李 慧，江 旭，楊朝愛，王衛(wèi)星，陳文會，劉敬禹，劉 航，楊繼金

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院介入科，上海 200433)

·臨床研究·

動脈微泵灌注奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移

李 慧，江 旭，楊朝愛，王衛(wèi)星，陳文會，劉敬禹，劉 航，楊繼金*

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院介入科，上海 200433)

目的 探討動脈微泵灌注奧沙利鉑方案TACE治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的有效性、安全性及其影響因素。方法 回顧性分析68例經(jīng)病理證實且接受至少2個療程的動脈微泵灌注奧沙利鉑方案TACE治療的結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的資料。以TACE前是否曾接受全身靜脈化療分為A組(未化療)和B組(已化療)。隨訪患者生存時間，按實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價客觀療效，對比兩組的不良反應(yīng)。對影響生存時間的可能因素進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果 68例患者中位生存期(OS)為18個月，中位無進(jìn)展生存時間(PFS)為10個月。經(jīng)治療后完全緩解16例，部分緩解26例，穩(wěn)定21例，進(jìn)展5例；治療有效率(RR)為61.76%(42/68)。兩組RR、OS、PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。兩組不良反應(yīng)中程度≥Ⅰ級的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。最終進(jìn)入Cox回歸模型的變量為腫瘤分化程度(P=0.003，風(fēng)險比=2.202)。結(jié)論 動脈微泵灌注奧沙利鉑方案TACE治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移療效確切，具有較高的客觀有效率。

結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；肝；奧沙利鉑

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，肝臟是其轉(zhuǎn)移的最常見部位，多數(shù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶(colorectal liver metastases, CLM)無法獲得根治性切除[1]。以XELOX、FOLFOX、FOLFIRI為代表的化療方案，其客觀有效率約為40%[2-4]，分子靶向藥物的應(yīng)用進(jìn)一步提高了療效，但因費(fèi)用昂貴且延長絕對生存期的效果有限，尚不宜推廣。近年來，TACE治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)取得滿意療效，同時其也應(yīng)用于對CLM的治療。有研究[5-7]采用奧沙利鉑、氟尿嘧啶(5-FU)方案行TACE治療CLM的療效確切[5-7]。趙明等[5]采用皮下埋泵間斷灌注奧沙利鉑然后較長時間灌注5-FU的方法，客觀有效率達(dá)90%以上[5]，但1個療程需4周的灌注時間，對臨床應(yīng)用有一定的限制。本研究探討采用動脈微泵灌注奧沙利鉑方案行TACE治療，分析其對CLM的有效性、安全性及其影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2006年3月—2014年12月我院收治的68例CLM患者資料，男40例，女28例，年齡34～82歲，平均(58.0±24.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實為CLM，同時及異時肝轉(zhuǎn)移均可，同時肝轉(zhuǎn)移經(jīng)術(shù)中病理確診，異時肝轉(zhuǎn)移經(jīng)CT和/或MRI、穿刺病理確診；②實驗室檢查血白細(xì)胞≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素<正常值上限1.5倍，ALT<正常值上限3倍，肌酐<120 μmol/L，凝血酶原時間(prothrombin time, PT)延長<4 s；③接受至少2個療程微泵灌注奧沙利鉑方案TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除肝臟外，存在其他部位轉(zhuǎn)移灶；②有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如嚴(yán)重凝血障礙、嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭等。與原發(fā)灶同時發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移患者35例，異時肝轉(zhuǎn)移患者33例。原發(fā)灶位于結(jié)腸39例，直腸26例，直腸乙狀結(jié)腸交界3例；病理類型均為腺癌，其中低分化4例，中低分化5例，中分化52例，中高分化5例，高分化2例。68例患者中，34例原發(fā)灶切除術(shù)后、TACE術(shù)前未接受靜脈化療(A組)，另34例曾接受靜脈化療(B組)；化療方案包括：奧沙利鉑+5-FU、FOLFOX、mFOLFOX、FP、奧沙利鉑+雷替曲塞、奧沙利鉑、草酸鉑+CF+FUDR、XELOX、伊立替康+希羅達(dá)等，具體療程及劑量因人而異。6例原發(fā)灶切除術(shù)后、TACE術(shù)前曾接受放療(具體療程及劑量因病史采集缺失等原因不詳)。

1.2治療方案 采用Siemens Axiom Artis DSA機(jī)或Toshiba INFX-8000V DSA機(jī)。于DSA引導(dǎo)下，經(jīng)肝動脈將奧沙利鉑(江蘇恒瑞)50 mg(病灶>5 cm時可酌情增至100 mg)與適量(5～20 ml)碘油混合進(jìn)行化療栓塞，而后留置導(dǎo)管緩慢(1～2 h)灌注100 mg，3～5天后(具體時間根據(jù)患者血常規(guī)及全身情況而定)囑患者口服卡培他濱，以14天為一治療周期，間隔2～3周進(jìn)行下一療程，6個療程后間隔時間可適當(dāng)延長至8～12周。

1.3療效及不良反應(yīng)評價 TACE術(shù)后每2個月左右通過CT和/或MRI復(fù)查肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者放棄治療，隨訪至2015年12月31日。采用實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST)評價療效，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、進(jìn)展(progressive disease, PD)、穩(wěn)定(stable diseasse, SD)；每2個療程后進(jìn)行1次客觀評價；計算治療有效率(response rate, RR)：RR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。

綜合WHO規(guī)定的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)并參考我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級，制定相關(guān)不良反應(yīng)評判標(biāo)準(zhǔn)，見表1。對表1中未涉及的臨床異常情況，按照下列標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)度分級評估：Ⅰ級，短時間(<48 h)不適，無需治療；Ⅱ級，輕、中度限制日常活動，無需或只需少量醫(yī)療干預(yù)；Ⅲ級，明顯限制日常活動，需日常生活照顧及醫(yī)療干預(yù)；Ⅳ級，極度限制日?；顒?，顯著地(對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘、對器官功能產(chǎn)生永久損傷)需要日常生活照顧及醫(yī)療干預(yù)。

表1 各種藥物不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)

注：ULN：正常值范圍的上限，ALT、AST的ULN均為40 U/L

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。兩組RR及各種不良反應(yīng)中程度≥Ⅰ級的發(fā)生率比較采用χ2檢驗，中位生存期(overall survival, OS)、中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)的比較采用Log-rank檢驗和Breslow檢驗。對可能影響生存時間的多種因素[性別(X1)、年齡(X2)、腫瘤原發(fā)部位(X3)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(X4)、腫瘤分化程度(X5)、治療分組(X6)、中位OS(T)、生存結(jié)局(Y)]行Cox比例風(fēng)險回歸模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 68例患者共接受TACE治療347例次，1例患者TACE治療3～14次，中位次數(shù)7次。 A組、B組患者分別接受181、166例次TACE。68例患者的中位OS為18個月，中位PFS為10個月，見圖1、2；A組中位OS及PFS分別為19個月及12個月，B組分別為17個月及9個月，見圖3、4。68例中，CR 16例，PR 26例(圖5)，SD 21例，PD 5例，RR為61.76%(42/68)，A、B組的RR分別為67.65%(23/34)、55.88%(19/34)。兩組各療效評價指標(biāo)見表2。兩組RR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.38，P>0.05)，OS、PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

表2 A組與B組患者療效評價指標(biāo)(例，n=34)

2.2藥物不良反應(yīng) A組和B組治療后不良反應(yīng)主要為惡心及嘔吐、疼痛、肝功能受損、白細(xì)胞減少、血小板減少，多為Ⅰ～Ⅱ級(表3)，均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，無治療相關(guān)死亡發(fā)生。兩組不良反應(yīng)(惡心及嘔吐、疼痛、肝功能受損、白細(xì)胞減少、血小板減少)中程度≥Ⅰ級的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表4。

2.3影響因素 以T、Y為因變量，以X1、X2、X3、X4、X5、X6為協(xié)變量，變量引入標(biāo)準(zhǔn)α入=0.10、排除標(biāo)準(zhǔn)α出=0.20，結(jié)果顯示最終進(jìn)入模型的變量為X5(P=0.003，風(fēng)險比=2.202)。

表3 各種不良反應(yīng)的程度分級(例)

圖1 CLM患者OS生存函數(shù)圖 圖2 CLM患者PFS生存函數(shù)圖 圖3 兩組患者OS生存函數(shù)圖 圖4 兩組患者PFS生存函數(shù)圖

組別惡心及嘔吐疼痛肝功能受損白細(xì)胞減少血小板減少A組52．94(18/34)47．06(16/34)50．00(17/34)23．53(8/34)14．71(5/34)B組64．71(22/34)58．82(20/34)64．71(22/34)29．41(10/34)26．47(9/34)χ2值0．400．440．640．221．14P值0．6360．6180．520．8150．42

圖5 患者女，66歲，結(jié)腸癌術(shù)后 A.腹部CT示伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移癌； B.第1次肝TACE術(shù)，肝內(nèi)見多發(fā)淡薄結(jié)節(jié)狀腫瘤染色影； C.3個月后肝臟MRI示左葉病灶基本壞死，右后葉病灶仍有活性； D.MR檢查后次日，第3次肝TACE術(shù)，肝內(nèi)未見明顯腫瘤染色影

3 討論

目前對CLM的首選根治方法為手術(shù)切除，但多因腫瘤多發(fā)或巨大無法切除，僅15%～20%CLM患者確診時適合手術(shù)治療[8]。研究[9-10]表明TACE治療HCC效果確切，對CLM患者行TACE治療可降低CLM切除術(shù)后的肝內(nèi)復(fù)發(fā)率，提高患者存活率。

關(guān)于治療CLM的TACE術(shù)中藥物選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗[11-12]表明，奧沙利鉑具有較優(yōu)的治療效果，與卡培他濱聯(lián)合化療具有協(xié)同作用，可明顯提高對晚期結(jié)直腸癌的療效。本研究將奧沙利鉑與適量的碘油經(jīng)肝動脈注入腫瘤進(jìn)行化療栓塞。依據(jù)藥代動力學(xué)，奧沙利鉑需以130 mg/m2的劑量通過靜脈滴注2 h才能發(fā)揮其最大藥效；但TACE時，藥物均以注射器推注，無法持續(xù)2 h。為兼顧奧沙利鉑的時間依賴性，本研究留置導(dǎo)管于肝動脈，通過自動注藥泵將其緩慢灌注1～2 h，延長藥物在腫瘤的作用時間，使病灶局部保持高濃度，從而提高療效。本研究中，TACE術(shù)后1周患者其開始服用卡培他濱，14天為1周期。間隔2～3周進(jìn)行下一療程，6個療程后間隔時間可適當(dāng)延長至8～12周，較常規(guī)靜脈化療3周的間隔時間更長，減少了患者的就診次數(shù)。

胡江鴻等[13]采用傳統(tǒng)XELOX方案治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)RR為46.2%，中位PFS為9.6個月。本課題組前期采用改良XELOX方案治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的研究[14]結(jié)果顯示，18例患者中位OS為14個月，中位PFS為8個月，RR為50.0%。本研究中，68例患者的RR達(dá)61.76%，中位PFS為10個月。XELOX方案在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對人體正常細(xì)胞也造成很大損傷。本研究提出的動脈微泵灌注奧沙利鉑方案不僅可提高有效性。本研究中患者常見不良反應(yīng)包括惡心及嘔吐、疼痛、肝功能受損、白細(xì)胞減少、血小板減少、外周感覺神經(jīng)毒性，大部分不良反應(yīng)≤Ⅱ級。TACE一方面可發(fā)揮栓塞肝動脈作用，阻斷腫瘤的供血使其缺氧，另一方面可通過動脈灌注藥物，增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性。傳統(tǒng)便攜式輸液泵常以5 ml/h的速度恒速給藥，一般需持續(xù)48 h，對血管有一定刺激性，且易滲透至血管外，引起組織炎癥。還可因肢體受壓、靜脈留置針折疊、堵塞、溫度變化等影響藥液輸入速度[15]，影響藥效的發(fā)揮。本研究通過留置導(dǎo)管于動脈內(nèi)，1～2 h即可將藥物全部泵入病灶內(nèi)，不僅可縮短治療時間、減少傳統(tǒng)化療泵可能出現(xiàn)的一系列并發(fā)癥，且動脈用藥更具有靶向性，可提高病灶局部藥物濃度，從而增強(qiáng)療效。

本研究中，兩組RR、OS及PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，但兩組的生存函數(shù)曲線在治療后0～6個月重合，治療后7、19、21、41個月左右存在4處交點，表明在治療后7～19個月、21～41個月，A組的生存率高于B組，提示A組接受本方案治療的效果優(yōu)于B組，對CLM患者根治術(shù)后應(yīng)直接行動脈微泵灌注奧沙利鉑方案TACE治療。但本研究樣本量較小，所得結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究證實。

總之，動脈微泵灌注奧沙利鉑方案效果確切，安全性更好，不良反應(yīng)基本可耐受，可作為治療CLM的一線治療方案，值得臨床推廣。

[1] Aruu M, Aldrighetti L, Castoldi R, et al. Analysis of prognostic factors influencing long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. World J Surg, 2008,32(1):93-103.

[2] Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: Correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol, 2005,16(8):1311-1319.

[3] Atlam R, HaIIer DG, Poston G, et al. Toward optimized front-line therapeutic strategies in patients with metastatic colorectal cancer: An expert review from the International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) 2009. Ann Oncol, 2010,21(8):1579-1584.

[4] Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol, 2004,22(2):229-237.

[5] 趙明,潘長穿,李旺,等.肝動脈灌注氟尿苷優(yōu)化結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的化療方案的探索性研究.中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2011,32(3):348-354.

[6] Kemeny N, Jarnagin W, Paty P, et al. Phase I trial of systemic oxaliplatin combination chemotherapy with hepatic arterial infusion in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol, 2005,23(22):4888-4896.

[7] Faleone A, Ricci S, Brnnetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The Grnppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol, 2007,25(13):1670-1676.

[8] Dawood O, Mahadevan A, Goodman KA. Stereotaetic body radiation therapy for liver metastases. Eur J Cancer, 2009,45(17):2947-2959.

[9] Kemeny NE, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resction of hepatic metastases from coloreactal cancer.N Engl J Med, 1999,341(27):2039-2048.

[10] Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy—an intergroup study. J Clin Oncol, 2002,20(6):1499-1505.

[11] Rodel C, Liersch T, Becker H, et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: Initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012,13(7):679-687.

[12] Sakamoto J, Clin K, Kondo K, et al. Phase Ⅱ study of a 4 week capecitabine regimen in advanced or recurrent gastric cancer. Anticancer Drugs, 2006,17(2):231-236.

[13] 胡江鴻.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱一線治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者的分類及回歸樹分析.臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(7):639-643.

[14] 李慧,江旭,楊朝愛,等.改良XELOX方案治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床研究.實用放射學(xué)雜志,2015，31(9):96-100.

[15] 張燕,陳友燕,黃蓓.PICC置管接化療泵用于老年晚期腫瘤患者持續(xù)化療的護(hù)理.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(4):130-131.

文章題名要求

▲題名應(yīng)以簡明、確切的詞語反映文章中最重要的特定內(nèi)容,要符合編制題錄、索引和檢索的有關(guān)原則,并有助于選定主題詞。

▲中文題名一般不宜超過20個字,必要時可加副題名。

▲英文題名應(yīng)與中文題名含義一致。

▲題名應(yīng)避免使用非公知公用的縮寫詞、字符、代號,盡量不出現(xiàn)數(shù)學(xué)公式和化學(xué)式。

Arterial infusion of Oxaliplatin for treatment of liver metastases from colorectal cancer after surgery

LIHui,JIANGXu,YANGChaoai,WANGWeixing,CHENWenhui,LIUJingyu,LIUHang,YANGJijin*

(DepartmentofIntervention,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Objective To explore the effectiveness, safety and influencing factors of arterial infusion of oxaliplatin for the treatment of colorectal liver metastases after surgery. Methods Totally 68 colorectal liver metastases after surgery patients pathologically confirmed received at least two course of arterial infusion of oxaliplatin combined with TACE. According to postoperative intravenous chemotherapy, the patients were divided into group A (no chemotherapy) and group B (chemotherapy). Survival time of patients were followed up. According to the efficacy of solid tumor evaluation criteria the objective effect was evaluated, the adverse reactions were compared between two groups. Cox regression analysis was performed to assess the possible factors influencing survival time. Results The median overall survival (OS) of all the 68 patients was 18 months, with complete remission 16 cases, partial remission 26 cases, stable diseasse 21 cases, stable diseasse 5 cases, the response rate (RR) was 61.76% (42/68). The median progression-free survival (PFS) was 10 months. The RR, OS and PFS had no statistical difference (allP>0.05). The variables that eventually entered the Cox regression model were tumor differentiation (P=0.003, hazard ratio=2.202). Conclusion Arterial infusion of oxaliplatin and TACE is effective in treating colorectal liver metastases after surgery, with high objective response rate.

Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Liver; Oxaliplatin

上海市科委科研課題(14411960300)。

李慧(1989—)，女，安徽蕪湖人，碩士，醫(yī)師。研究方向：介入放射學(xué)。E-mail: ziyan89@163.com

楊繼金，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院介入科，200433。E-mail: jijinyang@sina.com

2016-11-12

2017-04-20

R735.3; R735.7; R816

A

1672-8475(2017)08-0455-05

10.13929/j.1672-8475.201611015