蘆旭升

摘 要：本文目的是保證藥品生產(chǎn)過程、確保質(zhì)量安全、藥品安全有效，論證藥品生產(chǎn)工藝驗證在藥品生產(chǎn)企業(yè)中的重要性。藥品生產(chǎn)工藝驗證是一套系統(tǒng)完整的程序，它可以幫助制藥企業(yè)把控生產(chǎn)質(zhì)量、設(shè)計工藝和驗證系統(tǒng)，能夠幫助企業(yè)建立高度的自信從而保證生產(chǎn)的科學(xué)有效進行。

關(guān)鍵詞：藥品；生產(chǎn)工藝；驗證

世界上最早應(yīng)用藥品生產(chǎn)工藝驗證一詞的國家是美國，早在1987年美國食品藥品監(jiān)督管理局出版了《藥品生產(chǎn)工藝驗證總則指南》當(dāng)中對藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)工藝衍生做出了詳細的規(guī)定[1]。中國食藥監(jiān)局在制定GMP檢查指南中對藥品生產(chǎn)工藝驗證的規(guī)定是：可以說明生產(chǎn)過程、物料來源及使用、設(shè)備檢查或系統(tǒng)功能職責(zé)等，用來證明藥品生產(chǎn)活動的一系列文件[2]?？梢?，世界各國對藥品生產(chǎn)工藝驗證的重視程度。藥品生產(chǎn)工藝驗證是一套系統(tǒng)完整的程序，它可以幫助制藥企業(yè)把控生產(chǎn)質(zhì)量、設(shè)計工藝和驗證系統(tǒng)，能夠幫助企業(yè)建立高度的自信從而保證生產(chǎn)的科學(xué)有效進行。本文作者以保證藥品生產(chǎn)過程、確保質(zhì)量安全、藥品安全有效為目的，論證藥品生產(chǎn)工藝驗證在藥品生產(chǎn)企業(yè)中的重要性。

1藥品生產(chǎn)工藝驗證組成

1. 1 開發(fā)期驗證與預(yù)驗證

驗證初期以收到“試驗工廠報告”為開始，藥品研發(fā)部門開始撰寫處方及制造說明，在報告證書中給出的細節(jié)可能包含生產(chǎn)工藝歷程，原始數(shù)據(jù)與分析數(shù)據(jù)的統(tǒng)計等等。在驗證報告書中可能包含生產(chǎn)工藝的詳細解釋從收到到最終確定結(jié)果等一系列的報告證書。一旦確定工藝規(guī)程，驗證工作就應(yīng)嚴(yán)格按照程序進行實施[3]。生產(chǎn)工藝的預(yù)驗證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，它是直接影響產(chǎn)品特性、工藝技術(shù)漏洞的產(chǎn)品技術(shù)，預(yù)驗證的重要性在于嚴(yán)格控制他的質(zhì)量工藝標(biāo)準(zhǔn)，驗證基礎(chǔ)主要是經(jīng)典的科學(xué)方法、前提（如方案中所述）、數(shù)據(jù)采集行為、結(jié)論（如報告中所述）。實施預(yù)驗證時，在數(shù)據(jù)收集和工藝批準(zhǔn)之前建立所有的標(biāo)準(zhǔn)，直到所需數(shù)據(jù)已經(jīng)收集完成，匯編入報告以及合適人員評估為止。對于驗證滅菌加工，預(yù)期驗證是唯一合適的方法，它也在工藝驗證或產(chǎn)品驗證中廣泛采用。多樣試驗的有效數(shù)據(jù)為評審者提供最高置信度，使得預(yù)期驗證成為所有類型驗證的選擇之一。采用這種驗證方法，一般很容易使研究結(jié)論為他人所接受。預(yù)驗證的工作程序包括[4]：設(shè)計驗證→安裝驗證→運行驗證（單機及系統(tǒng)試車）→方案制定→方案批準(zhǔn)→工藝性能驗證→模擬生產(chǎn)→產(chǎn)品驗證→試生產(chǎn)→數(shù)據(jù)收集與分析→驗證報告→批準(zhǔn)結(jié)論→建立文件→交付使用。當(dāng)產(chǎn)品驗證、試生產(chǎn)完成后，應(yīng)進行技術(shù)檢查。

1.2 同步驗證的實施

在生產(chǎn)運行的同時對某項工藝的驗證，即從實際運行中獲得該項工藝的數(shù)據(jù)，以證明該工藝達到預(yù)計要求的活動。罕見藥品、低容量產(chǎn)品、臨床應(yīng)用這些領(lǐng)域都廣泛用到這種驗證。在需要3個完成批次，同步驗證從表面上與前驗證相似，唯一不同是同步驗證所選的批次間隔時間比較長并且是單獨放行。

1.3生產(chǎn)工藝的回顧驗證

生產(chǎn)過程進行時應(yīng)對以往生產(chǎn)產(chǎn)品采取留樣觀察的方法，積累的過往生產(chǎn)、試驗及控制數(shù)據(jù)，對已上市銷售產(chǎn)品生產(chǎn)工藝條件的驗證。優(yōu)點在于積累了豐富的資料，從大量數(shù)據(jù)中回顧分析整個生產(chǎn)工藝控制的全貌。回顧性驗證需要的必要條件[5]：①15批次以上的數(shù)據(jù)，有30批以上更好；②分析方法要經(jīng)過驗證，并可以進行統(tǒng)計；③生產(chǎn)記錄應(yīng)完整，記錄中要有明確的工藝試驗條件等。

1.4生產(chǎn)工藝再驗證

當(dāng)藥品生產(chǎn)設(shè)備變更或生產(chǎn)工藝規(guī)程修改時，為了證明已驗證的狀態(tài)沒有遭到破壞而進行的驗證叫再驗證。藥品在以下情況時需要再驗證：①關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；②改變原輔料供應(yīng)和包裝材料等；③變更有關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程；④改變生產(chǎn)處方；⑤趨勢分析出現(xiàn)系統(tǒng)誤差。當(dāng)這些情況發(fā)生時需要對生產(chǎn)工藝進行再驗證。

2 藥品生產(chǎn)工藝驗證的規(guī)模、批次、參數(shù)確認

步驟工藝驗證是達到質(zhì)量保證目標(biāo)的關(guān)鍵要素，藥品生產(chǎn)工藝各參數(shù)確定后，需要進行工藝驗證。按照GMP要求中試規(guī)?；蛏a(chǎn)規(guī)模對工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過程控制點進行全面檢驗，通過對樣品生產(chǎn)過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗，全面評價工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

2.1藥品生產(chǎn)工藝驗證的規(guī)模與批次

藥品工藝驗證中試以上或生產(chǎn)規(guī)模，按照既往國際多中心臨床研究品種的技術(shù)資料，中試規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的三分之一到五分之一，臨床研究生產(chǎn)規(guī)模50-80萬片時中試一般在二十萬片左右。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)或申報單位這種要求可能難以達到。工藝驗證需要說明各種批量的前三批商業(yè)批的數(shù)據(jù)在本質(zhì)上類似于關(guān)鍵批的產(chǎn)品數(shù)據(jù)。

2. 2 工藝驗證關(guān)鍵參數(shù)

以下參數(shù)一般會影響到中間產(chǎn)品和成品的一致性，且是從研發(fā)到工藝優(yōu)化到工藝確認到商業(yè)批驗證的整個研發(fā)驗證計劃的一部分。

2. 3 工藝驗證步驟

生產(chǎn)前驗證工作準(zhǔn)備步驟：①審方并認證制造說明；②確定采集樣品數(shù)量、樣品采集形式；③檢查校準(zhǔn)使用器具是否與生產(chǎn)目的相吻合；④采集原料樣品；⑤采集半成品樣品；⑥檢查灌裝容器，確定清洗步驟；⑦半成品或成品清洗后的樣品采集與分析；⑧檢查適應(yīng)性結(jié)果；⑨填寫報告單，書寫檢查報告書。藥品生產(chǎn)工藝驗證是保證藥品質(zhì)量的立足之本，工藝驗證是GMP和任何質(zhì)量保證體系的基石，沒有驗證也就沒有有效的質(zhì)量保證體系。同時也認為過去藥品監(jiān)督管理部門在法規(guī)制定或修改過程中，沒有真正研究過藥品生產(chǎn)工藝過程的本身，表現(xiàn)在對有關(guān)監(jiān)督管理政策的立足點一般都放在質(zhì)量控制上，而不是放在質(zhì)量保證上。

參考文獻：

[1] 黃雪， 梁毅. 風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝驗證中的應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代制造， 2016（11）：10-13.

[2] 付新磊. 風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝驗證中的應(yīng)用[J]. 工業(yè)， 2016（12）：00217-00217.

[3] 郭海寧. 藥品生產(chǎn)工藝驗證的應(yīng)用思考[J]. 工程技術(shù)：全文版， 2017（1）：00300-00300.

[4] 錢立立. 藥品生產(chǎn)工藝驗證的研究[J]. 飲食保健， 2016， 3（11）：254-255.

[5] 趙源慧， 張爽. 藥品生產(chǎn)工藝驗證的研究[J]. 中國保健營養(yǎng)， 2016， 26（14）：527-528.endprint