沈建忠/中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)

如何正確理解抗生素在動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)上的地位和作用

沈建忠/中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)

一、抗菌藥物使用情況

動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)中，抗菌藥物發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，目前抗菌藥物在養(yǎng)殖業(yè)中的作用無(wú)可替代，尤其是在發(fā)展中國(guó)家。

抗菌藥物從發(fā)現(xiàn)之初即用于動(dòng)物疾病的防治，國(guó)外在上世紀(jì)50年代將抗菌藥物用作飼料添加劑，我國(guó)將抗菌藥物用于飼料添加劑始于上世紀(jì)70年代。目前用作飼料添加劑的抗菌藥物約有60種，常用的有20余種。

我國(guó)是獸用化學(xué)制劑使用量最大的國(guó)家之一，其中抗菌藥物使用量超過(guò)化學(xué)制劑主用量的70%，約三分之二的抗菌藥物用作飼料添加劑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年約有10萬(wàn)噸抗菌藥物用于養(yǎng)殖業(yè)。

2015年《中國(guó)獸藥典》共計(jì)收錄2 031種獸藥。藥物添加劑（含抗球蟲(chóng)藥、促生長(zhǎng)劑）占6%。我國(guó)每年使用抗菌藥物原料約20萬(wàn)噸，50%用于養(yǎng)殖業(yè)，其中60%以上用作飼料藥物添加劑。2013年抗菌藥物用量排名前六位的是：氟苯尼考、多西環(huán)素、粘菌素E、恩諾沙星、桿菌肽鋅、阿莫西林。

我國(guó)農(nóng)業(yè)部2001年9月4日發(fā)布了《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》（農(nóng)業(yè)部公告第168號(hào)），根據(jù)藥物使用情況，將飼料藥物添加劑分為兩類：（1）具有預(yù)防動(dòng)物疾病、促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)作用，可在飼料中長(zhǎng)期添加的飼料藥物添加劑，產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)需用“藥添字”，共33種（農(nóng)業(yè)部公告第2428號(hào)，2017年4月1日起粘菌素被禁用作飼料添加劑）；（2）用于防治動(dòng)物疾病，并規(guī)定療程，僅允許通過(guò)混飼給藥的飼料藥物添加劑（包括預(yù)混劑或散劑），產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)需用“獸藥字”，共24種（須憑獸醫(yī)處方購(gòu)買使用）。

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了45種抗菌藥物，246個(gè)飼料添加劑品種，是允許使用飼料添加劑最多的國(guó)家，其中多數(shù)需要獸醫(yī)開(kāi)處方，少數(shù)則不需要，如桿菌肽鋅和亞甲基水楊酸桿菌肽等。

據(jù)估，全球生產(chǎn)的抗菌藥物有50%用于食品動(dòng)物上。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐盟國(guó)家平均每生產(chǎn)1 kg肉要使用平均100 mg抗菌藥物，而發(fā)展中國(guó)家由于養(yǎng)殖集約化和治病促生長(zhǎng)等方面用藥，抗生素使用量往往要翻番。按照2013年養(yǎng)殖業(yè)全年使用抗菌藥物的報(bào)道來(lái)看，每年使用8．424（16．2x52%）萬(wàn)噸抗菌藥物，同年肉產(chǎn)量8 536萬(wàn)噸，按此估算，我國(guó)每生產(chǎn)1 kg肉要使用抗菌藥物987 mg，與國(guó)外相比，確實(shí)存在著過(guò)量使用抗菌藥物的現(xiàn)象。

抗菌藥物的濫用，給我們帶來(lái)了藥物殘留和細(xì)菌耐藥菌問(wèn)題?！帮暳稀奔涌咕幬铮弧爸兴幃a(chǎn)品”加抗菌藥物；“疫苗”中加抗菌藥物防腐；抗菌藥物和抗病毒藥物組方使用；多種抗菌藥物聯(lián)合使用；動(dòng)物養(yǎng)殖中使用人用抗菌藥物等現(xiàn)象，都是現(xiàn)在亟需解決的。

面對(duì)獸藥殘留超標(biāo)，我國(guó)近年來(lái)加強(qiáng)了獸用抗菌藥的監(jiān)管。

2013年9月，農(nóng)業(yè)部發(fā)布了《獸用處方藥和非處方藥管理辦法》，開(kāi)始將抗菌藥物納入獸用處方藥物管理。2015年6月，農(nóng)業(yè)部發(fā)布公告，決定自2016年1月1日禁止食品動(dòng)物使用諾氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、氧氟沙星等4種抗菌藥。2015年7月，農(nóng)業(yè)部發(fā)布了《全國(guó)獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動(dòng)方案》。2016年7月，農(nóng)業(yè)部發(fā)布公告，決定從2017年4月起停止硫酸粘菌素用于動(dòng)物促生長(zhǎng)。2016年8月，14部委聯(lián)合發(fā)布了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃》（2016-2020年）。將進(jìn)一步加強(qiáng)獸用抗菌藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、應(yīng)用的監(jiān)管和耐藥性監(jiān)測(cè)，應(yīng)對(duì)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)。

2017年3月22日，農(nóng)業(yè)部公布了《全國(guó)遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性行動(dòng)計(jì)劃（2017-2020年）（征求意見(jiàn)稿）》，2020年實(shí)現(xiàn)“重點(diǎn)實(shí)施促生長(zhǎng)獸用抗菌藥物逐步退出工程”，開(kāi)展促生長(zhǎng)人獸共用抗菌藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作，如金霉素預(yù)混劑等產(chǎn)品，計(jì)劃到2020年前完成清理退出工作；開(kāi)展促生長(zhǎng)動(dòng)物專用抗菌藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作，如黃霉素預(yù)混劑等產(chǎn)品，到2020年形成保留或退出的政策建議；開(kāi)展喹 啉類抗菌藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作，如乙酰甲喹、喹乙醇、喹烯酮等品種，到2020年形成逐步退出方案。

二、殘留監(jiān)控

1.殘留產(chǎn)生的原因。

（1）違法使用：使用禁藥、淘汰藥、人用藥、原料藥。

（2）獸藥質(zhì)量不合格或不穩(wěn)定：獸藥中含不明成分或成分超標(biāo)。

（3）標(biāo)簽外用：改變用藥對(duì)象、超劑量使用、改變給藥途徑、改變給藥間隔和用藥次數(shù)。

（4）不遵守休藥期：屠宰前用藥掩藏癥狀。

（5）隨意配伍：互相影響體內(nèi)存留時(shí)間。

（6）飼料、環(huán)境污染：無(wú)意殘留。

2.獸藥殘留的特點(diǎn)。

（1）復(fù)雜性。肉、蛋、奶、心、肝、脾、肺、腎、脂肪、皮膚、毛發(fā)、尿液中均有殘留。

（2）隱蔽性。感官難于判斷，除非有顏色變化，例如蘇丹紅、孔雀石綠。

（3）微量性。一般均在ppb水平，大約在10-9kg左右。

（4）蓄積性?？稍趧?dòng)物和人體特定靶器官蓄積。

在原本基礎(chǔ)上設(shè)置墩式基礎(chǔ)，使建筑物在較好的土層上更加穩(wěn)固。此方法在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行挖坑，然后將混凝土填入其中，使其更加穩(wěn)固，適用于水位低、基礎(chǔ)淺的地區(qū)?；炷炼辗譃閮煞N類型，即連續(xù)與間接，當(dāng)間接土墩的承受力達(dá)不到要求時(shí)，采取連續(xù)混凝土墩的方式。加深基礎(chǔ)加固法的施工工藝為：在建筑物的附近開(kāi)挖導(dǎo)坑，尺寸通常為1.3 m×0.8 m，挖至1.4 m左右，混凝土澆筑至約70 mm，然后進(jìn)行2 d的養(yǎng)護(hù)，將速凝劑與膨脹劑以適當(dāng)?shù)谋壤{(diào)配后灌注其中，充實(shí)水泥漿，最后挖坑、修筑混凝土墩，直至工程托換全部完成。

3.獸藥殘留認(rèn)識(shí)的誤區(qū)。

（1）檢出率≠超標(biāo)率。

（2）儀器分析檢測(cè)限越低越好，關(guān)鍵是定量限。

（3）快速檢測(cè)產(chǎn)品的兩個(gè)極端認(rèn)識(shí)誤區(qū)，萬(wàn)能vs無(wú)用。

（4）快速檢測(cè)技術(shù)及產(chǎn)品的地位。

（5）夸大獸藥殘留的危害。

4.發(fā)達(dá)國(guó)家獸藥殘留防控的特點(diǎn)。部門(mén)高度配合；監(jiān)督機(jī)制完善；強(qiáng)調(diào)可追溯性和后續(xù)行動(dòng)；監(jiān)控計(jì)劃設(shè)計(jì)科學(xué)、操作性強(qiáng)；嚴(yán)格獸醫(yī)檢查制度；政府工作透明公開(kāi)。

5.控制獸藥殘留的關(guān)鍵在源頭，研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通、使用各環(huán)節(jié)。

檢測(cè)獸藥殘留的方法主要有快速篩選檢測(cè)技術(shù)（包括微生物分析和免疫分析）和定量確證檢測(cè)技術(shù)（色譜法和質(zhì)譜法）。

三、細(xì)菌耐藥性

FAO、WHO、OIE等國(guó)際組織高度重視動(dòng)物源耐藥菌對(duì)食品安全和人類健康的危害，多次召開(kāi)會(huì)議商討對(duì)策。2013年3月OIE在法國(guó)巴黎召開(kāi)食品動(dòng)物謹(jǐn)慎使用抗菌藥物會(huì)議，60多個(gè)國(guó)家的官員和專家參會(huì)討論并達(dá)成共識(shí)。

1.碳青霉烯耐藥性的現(xiàn)狀與趨勢(shì)。

碳青霉烯是非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，是目前治療多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染最有效的抗菌藥物。2009年首次發(fā)現(xiàn)攜帶新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM-1）基因的“超級(jí)細(xì)菌”。耐碳青霉烯腸桿菌能夠?qū)λ幸阎摩?內(nèi)酰胺酶抗生素（包括碳青霉烯）耐藥，根據(jù)美國(guó)CDC統(tǒng)計(jì)，全球每年約有23 000人直接死于耐藥菌導(dǎo)致的感染，泛耐藥腸桿菌流行已經(jīng)失控。

我國(guó)于2011年首次從山東發(fā)現(xiàn)動(dòng)物源（禽）的NDM-1陽(yáng)性魯菲不動(dòng)桿菌，隨后在其他國(guó)家和地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物源NDM型碳青霉烯耐藥菌。

2.細(xì)菌對(duì)多粘菌素耐藥的現(xiàn)狀與趨勢(shì)。

自上世紀(jì)80年代起，許多國(guó)家將多粘菌素作為飼料添加劑用于動(dòng)物促生長(zhǎng)和疾病防治。細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生的耐藥機(jī)制主要為染色體介導(dǎo)，不宜水平傳播。染色體介導(dǎo)的耐藥機(jī)制為：PhoP/PhoQ和/或PmrA/PmrB雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)的激活引起一系列脂質(zhì)基團(tuán)的修飾，從而導(dǎo)致脂多糖結(jié)構(gòu)的變化。

3.畜禽源MRSA的流行現(xiàn)狀與趨勢(shì)。

首株耐甲氧西林藥金黃色葡萄球菌（MRSA）在英國(guó)被發(fā)現(xiàn)，隨后在世界各地的醫(yī)院、社區(qū)、養(yǎng)殖場(chǎng)廣泛流行，成為世界范圍內(nèi)廣泛關(guān)注的“超級(jí)細(xì)菌”。

2017年世界衛(wèi)生組織將MRSA列為12種對(duì)人類健康最具威脅的細(xì)菌中“高度致命”級(jí)別。

目前，我國(guó)多地區(qū)已分離獲得豬源MRSA，包括黑龍江、河北、陜西、湖北、四川、北京等11個(gè)地區(qū)，MRSA攜帶率約為11%。主要流行克隆為ST9型，未發(fā)現(xiàn)豬源ST398型MRSA。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家LA-MASA的攜帶率大多在1%左右。相當(dāng)于亞洲其他國(guó)家（日本0．9%，馬來(lái)西亞1．4%，韓國(guó)3．2%），我國(guó)豬源MRSA檢出率較高，比泰國(guó)豬源MRSA10%～40%略低。

四、啟示和應(yīng)對(duì)策略

1．養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展仍離不開(kāi)抗菌藥物，合理、謹(jǐn)慎使用是關(guān)鍵。

2．獸藥殘留需從養(yǎng)殖源頭、運(yùn)輸、屠宰、加工和貯藏等各環(huán)節(jié)全程監(jiān)控和管理，包括加強(qiáng)獸藥質(zhì)量、落實(shí)處方藥制度，人獸藥分離。

3．耐藥病原菌可能在動(dòng)物-食品/環(huán)境-人體之間傳播，加強(qiáng)獸醫(yī)-醫(yī)學(xué)合作，采取共同措施。

4．盡快落實(shí)獸藥殘留和細(xì)菌耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，逐步淘汰危害大的獸藥品種。

5．開(kāi)發(fā)新型動(dòng)物專用抗菌藥物及替代品。

6．提高規(guī)?；B(yǎng)殖的比例，提高畜禽養(yǎng)殖水平。