劉安立

那些壽星的DNA，可能隱藏著長(zhǎng)生不老的秘密。

“現(xiàn)在，我們當(dāng)中只留下我倆了?！币赚旑H有些悵然地說(shuō)。他們?cè)?jīng)是興旺的大家族，但現(xiàn)在她那一輩就只剩她和94歲的弟弟了。她的兩個(gè)姐姐分別在105歲和107歲去世。2017年1月，在孫輩和曾孫輩簇?fù)硐?，耶米瑪在加拿大中部馬尼托巴省布蘭登市的家中度過(guò)了106歲生日。守寡50年來(lái)，耶米瑪一直獨(dú)自生活，自己做飯，自己洗衣服做清潔。她服老的唯一一個(gè)表現(xiàn)，就是坐輪椅。

耶米瑪?shù)囊簧?jīng)歷了20世紀(jì)的許多大事件。她至今能清晰地回憶起軍人們從第一次世界大戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)上回家時(shí)的慶祝場(chǎng)面，能記得家人們?cè)诳耧L(fēng)呼嘯的草原上舉辦盛大野炊，能記得在第二次世界大戰(zhàn)期間的汽油配額（那時(shí)她是一位有著5個(gè)子女的年輕媽媽），能記得橫跨歐洲、非洲北部和美國(guó)的旅行，還能記得自己退休后在澳大利亞大堡礁潛水的經(jīng)歷。這位前學(xué)校老師說(shuō)：“我的一生真是充滿冒險(xiǎn)。”她承認(rèn)自己是個(gè)夜貓子，上午常常睡過(guò)頭。記者問(wèn)她長(zhǎng)壽的秘訣，她的回答是：“樂(lè)觀開(kāi)朗?！?/p>

耶米瑪是新英格蘭百歲壽星研究項(xiàng)目的參與者之一。這是由美國(guó)波士頓醫(yī)療中心主持的一項(xiàng)長(zhǎng)期研究項(xiàng)目，其研究課題是：為什么像耶米瑪這樣的壽星能如此長(zhǎng)壽而又健康？該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)迄今為止的發(fā)現(xiàn)是，健康習(xí)慣和正面生活態(tài)度只能讓人相對(duì)健康，百歲壽星其實(shí)是“基因彩票”的贏家。就像耶米瑪那樣，百歲壽星大多有家族長(zhǎng)壽史。他們的心智非常健康，他們當(dāng)中90%的人都獨(dú)立生活到90歲以上?；钸^(guò)100歲意味著：盡管種種病痛讓他們的同輩還不到90歲就紛紛離世，他們自己卻能在很大程度上避開(kāi)這些病痛，原因是他們有一系列保護(hù)性的基因。就算他們患上種種老年病，他們的身體保護(hù)機(jī)制也優(yōu)于常人。換句話說(shuō)，他們?cè)嚼戏炊浇】怠?/p>

現(xiàn)在，科學(xué)家通過(guò)篩選數(shù)百萬(wàn)個(gè)DNA標(biāo)記物，辨識(shí)百歲壽星身體每個(gè)細(xì)胞攜帶的長(zhǎng)壽基因組合。一些科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了281個(gè)看來(lái)執(zhí)行著保護(hù)功能（即延緩衰老進(jìn)程，讓百歲壽星不受致命疾病影響）的基因標(biāo)記物。另一些科學(xué)家則通過(guò)對(duì)百歲壽星的基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)他們的主要致命疾病基因數(shù)量很少。也就是說(shuō)，百歲壽星之所以能長(zhǎng)命百歲，是因?yàn)樗麄儾坏貌　?/p>

百歲壽星為什么能不得致命疾??？科學(xué)家相信，或許有某種生物鐘在他們身上變慢，而在另一些人身上變快（即加速衰老進(jìn)程、消磨身體的保護(hù)機(jī)制）。那些生物鐘變快的人更容易患致命疾病，去世更早。對(duì)百歲壽星遺傳特征的研究，以及對(duì)可能影響衰老進(jìn)程的其他生物學(xué)機(jī)制的研究，對(duì)了解這類生物鐘背后的機(jī)制提供了一些耐人尋味的線索。如果能破譯這些生物鐘的工作原理，或許就能讓科學(xué)家調(diào)整人體內(nèi)部的這些生物鐘，從而真正延緩衰老進(jìn)程。

真實(shí)年齡

時(shí)機(jī)看來(lái)是上述生物鐘奧秘的重要一環(huán)。生物學(xué)年齡并非總是與一個(gè)人出生證上的年齡匹配。畢竟，無(wú)論我們見(jiàn)到一位還不滿70歲的老人備受病痛折磨，還是見(jiàn)到一位快要75歲的老者精神矍鑠地全國(guó)奔忙，我們都不會(huì)覺(jué)得有什么好奇怪。只不過(guò)一些人就是比其他人老得快，科學(xué)家則剛開(kāi)始明白這究竟是為什么。對(duì)一項(xiàng)具有標(biāo)志意義的縱向研究所獲數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析結(jié)果讓人大開(kāi)眼界。這項(xiàng)被叫做“達(dá)尼丁”（達(dá)尼丁是一座新西蘭城市）的研究，追蹤了新西蘭南部一家醫(yī)院里超過(guò)1000名20世紀(jì)70年代初的出生者。

許多研究聚焦的是老年人的衰老進(jìn)程，但與年齡相關(guān)疾病的種子早在幾十年前就已埋下，這就是“達(dá)尼丁”項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)相信更重要的是研究年輕人如何衰老的理由。他們希望解釋為什么時(shí)間催人老，為什么癌癥、心臟病、糖尿病和阿爾茲海默癥等慢性疾病會(huì)與衰老進(jìn)程相關(guān)。美國(guó)、英國(guó)、以色列和新西蘭的科學(xué)家運(yùn)用但尼丁項(xiàng)目數(shù)據(jù)跟蹤954位志愿者的18個(gè)生物學(xué)指標(biāo)，其中包括肝腎功能、血糖、膽固醇水平、平衡能力、認(rèn)知能力、心血管健康和牙齦萎縮等。

根據(jù)2015年發(fā)布的一項(xiàng)研究結(jié)果，不出所料，大多數(shù)人的生物學(xué)年齡都聚集在40歲出頭，與他們的實(shí)際年齡相差幾歲。但其中的差異很大：實(shí)際年齡40歲的人中，少數(shù)人的生物學(xué)年齡只有30歲左右，而很多人的生物學(xué)年齡已達(dá)50幾歲，其中有人的生物學(xué)年齡竟然已達(dá)61歲。就算還未到中年，有些人也未老先衰，出現(xiàn)爬臺(tái)階不容易、解決不熟悉的心智問(wèn)題有障礙、平衡能力差、肝臟功能開(kāi)始失調(diào)，總體健康水平不佳等問(wèn)題。

總結(jié)所有數(shù)據(jù)，科學(xué)家被人體所有系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的協(xié)同改變驚呆了。很明顯，有一些基本的衰老分子機(jī)制導(dǎo)致不同的疾病，這些疾病最終殺死我們。

細(xì)胞計(jì)數(shù)器

50多年前，一位研究者發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)部生物鐘可能調(diào)控衰老的首批證據(jù)。他發(fā)現(xiàn)，讓人體逐漸枯萎、最終死亡的原因，并不僅僅是人體外部的種種磨難。20世紀(jì)50年代后期，年輕微生物學(xué)家海弗利克在美國(guó)費(fèi)城的維斯塔研究院研究可能致癌的病毒。在那里，他研究的對(duì)象是取自人體胎兒組織的細(xì)胞培養(yǎng)物。有一天，其中一只燒瓶里的細(xì)胞分裂看來(lái)減緩了。經(jīng)過(guò)大約40次分裂后，這些細(xì)胞停止分裂。

當(dāng)時(shí)，科學(xué)家相信所有細(xì)胞都是不死的，只需把細(xì)胞泡在合適的營(yíng)養(yǎng)液里，它們就會(huì)一直分裂下去。海弗利克當(dāng)時(shí)認(rèn)為自己犯了一個(gè)技術(shù)性差錯(cuò)，或者是細(xì)胞受到了污染。可是，他接著又在不同胎兒組織的其他培養(yǎng)物中觀察到細(xì)胞停止分裂。他回顧自己的實(shí)驗(yàn)記錄，尋找出現(xiàn)這一異常的線索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在他制作的許多培養(yǎng)物中，總是最老的停止了分裂。

雖然癌細(xì)胞是不死的——它們的標(biāo)志就是失控性繁殖，但海弗利克發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞的壽命有限，這就是所謂的“海弗利克極限”。后來(lái)的研究證明，就算把細(xì)胞冷凍幾個(gè)月，解凍后它們也會(huì)從冷凍前的狀態(tài)開(kāi)始分裂，分裂40～60次后就不再分裂。海弗利克后來(lái)回憶說(shuō)：“當(dāng)我發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞有記憶時(shí)，我簡(jiǎn)直驚呆了。（在此之前）沒(méi)人想到過(guò)正常細(xì)胞有記憶。一定會(huì)有某種細(xì)胞外的計(jì)數(shù)機(jī)制在限定細(xì)胞的分裂次數(shù)。但這是一種什么機(jī)制呢？”

1975年，海弗利克和研究生懷特證明了這個(gè)計(jì)數(shù)裝置位于細(xì)胞核內(nèi)，但他們?nèi)狈夹g(shù)工具來(lái)破解其中的精確機(jī)制。海弗利克的發(fā)現(xiàn)違背當(dāng)時(shí)的科學(xué)信條。他說(shuō)：“我第一個(gè)證明細(xì)胞內(nèi)存在衰老根源?！北M管當(dāng)時(shí)生物學(xué)界對(duì)此不予認(rèn)同，但海弗利克和懷特的發(fā)現(xiàn)依然激發(fā)了對(duì)衰老進(jìn)行研究的大潮。又過(guò)了10年，海弗利克所說(shuō)的“計(jì)數(shù)器”才被找到。

DNA碎片

盡管人們對(duì)她的突破性研究給予大量美譽(yù)，伊麗莎白卻依然保持著純真的熱誠(chéng)、敏捷的智慧和作為澳大利亞原住民的那種勇氣。2016年初，這位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的生物化學(xué)家離開(kāi)了在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的實(shí)驗(yàn)室，前往由小兒麻痹癥疫苗先驅(qū)索爾克創(chuàng)建的科學(xué)孵化器——索爾克研究所。該研究所位于美國(guó)加州拉荷亞海岸，是一系列現(xiàn)代混凝土和玻璃建筑。記者和伊麗莎白一起坐在她的大辦公室里，那兒有面朝太平洋的大落地窗。

伊麗莎白來(lái)自澳大利亞的塔斯馬尼亞島。她在英國(guó)劍橋大學(xué)獲得分子生物學(xué)博士學(xué)位。20世紀(jì)70年代，她來(lái)到美國(guó)耶魯大學(xué)，測(cè)定單細(xì)胞生物四膜蟲(chóng)（她稱之為“池塘泡沫”）的染色體末端序列。這些DNA片段被稱為端粒，它們覆蓋染色體的末端。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家推測(cè)它們起著穩(wěn)定染色體結(jié)構(gòu)、阻止染色體末端磨損的作用，正如鞋帶末端的塑料鞘可以阻止末端散開(kāi)一樣。但端粒究竟是怎樣工作的呢？隨著細(xì)胞每一次分裂，端粒都會(huì)變短，但科學(xué)家對(duì)端粒的確切功能一直不明了。伊麗莎白回憶說(shuō)：“我們略微知道有某種細(xì)胞生物鐘，因?yàn)槊恳淮蜠NA復(fù)制，染色體末端都不會(huì)復(fù)制?！?/p>

直到20世紀(jì)80年代末，端粒與細(xì)胞衰老之間的強(qiáng)烈聯(lián)系才被建立起來(lái)。這一突破有一點(diǎn)點(diǎn)源自科學(xué)的機(jī)緣巧合。伊麗莎白帶過(guò)的前研究生卡羅爾當(dāng)時(shí)與一位生物學(xué)家談戀愛(ài)，后者與在加拿大渥太華的麥克馬斯特大學(xué)研究衰老的生物化學(xué)家卡爾文共享實(shí)驗(yàn)室空間。實(shí)驗(yàn)室里的隨意交談，最終演變成卡羅爾和卡爾文之間的全方位合作——或者說(shuō)，是細(xì)胞衰老和端粒專業(yè)知識(shí)的融匯。

其結(jié)果是分別發(fā)布于1990和1992年的兩篇重要論文，它們提出了讓人信服的理由：端粒可能是海弗利克極限背后的細(xì)胞定時(shí)器。隨著每一次細(xì)胞分裂，端粒都會(huì)縮短，直到只剩下很小的一節(jié)，它促發(fā)細(xì)胞功能失調(diào)，停止分裂，最終死亡。伊麗莎白說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了一些好線索，表明“我們的研究正朝著正確方向發(fā)展，但又經(jīng)過(guò)了好些年，經(jīng)過(guò)了許多科學(xué)家的觀察，真相的細(xì)節(jié)才被拼接在一起”。

受阻的端粒

端?？s短現(xiàn)在被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的一個(gè)生物標(biāo)記。更多證據(jù)表明，這些小小的DNA碎片可能是與年齡有關(guān)的衰退背后的元兇之一。后續(xù)研究已經(jīng)表明，端?？s短和許多與年齡相關(guān)的疾病（包括心臟病、糖尿病、老年癡呆、中風(fēng)和阻塞性肺氣腫）有關(guān)。伊麗莎白說(shuō)，這些疾病是對(duì)老年人的主要?dú)⑹郑拔覀円验_(kāi)始不再認(rèn)為端粒與這些疾病之間只是存在相關(guān)性，而是看到了真正的因果關(guān)系”。

21世紀(jì)初一項(xiàng)對(duì)身患慢性疾病、卻又要照顧孩子的產(chǎn)婦的研究發(fā)現(xiàn)，就算是面臨壓力也會(huì)磨損端粒。伊麗莎白和加州大學(xué)圣弗朗西斯科分校心理學(xué)家艾麗莎的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)面臨嚴(yán)重壓力的女性的端粒都較短，導(dǎo)致她們提前衰老了10年。這證明外部壓力會(huì)破壞細(xì)胞的分子機(jī)制。

曾經(jīng)有一些研究檢驗(yàn)了屬于美國(guó)北加州一個(gè)衛(wèi)生維護(hù)組織的超過(guò)10萬(wàn)人的唾液樣本，得出的結(jié)論公布于2012年的一次科學(xué)會(huì)議上。這些研究透露的主要信息是：端粒受阻的人死得更年輕。同樣耐人尋味的是，雖然女性一般比男性長(zhǎng)壽，但剛成年時(shí)兩性的端粒幾乎等長(zhǎng)。雖然每個(gè)人的端粒都會(huì)隨著個(gè)人的衰老而變短，但50歲之后男性的端粒縮短會(huì)加速。這一兩性差異會(huì)持續(xù)到大約75歲，此時(shí)那些端粒受阻的人大多會(huì)死于疾病。

這些結(jié)果在分子層面證明了科學(xué)家觀察到的百歲壽星情況：長(zhǎng)壽者擁有一種生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，它讓長(zhǎng)壽者躲過(guò)或更好地忍受伊麗莎白所說(shuō)的、殺死我們當(dāng)中大多數(shù)人的“槍林彈雨”。伊麗莎白說(shuō)：“大多數(shù)人都會(huì)死于75歲左右，所有活得更久的人都是生物學(xué)上被選定的幸運(yùn)兒。我們已知端?？s短會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老，因此有理由說(shuō)端粒縮短也在導(dǎo)致人體患病?！?/p>

然而，端粒并不是故事的全部。

表觀遺傳鐘

“這里有個(gè)硬結(jié)，它會(huì)讓你不舒服的?！焙稳贿吔o記者按摩手指，一邊通過(guò)翻譯用西班牙語(yǔ)對(duì)記者說(shuō)道。盡管已經(jīng)高齡，何塞卻顯露出淘氣的露齒笑。身高不到1.6米的他，穩(wěn)穩(wěn)地坐在他與孫女一起住的自家磚屋里。他們家位于哥斯達(dá)黎加的伊爾多利托村，一些土路連接著這個(gè)小小的雨林村。

2015年11月的一天，這里依然悶熱。這是哥斯達(dá)黎加西北角的尼科亞半島上的雨季結(jié)束期，數(shù)月來(lái)的傾盆暴雨帶來(lái)了叢林的蒼郁。何塞是當(dāng)?shù)爻雒陌茨?，他通過(guò)解剖雞自學(xué)了解剖學(xué)——就在他與記者談話時(shí)，3只雞懶洋洋地走在他家院子里。他不僅能通過(guò)按摩舒緩被按摩者緊張的肌肉，而且能復(fù)位脫位的關(guān)節(jié)。當(dāng)?shù)匾恍﹣?lái)自國(guó)外的沖浪者和退休者背痛時(shí)，也會(huì)找到他。

何塞一生從事農(nóng)業(yè)，到80歲才退休。當(dāng)時(shí)他被診斷患上了白血病，但這對(duì)他幾乎沒(méi)有影響。再過(guò)幾天他就要過(guò)98歲生日了。他對(duì)記者說(shuō)，他至今記得80年前自己害相思病的情況：那時(shí)沒(méi)有道路，他只能沿著海岸步行到另一個(gè)村子去見(jiàn)心上人。他把自己的長(zhǎng)壽歸因?yàn)樾燎诠ぷ鳌⒔】档氖澄锖图彝ァ钠拮硬坏絻赡昵叭ナ?，他的兒女、孫輩和曾孫輩全都住在他家附近。

在尼科亞半島上，何塞的長(zhǎng)壽并非罕見(jiàn)。這個(gè)半島有100多千米的原始海岸線，有牧場(chǎng)、農(nóng)場(chǎng)和長(zhǎng)滿樹(shù)木的山坡，這里不乏活到90歲、100歲甚至110歲的人。雖然生活貧困，當(dāng)?shù)厝藚s比其他地方的富人長(zhǎng)壽得多。尼科亞半島是全球5個(gè)“藍(lán)區(qū)”（長(zhǎng)壽熱點(diǎn)地區(qū)）之一，其他4個(gè)分別是日本沖繩縣、美國(guó)加州羅馬琳達(dá)、意大利撒丁島和希臘伊卡里亞島。

一位哥斯達(dá)黎加人口統(tǒng)計(jì)學(xué)家2005年發(fā)現(xiàn)，那些活上了60歲的哥斯達(dá)黎加人最終在全球最長(zhǎng)壽者中占比最多。2012年的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，尼科亞的長(zhǎng)壽居民更長(zhǎng)壽，比哥斯達(dá)黎加其他壽星多活3年。在2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究成果中，美國(guó)斯坦福大學(xué)流行病學(xué)家瑞克夫及其同事希望探討前述現(xiàn)象的原因。他們提取超過(guò)60歲的尼科亞居民的DNA樣本，測(cè)量端粒長(zhǎng)度。測(cè)量結(jié)果表明，他們的端粒長(zhǎng)度的確長(zhǎng)于同齡的其他哥斯達(dá)黎加人，前者平均多出大約81個(gè)堿基對(duì)，相當(dāng)于戒煙或經(jīng)常性體育鍛煉帶來(lái)的好處。

尼科亞半島居民為什么如此長(zhǎng)壽？看來(lái)關(guān)鍵在于哥斯達(dá)黎加流行的一個(gè)口號(hào)：純凈生活。哥斯達(dá)黎加是一個(gè)有著數(shù)百年歷史的民主國(guó)家，有全民醫(yī)保，沒(méi)有固定的軍隊(duì)，在中美洲有最高的識(shí)字率，基本沒(méi)有困擾鄰國(guó)如巴拿馬、尼加拉瓜和危地馬拉的腐敗、毒品、恐怖主義和內(nèi)戰(zhàn)問(wèn)題。科學(xué)家相信，尼科亞人閑適的生活節(jié)奏、主要吃素食、和親友一起生活、經(jīng)常鍛煉和有明確的生活目標(biāo)，看來(lái)是他們的長(zhǎng)壽秘訣。

雖然外部因素——壓力、貧困、環(huán)境毒素等可能加速衰老，但從某種程度來(lái)說(shuō)衰老可逆看來(lái)也是真的。我們的生活經(jīng)歷會(huì)對(duì)我們?cè)鯓铀ダ鲜┘由钸h(yuǎn)影響，甚至在無(wú)需改變DNA序列的情況下改變基因運(yùn)作的方式。這類基因改變被稱為表觀遺傳改變。由美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家霍瓦斯領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種表觀遺傳生物鐘或許有助于破譯表觀遺傳改變的發(fā)生機(jī)理，從而有助于解釋尼科亞人的長(zhǎng)壽?；敉咚拐f(shuō)：“對(duì)那些衰老比較慢的人來(lái)說(shuō)，他們的表觀遺傳鐘不知為何也走得慢。有一種內(nèi)在過(guò)程在驅(qū)動(dòng)衰老，表觀遺傳鐘在其中很可能起了作用?！?/p>

衰老機(jī)制

出生于德國(guó)的霍瓦斯已經(jīng)49歲，但依然帶著孩子氣。表觀遺傳鐘的發(fā)現(xiàn)是他一生夢(mèng)想的結(jié)晶。這個(gè)夢(mèng)想要追溯到他的高中時(shí)期，當(dāng)時(shí)他就決心要一生致力于延長(zhǎng)人的壽命。但直到2006年，隨著一大批數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，他才能開(kāi)始梳理數(shù)百萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，以便搜出與年齡相關(guān)的生物標(biāo)記。

霍瓦斯團(tuán)隊(duì)聚焦于一個(gè)天然發(fā)生的過(guò)程，它是人體內(nèi)部管理系統(tǒng)的一部分，被稱為甲基化。我們的基因組會(huì)被環(huán)境因素強(qiáng)烈影響，而甲基化對(duì)基因組造成化學(xué)改變。從西班牙、德國(guó)、意大利、美國(guó)、英國(guó)及澳大利亞研究者那里，霍瓦斯獲得了超過(guò)50個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。這些數(shù)據(jù)庫(kù)包含上萬(wàn)名志愿者的基因檔案，這些檔案來(lái)自于對(duì)健康組織甲基化進(jìn)行的研究。

在3年時(shí)間里，霍瓦斯及其團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自于這些數(shù)據(jù)庫(kù)的近8000個(gè)組織樣本，其中包括血液、唾液以及來(lái)自于大腦、直腸等器官的細(xì)胞。他們從51類細(xì)胞和組織中辨識(shí)了353個(gè)DNA標(biāo)記，檢驗(yàn)衰老怎樣影響一個(gè)人一生中的甲基化水平。接著，他們運(yùn)用數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)了一種算法（實(shí)際上是一種表觀遺傳鐘），它能準(zhǔn)確確定不同器官、組織和細(xì)胞類型的年齡。

當(dāng)他們比較身體某個(gè)組織的生物學(xué)年齡和實(shí)際年齡時(shí)，這種表觀遺傳鐘能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)生物學(xué)年齡。提取自胚胎的干細(xì)胞被這個(gè)表觀遺傳鐘認(rèn)為是非常年輕的，而來(lái)自百歲壽星的神經(jīng)細(xì)胞被估計(jì)的年齡是大約100歲。就算細(xì)胞很年輕，例如只存在了幾天或幾周的白細(xì)胞，也攜帶著50歲捐血人的明顯的基因印記?；敉咚拐f(shuō)，那353個(gè)DNA標(biāo)記提供的加權(quán)平均數(shù)，能非常準(zhǔn)確地反映出身體組織的準(zhǔn)確年齡。

從那時(shí)起，霍瓦斯把表觀遺傳鐘作為一種工具來(lái)開(kāi)始了解衰老機(jī)制。后續(xù)對(duì)意大利百歲壽星的研究顯示，根據(jù)表觀遺傳鐘的測(cè)量，這些百歲壽星后代的生物學(xué)年齡，比與他們實(shí)際年齡相同的非百歲壽星后代的生物學(xué)年齡小5歲之多。但霍瓦斯最重要的發(fā)現(xiàn)可能始于2013年。當(dāng)時(shí)，致力于研究百歲壽星和超百歲壽星（年齡超過(guò)110歲）的洛杉磯老年醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，把3位百歲壽星和3位超百歲壽星的組織樣本提供給了霍瓦斯，其中一位超百歲女壽星不久前去世，年齡是112歲。

霍瓦斯對(duì)這些樣本的研究取得了驚人的發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)有可能最終能延長(zhǎng)我們的壽命?；敉咚箞F(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了來(lái)自于這位112歲老婦的30個(gè)解剖部位的表觀遺傳年齡，發(fā)現(xiàn)小腦是其中最年輕的部位，它根本不像其他部位衰老那么快。小腦是充滿神經(jīng)元的大腦區(qū)域，它位于腦半球下面，在運(yùn)動(dòng)控制和認(rèn)知功能（例如注意力和語(yǔ)言）方面起作用?？磥?lái)，小腦在80歲這個(gè)基準(zhǔn)線上停止衰老，這樣一來(lái)，它在以后幾十年里都不再受時(shí)間影響。但小腦是怎樣做到這一點(diǎn)的呢？

2016年初，霍瓦斯及其團(tuán)隊(duì)又更進(jìn)一步來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題。他們通過(guò)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了小腦中與衰老加速有關(guān)的兩個(gè)基因的小變異。霍瓦斯指出，這一發(fā)現(xiàn)的令人興奮之處在于，這些變異發(fā)生在一條神經(jīng)通道附近，而之前的研究發(fā)現(xiàn)這條通道有助于調(diào)節(jié)蟲(chóng)和蠅的壽命?；敉咚箞F(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，讓來(lái)自于這一大腦通道的化學(xué)信號(hào)停止，就能延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)鼠的壽命?；敉咚拐f(shuō)，雖然這一發(fā)現(xiàn)還不算是確鑿證據(jù)，“但如果我們能了解為什么小腦衰老慢，我們就可能找到讓其他部位衰老減緩的辦法，甚至找到逆轉(zhuǎn)衰老的方法”。

端粒與衰老

諾貝爾獎(jiǎng)得主伊麗莎白談這兩者之間關(guān)系

端粒是位于每個(gè)染色體末端的小小DNA片段。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者伊麗莎白在自己的整個(gè)學(xué)術(shù)生涯中一直在研究端粒的功能。在這里，她談及端粒在衰老中的作用。

問(wèn)：端粒就是衰老背后的生物鐘嗎？

答：近似地說(shuō)，衰老有點(diǎn)像時(shí)鐘，因?yàn)樗ダ鲜且粋€(gè)過(guò)程。但在“衰老”這個(gè)詞的真正意思方面，我們應(yīng)該再靈活一點(diǎn)。人類衰老是不是指患上與衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大了？要是這樣，百歲壽星根本就沒(méi)有衰老。但很明顯的是，他們老了：他們的皮膚起皺紋，他們變得干枯、瘦小了；他們的健康表現(xiàn)很好，但他們并不是年輕人。衰老體現(xiàn)在多個(gè)方面，但我們經(jīng)常會(huì)把衰老簡(jiǎn)單化。在不同階段，大量不同類型的事物在起作用。就算我們避免了所有嚴(yán)重疾病，衰老進(jìn)程卻依然存在，只是這樣的衰老與一般人的衰老有所區(qū)別而已。端?？s短看來(lái)是那些殺死我們的疾病背后的風(fēng)險(xiǎn)源頭。

問(wèn)：此話怎講？

答：包括基因特征在內(nèi)的種種跡象告訴我們，端粒與衰老之間、端粒與致命疾病（心臟病、糖尿病、癌癥甚至阿爾茲海默癥）之間存在因果聯(lián)系。我們知道端粒縮短驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老。觀察皮膚起皺和沒(méi)起皺的人，你會(huì)發(fā)現(xiàn)后者的端粒更長(zhǎng)。如果你的端粒只剩最后1/3長(zhǎng)度，那么你患上心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)上升40%，這可不是一個(gè)小數(shù)字。悲觀情緒也與端?？s短有關(guān)?？紤]到這些，我們就有理由相信端粒真的在推動(dòng)人類疾病。

問(wèn)：端粒越短，是否意味著人越可能得病，老得越快？

答：如果你遺傳來(lái)的是很短的端粒，那么你就患上了現(xiàn)在被稱為“端粒綜合征”的可怕疾病。這種病很罕見(jiàn)，但患上此病的兒童很少能活到成年。因?yàn)榈厍蛏系娜丝诳偭亢艽?，所以全球罹患此病的人依然有幾百個(gè)，各個(gè)國(guó)家都有患者。此病患兒常常因?yàn)橐环N皮膚病看醫(yī)生，但真正問(wèn)題不在于此。這些患兒的所有內(nèi)臟都有嚴(yán)重問(wèn)題，而這些問(wèn)題經(jīng)常都與衰老有關(guān)。其中大約10%的患兒會(huì)死于某種罕見(jiàn)的癌癥，大量患兒會(huì)死于各種感染，他們的內(nèi)臟功能失調(diào)，他們都病得很厲害。調(diào)查他們的父母和祖父母，因?yàn)樗麄兊亩肆＿z傳自他們的父母和祖父母，你會(huì)發(fā)現(xiàn)他們的祖父母可能攜帶肺纖維化基因。所以，這些兒童患上端粒綜合征的原因，正是其父母、祖父母的一個(gè)端?；蛑型瑯拥膲A基對(duì)變異。但這方面表現(xiàn)不同。這些患兒祖父母的端粒比他們同輩人的短，父母的端粒比同輩人的更短，孩子的端粒則短得可怕。如果一個(gè)人天生端粒較短，但他不吸煙，也不生活在壓力環(huán)境中，也就是沒(méi)有外因進(jìn)一步縮短他的端粒，那么他還可能不會(huì)出大問(wèn)題。不然的話，就可能會(huì)要了他的命。雖然端粒并不是衰老和死亡故事的全部，但它肯定是其中的一部分。