顧正宇 廖榮豐

·臨床研究·

0.1%他莫克司滴眼液治療慢性移植物抗宿主病相關(guān)干眼癥療效的評(píng)估

顧正宇 廖榮豐

目的 探討0.1%他莫克司(FK506)滴眼液對(duì)慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相關(guān)干眼癥的治療效果。方法 將入組患者隨機(jī)分為A組(7例14只眼)和B組(7例14只眼)。A組使用0.1%FK506滴眼液、0.3%玻璃酸鈉滴眼液及佩戴角膜繃帶鏡進(jìn)行治療。B組使用0.3%玻璃酸鈉滴眼液、佩戴角膜繃帶鏡進(jìn)行治療。A組和B組分別于治療前、治療后1個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行主觀指標(biāo)檢測(cè)：眼表疾病指數(shù)(OSDI)以及客觀指標(biāo)檢測(cè)：Schirmer I試驗(yàn)(SIt)、淚膜破裂時(shí)間(BUT)和角膜熒光素染色(FL)。分析兩組治療前后主觀和客觀指標(biāo)的改善情況。并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組之間的療效差異。結(jié)果 OSDI評(píng)分、BUT和FL在兩組治療后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SIt在A組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)得到改善，A組與B組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 使用0.1%FK506滴眼液治療cGVHD相關(guān)干眼癥，在改善主觀癥狀和客觀指標(biāo)方面有更顯著的效果。

慢性移植物抗宿主?。桓裳郯Y；0.1%FK506

[臨床眼科雜志，2017，25：289]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:289]

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是指骨髓移植后，外來的免疫活性細(xì)胞在宿主內(nèi)增殖后，識(shí)別了受體的不同組織相容性抗原，對(duì)受體的某些組織或器官進(jìn)行免疫攻擊產(chǎn)生損害[1]。干眼是GVHD常見的晚期并發(fā)癥，發(fā)病率為 40%～60% 。GVHD患者一旦發(fā)生干眼癥狀，病情進(jìn)展速度快，而且影響視力和生活質(zhì)量[2，3]。通常，治療干眼癥常用的方法包括使用人工淚液、自體血清、局部激素等[4，5]。但是對(duì)于慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)相關(guān)干眼癥，特別是中重度干眼者，常規(guī)的使用人工淚液、局部抗炎等，療效有限。全身使用他莫克司(FK506)和糖皮質(zhì)激素是血液科治療 cGVHD 的經(jīng)典方法, 但其治療干眼癥的發(fā)展效果有限。在眼科，0.1%FK506滴眼液作為免疫抑制劑，通常被用于過敏性結(jié)膜炎、角膜移植術(shù)后。對(duì)于cGVHD相關(guān)干眼的患者，單純?nèi)硎褂妹庖咭种苿╇[含著全身藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)。為了避免這些副作用，使用含有0.1%FK506的滴眼液可能對(duì)于cGVHD并發(fā)干眼癥的患者更加適合[6-8]。因此，我們進(jìn)行初步研究對(duì)0.1%FK506滴眼液治療cGVHD相關(guān)干眼癥的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。

資料與方法

一、一般資料

采用前瞻性隨機(jī)雙盲研究方法。共納入2015年12月至2017年2月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院初步確診為cGVHD相關(guān)干眼癥患者14例(28只眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨髓干細(xì)胞移植術(shù)后患者,移植時(shí)間大于3個(gè)月；(2)干眼患者，主觀或客觀指標(biāo)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除了患者其他眼表疾病，除了干眼；(2)排除全身其他疾?。喝顼L(fēng)濕，肝腎器官抑制術(shù)后；(3) 無法定期就診者。

二、干眼的評(píng)定方法

1.眼表疾病指數(shù)(OSDI)：OSDI是干眼癥最常用的問卷之一，評(píng)價(jià)內(nèi)容包含12項(xiàng)，分別對(duì)過去1周的眼表癥狀、視功能、環(huán)境因素進(jìn)行評(píng)估。按照每項(xiàng)發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間分為5級(jí)，分別記為0～4分。OSDI評(píng)分計(jì)算公式：全部積分總和×25/測(cè)評(píng)題目總數(shù)。滿分100分。一般認(rèn)為≤13分為正常。

2.Schirmer I 試驗(yàn)(SIt)：反映淚液的基礎(chǔ)分泌。檢查方法為：取一5 mm×35 mm的濾紙，輕輕置于被檢者下瞼結(jié)膜囊中外1/3交界處，囑患者輕輕地閉眼，5 min后取下濾紙，測(cè)量濕長(zhǎng)。一般認(rèn)為<10 mm/5 min為異常。

3.淚膜破裂時(shí)間(break-up time of tear film,BUT)測(cè)定：BUT反映淚膜穩(wěn)定性。檢查方法為：在被檢者結(jié)膜囊內(nèi)滴1滴(1～2 μl)1%熒光素鈉，囑眨眼，BUT為從最后一次瞬目后睜眼至角膜出現(xiàn)第1個(gè)黑斑的時(shí)間。一般認(rèn)為BUT<10 s為異常。

4.角膜熒光染色(FL)：熒光素染色陽性反應(yīng)角膜上皮缺損(不連續(xù))，評(píng)分方法將角膜分為4個(gè)象限，規(guī)定無染色為0，有染色則分輕、中、重3級(jí)，共計(jì)0～12分。

三、試驗(yàn)方法

將入組患者隨機(jī)分為兩組：A組(7例14只眼)和B組(7例14只眼)。A組給予0.1%FK506滴眼液、0.3%玻璃酸鈉滴眼液，分別每天4次連續(xù)使用1個(gè)月及佩戴角膜繃帶鏡(3周)進(jìn)行治療。B組使用0.3%玻璃酸鈉滴眼液，每天4次連續(xù)使用1個(gè)月，佩戴角膜繃帶鏡(3周)進(jìn)行治療。在研究期間,患者不被允許使用其他眼表藥物。由同一個(gè)檢測(cè)者對(duì)患者進(jìn)行眼部OSDI評(píng)分和客觀指標(biāo)檢測(cè)。

兩組分別于治療前、治療后1個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行主觀指標(biāo)檢測(cè)：OSDI評(píng)分以及BUT測(cè)定和FL檢查、SIt檢測(cè)。BUT測(cè)定3次并取平均值。BUT和角膜熒光染色測(cè)定后至少30 min進(jìn)行SIt。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療前兩組患者基本情況比較

A組患者7例，男性5例，女性2例，平均年齡(32.8±4.9)歲，骨髓移植(bone marrow transplant,BMT)后平均病程(9.6±2.9)個(gè)月。B組男性4例，女性3例，平均年齡(34.1±4.7)歲，BMT后平均病程(10.8±2.6)個(gè)月。兩組在性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

二、 兩組治療前后眼部主觀及客觀評(píng)價(jià)的差異

治療前，A組與B組的OSDI評(píng)分、客觀指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。OSDI評(píng)分在A組和B組兩種不同方法治療后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3,4)。治療后，A組評(píng)分低于B組評(píng)分且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.10±5.92 vs 45.25±8.71，P<0.05)。BUT在A組和B組治療后均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組：3.60±0.75 vs 7.10±1.30，P<0.05;B組：3.30±1.03 vs 5.68±1.17，P<0.05)。治療后，BUT在A組均高于B組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.10±1.30 vs 5.68±1.17，P<0.05)。SIt 在A組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.00±0.97vs7.00±1.17，P<0.05)；但有意思的是，治療后，B組的SIt與治療前相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.75±0.85 vs 4.30±0.92，P>0.05)。FL在A組和B組治療后均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組：10.20±1.15 vs 94.10±0.91，P<0.05;B組：10.35±1.09 vs 6.05±1.00，P<0.05)。治療后，F(xiàn)L在A組均低于B組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.10±0.91 vs 6.05±1.00，P<0.05)。(見表3～5，圖1)

圖1 A、C示：治療前裂隙燈及熒光染色所見；B、D示：0.1%FK506+基礎(chǔ)治療方法治療1個(gè)月后裂隙燈及熒光染色所見

三、不良反應(yīng)

所有患者均未發(fā)生明顯的角膜潰瘍、眼壓高、感染性角結(jié)膜炎等不良反應(yīng)事件。

表2 兩組治療前主觀及客觀評(píng)價(jià)比較

表3 A組治療前后主觀及客觀評(píng)價(jià)比較

表4 B組治療前后主觀及客觀評(píng)價(jià)比較

表5 兩組治療后主觀及客觀評(píng)價(jià)比較

討 論

移植物抗宿主病(GVHD)是指外來的免疫活性淋巴細(xì)胞在宿主體內(nèi)增殖后，攻擊宿主組織器官所造成的免疫性損傷。有急性(aGVHD)和慢性(cGVHD)之分，前者發(fā)生在骨髓移植(BMT)后3個(gè)月內(nèi)，后者發(fā)生在骨髓移植(BMT)3個(gè)月以后。眼是cGVHDs容易累及的器官之一，其中干眼癥最多見的眼部表現(xiàn), 發(fā)病率為 40%～60% 。cGVHD導(dǎo)致干眼的機(jī)制主要是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)淚腺組織， 引起淚腺炎癥、纖維化，淚液分泌量明顯下降。之前已有相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果指出，干眼癥狀與淚腺的纖維化呈正相關(guān)。同時(shí)，移植物抗宿主患者淚液中的細(xì)胞因子(IL-17、IL-6、TNF-a等)等異常造成了淚膜穩(wěn)定性降低，參與了cGVHD相關(guān)干眼癥的發(fā)生。

目前治療cGVHD相關(guān)干眼癥常用的方法包括使用人工淚液、自體血清、角膜繃帶鏡、局部激素和其他局部免疫抑制治療等。對(duì)于難治性 cGVHD 干眼癥, 常規(guī)使用人工淚液療效有限。局部激素激素的使用不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致角膜上皮受損及眼壓的升高。角膜繃帶鏡短期使用，有利于上皮愈合，緩解干眼癥狀，但是不宜長(zhǎng)期佩戴。全身使用環(huán)孢霉素 A 、FK506和糖皮質(zhì)激素是血液科治療 GVHD 的經(jīng)典方法, 但其治療干眼癥的效果有限。單純?nèi)硎褂妹庖咭种苿╇[含著感染和全身藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)。為了避免這些副作用，使用含有環(huán)孢霉素 A 或FK506的滴眼液可能對(duì)于cGVHD并發(fā)干眼的患者更加適合。FK506的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)與環(huán)孢霉素 A 相似, 但 FK506 的效用是環(huán)孢霉素 A 的 50～100 倍, 使用FK506滴眼液治療cGVHD 干眼癥比使用環(huán)孢霉素A滴眼液更為有效[9，10]。因?yàn)椋琧GVHD干眼癥為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的淚腺組織的炎癥及纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致淚液分泌量的異常。因此，炎癥的干預(yù)對(duì)于治療cGVHD并發(fā)干眼十分重要。

本臨床研究通過兩組不同治療方法分別進(jìn)行治療前后的比較，發(fā)現(xiàn)A、B兩組治療后OSDI均下降，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B兩組治療后(BUT、FL)均得到有效改善，提示我們通過治療，淚膜穩(wěn)定性得到提高。但是，有意思的是，SIt 在A組治療后得到提高，治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在B組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能提示我們常規(guī)方法進(jìn)行干眼治療，并無法干預(yù)淚腺的炎癥病程及淚液分泌改變，通過免疫抑制劑可能干預(yù)cGVHD的淚腺炎癥病程。進(jìn)一步，本研究將治療后兩組之間眼部主觀及客觀指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)A組和B組兩組之間OSDI、BUT、FL以及SIt的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，基本治療干眼方法(人工淚液、佩戴角膜繃帶鏡)的基礎(chǔ)上，使用0.1%FK506滴眼液治療cGVHD引起的干眼癥，在緩解眼部主觀癥狀、改善淚膜客觀指標(biāo)方面有更顯著的效果。同時(shí)，0.1%FK506滴眼液的局部使用避免了全身使用免疫抑制劑并發(fā)的感染和全身藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)。相比與全身免疫抑制劑用藥，0.1%FK506滴眼液可能對(duì)于cGVHD并發(fā)干眼的患者更加適合。

[1] Dean RM,BishoP MR.Graft-versus-host disease: emerging concepts in prevention and therapy.Curr Hematol Rep，2003，2:287-294.

[2] Anderson BE, McNiff JM, Jain D，et al. Distinct roles for donor- and host-derived antigen-presenting cells and co-stimulatory molecules in murine chronic graft-versus-host disease: requirements depend on target organ. Blood，2005，105:2227-2234.

[3] Rojas B,Cuhna R,Zafirakis P，et al. Cell populations and adhesion molecules expression in conjunctiva before and after bone marrow transplantation. Exp Eye Res，2005，81:313-325.

[4] Rao SN, Rao RD. Efficacy of topical cyclosporine 0.05% in the treatment of dry eye associated with graft versus host disease. Cornea，2006，25:674-678.

[5] Ogawa Y,Okamoto S,Kuwana M，et al.Successful treatment of dry eye in two patients with chronic graft-versus-host disease with systemic administration of FK506 and corticosteroids. Cornea，2001，20:430-434.

[6] Ogawa Y, Kuwana M,Yamazaki K，et al. Periductal area as the primary site for T-cell activation in lacrimal gland chronic graft-versus-host disease. Invest Ophthalmol Vis Sci，2003，44:1888-1896.

[7] Tam PM,Young AL，Cheng LL,et al.Topical 0.03% tacrolimus ointment in the management of ocular surface infla mmation in chronic GVHD. Bone Marrow Transplant，2010，45:957-958.

[8] Malta JB, Soong HK,Shtein RM，et al. Treatment of ocular graft-versus-host disease with topical cyclosporine 0.05%. Cornea，2010，29:1392-1396.

[9] Schreiber SL,Crabtree GR. The mechanism of action of cyclosporine A and FK506. Immunol Today，1992，13:136-142.

[10] Reis A, Mayweg S, Birnbaum F,et al. Long-term results of FK 506 eye drops following corneal trans-plantation. Klin Monbl Augenheilkd,2008,225:57-61.

(收稿：2017-03-12)

Efficacy of FK506 in the treatment of dry eye patients with chronic graft-versus-host disease

GuZhengyu,LiaoRongfeng.

DepartmentofOphthalmology,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China

Objective To investigate the therapeutic effects of 0.1% FK506 on dry eye caused by graft-versus-host diseases (GVHD). Methods After exclusion of other causes of dry eye,14 patients (28 eyes) who were initially diagnosed with GVHD-related dry eye between December 2015 and February 2017 were enrolled. A randomized double-blind cross design was used. Patients were randomly divided into group A and B (each having 7 patients, 14 eyes). Group A was treated with 0.1% FK506, artificial tear and corneal bandage. Group B was treated with same regimen except FK506. Subjective indicators - ocular surface disease index (OSDI) and objective indicators such as SchirmerI test (SIt), tear film break up time (BUT) and corneal fluorescein staining (FL) were used to evaluate patients before and 1 month after treatment. Differences in curative effects between the two groups were compared by cross analysis. Results OSDI score and objective detection index (BUT; FL) significantly (P<0.01) improved after treatment in both groups. SIt significantly (P<0.01) improved in group A but not in group B. Difference in OSDI score and objective test index (BUT; FBL; SIt) was statistically significant (P<0.05) by cross analysis of variance analysis. Conclusions Adding 0.1% FK506 to the routine treatment of dry eye (artificial tears, wearing a corneal bandage) secondary to GVHD has a more significant effect in reducing subjective symptoms and improving tear film indicators.

Chronic graft versus host disease; Dry eye disease; 0.1% FK506

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.04.001

230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科

廖榮豐(Email:liaorfayfy@126.com)