. DOI:10.1097/CCM.0b013e31827bf74b.

[15] Sakka SG, Klein M, Reinhart K, et al. Prognostic value of extravascular lung water in critically ill patients[J]. Chest, 2002, 122(6): 2080-2086. DOI:10.1378/chest.122.6.2080.

(本文編輯：甘輝亮、邊冬冬)

Effects of ulinastatin combined with continuous blood purification in the treatment of capillary leakage syndromes

LiYiran,SunYumin,YuWeifeng

(DepartmentofIntensiveCare,EasternHepatobililiaryHospitalAffiliatedtoSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai201805,China)

Objective To investigate the effects of ulinastatin combined with continuous blood purification (CBP) in the treatment of capillary leakage syndromes(CLS).Methods Thirty-eight patients with CLS who

treatment with ulinastatin combined with CBP at our hospital from June, 2014 to June, 2016 were designated as the experimental group, while another 40 CLS patients who did not received treatment with ulinastatin combined with CBP at the same time period were assigned as the control group. Therapeutic effects were compared between the 2 groups. Results Three days after treatment, the levels of IL-6 and TNF-αin the experimental group all decreased, as compared with those of the control group, while the level of IL-10 increased. After treatment, there was statistical significance in the levels of IL-6, TNF-αand IL-10, when comparisons were made between the 2 groups (P<0.01). Three days after treatment, the levels of EVLWI and PVPI all decreased for both the experimental group and the control group. Obvious statistical significance could be noted in the levels of EVLWI following treatment of the 2 groups(P<0.01), and there was also statistical significance in the level of PVPI, when comparisons were made between the 2 groups(P<0.05). Conclusion Ulinastatin combined with CBP could decrease inflammatory response of the body and improve capillary permeability, resulting in alleviation of pulmonary edema.

Ulinastatin; Continuous blood purification; Capillary leakage syndromes

201805 上海，第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院重癥醫(yī)學科

R543.7

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.012

2017-04-08)