曹淑琴 朱朝勇 張 寬

(青海省紅十字醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810000)

重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)合放化療對(duì)鼻咽癌臨床療效、預(yù)后及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

曹淑琴 朱朝勇 張 寬1

(青海省紅十字醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810000)

目的探討重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)合放化療對(duì)鼻咽癌患者臨床療效、預(yù)后及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響。方法90例老年鼻咽癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組采用放化療方案進(jìn)行治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用重組人血管內(nèi)皮抑制素進(jìn)行治療。治療前及治療后檢測(cè)血清中VEGF水平，記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)束治療4 w后采用鼻咽部MRI、鼻咽鏡、胸部CT等手段進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，統(tǒng)計(jì)患者生存率(OS)及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。結(jié)果觀察組治療有效率優(yōu)于對(duì)照組(χ2=5.700，P<0.05)；治療后兩組血清VEGF水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)；觀察組OS及PFS均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)合放化療手段可有效改善鼻咽癌患者臨床療效，提高患者預(yù)后并可有效改善血清中VEGF水平。

重組人血管內(nèi)皮抑制素；鼻咽癌；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

手術(shù)是鼻咽癌較為常見的治療手段，但長(zhǎng)期療效并未顯著改善〔1〕。此外手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)率較高、術(shù)后并發(fā)癥較多，且單純采用手術(shù)方案進(jìn)行治療，患者局控率及生存率均較低，也在一定程度上限制手術(shù)方案的臨床應(yīng)用〔2〕。目前放化療治療方案已成為治療鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一〔3〕。有學(xué)者指出，血管新生是腫瘤生長(zhǎng)賴以生存的必要條件之一，由于組織營(yíng)養(yǎng)及氧的缺乏，當(dāng)腫瘤病灶生長(zhǎng)至2 mm后腫瘤細(xì)胞將無(wú)法生長(zhǎng)〔4，5〕。重組人血管內(nèi)皮抑制素是經(jīng)典的抗血管生成藥物之一，可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移〔5，6〕。但采用重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)合放化療對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行治療的臨床療效尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本文擬分析重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)合放化療對(duì)鼻咽癌患者臨床療效、預(yù)后及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2011年7月至2014年7月青海省紅十字醫(yī)院收治的90例老年鼻咽癌患者，依照入組時(shí)間進(jìn)行編號(hào)，參照隨機(jī)信封法分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組男24例，女21例；年齡60～78〔平均(68.38±1.28)〕歲；臨床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期15例。對(duì)照組男27例，女18例；年齡60～84〔平均(69.29±2.19)〕歲；臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期16例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查證實(shí)為鼻咽癌；(2)預(yù)計(jì)生存期大于半年；(3)卡氏評(píng)分≥70分〔7〕；(4)無(wú)化療及放療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重腎臟、心血管、肝臟、腸道疾?。?2)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；(3)凝血功能異常；(4)臨床及隨訪資料不完整。兩組患者性別、年齡、臨床分期臨床治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組采用放化療方案治療，在射束方向?qū)Υ翱谙虏家斑M(jìn)行觀察，以PTV作為照射中心，使用5～8個(gè)共面野照射，利用劑量體積直方圖及等劑量曲線進(jìn)行評(píng)估確認(rèn)，脊髓最大劑量低于45 Gy，心臟V40≤30%，V30≤40%、全肺V20<28%，V30≤20%。確認(rèn)放療計(jì)劃后，進(jìn)行校對(duì)并驗(yàn)證，經(jīng)主治醫(yī)師審核后開始治療，使用直線加速器 6MV-X線(西門子)，常規(guī)分割2 Gy/次，5次/w，1次/d，總劑量60～66 Gy。在進(jìn)行化療過程中，使用順鉑進(jìn)行治療，第1天劑量為75 mg/m2；治療前5 d使用5-氟尿嘧啶進(jìn)行治療，劑量為800 mg/m2；后依照患者病情變化及時(shí)調(diào)整劑量，3 w為1個(gè)周期，放療期間治療2個(gè)周期。每周對(duì)患者血常規(guī)進(jìn)行復(fù)查1次，每2 w檢測(cè)1次心電圖及肝腎功能，依照檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用重組人血管內(nèi)皮抑制素進(jìn)行治療。自放化療開始治療后，將15 mg重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液溶入500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4 h，連續(xù)治療2 w后休息1 w，以3 w為1周期，共治療2個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo) 治療前及治療后采集患者空腹靜脈血5 ml，使用Thermo離心機(jī)3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中VEGF水平。VEGF定量檢測(cè)試劑盒購(gòu)買自R&D公司，所有操作均嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。記錄患者治療期間放射性食管炎、皮炎、肺炎發(fā)生等放療不良反應(yīng)情況，并對(duì)消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性等化療不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。此外，詳細(xì)觀察并記錄患者治療期間出現(xiàn)的心臟反應(yīng)、胸悶心慌、疲乏、竇性心動(dòng)過速等重組人血管內(nèi)皮抑制素誘發(fā)的不良反應(yīng)。總不良反應(yīng)發(fā)生率=(放療不良反應(yīng)例數(shù)+化療不良反應(yīng)例數(shù)+重組人血管內(nèi)皮抑制素誘發(fā)不良反應(yīng))/總例數(shù)×100%。

結(jié)束治療4 w后采用鼻咽部mRI、鼻咽鏡、胸部CT等手段進(jìn)行療效評(píng)價(jià)觀察，采用世衛(wèi)組織頒布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)〔8〕，(1)完全緩解(CR)：患者病灶消失持續(xù)4 w以上，且血清學(xué)檢測(cè)未見腫瘤標(biāo)志物水平異常升高；(2)部分緩解(PR)：較治療前病灶縮小30%以上，并持續(xù)4 w以上；(3)穩(wěn)定(SD)：較治療前病灶有一定程度縮小，但低于30%，且未出現(xiàn)進(jìn)一步進(jìn)展；(4)進(jìn)展(PD)：較治療前病灶進(jìn)一步擴(kuò)大，或出現(xiàn)新病灶。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，統(tǒng)計(jì)分析患者的生存率(OS)及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1隨訪結(jié)果 觀察組3例未完成隨訪，其中1例死于腦出血，2例失訪，隨訪率為93.33%。對(duì)照組共5例未完成隨訪，1例死于肺栓塞，1例死于車禍，3例失訪，隨訪率為88.89。兩組隨訪率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2臨床療效 觀察組治療有效率為88.10%(CR 17例，PR 20例，SD 5例，PD 0例)，顯著優(yōu)于對(duì)照組的75.00%(CR 11例，PR 19例，SD 8例，PD 2例；χ2=5.700,P=0.017)。

2.3血清VEGF水平 治療前觀察組和對(duì)照組血清VEGF水平〔(589.10±65.91)ng/L、(592.21±70.20)ng/L〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組均降低，且觀察組〔(408.28±63.02)ng/L〕顯著低于對(duì)照組〔(471.92±68.98)ng/L〕(t=11.031,P=0.000)。

2.4生存分析 觀察組OS及PFS均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組生存分析結(jié)果

2.5不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為42.86%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為42.50%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.741,P=0.391)。其中放療副反應(yīng)8 vs 8例，化療副反應(yīng)8 vs 9例，重組人血管內(nèi)皮抑制素副反應(yīng)2 vs 0例。

3 討 論

有學(xué)者指出，靶向腫瘤血管的療法可有效控制腫瘤患者病情進(jìn)展情況〔9〕。腫瘤血管常呈現(xiàn)功能及結(jié)構(gòu)異常，對(duì)腫瘤的微環(huán)境代謝造成一定影響，阻礙藥物進(jìn)入靶細(xì)胞出現(xiàn)治療抗性，降低療效〔10〕。當(dāng)使用抗血管藥物干預(yù)后，腫瘤血管逐步正?；瑢⑺幬锖脱跫皶r(shí)運(yùn)輸至靶細(xì)胞，改善腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，使其與放化療產(chǎn)生協(xié)同作用〔11〕。本組研究結(jié)果提示在使用重組人血管內(nèi)皮抑制素干預(yù)后可有效抑制腫瘤血管新生，阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，有效抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或增殖活性。此外，在治療窗內(nèi)進(jìn)行干預(yù)可有效改善腫瘤血氧供應(yīng)，促使腫瘤血管正常化，增強(qiáng)細(xì)胞氧合，提高治療敏感性。有學(xué)者指出，使用抗血管生成藥治療后并無(wú)法直接殺傷腫瘤細(xì)胞，有效抑制腫瘤血管，改善腫瘤微環(huán)境，因而聯(lián)合使用細(xì)胞毒藥物進(jìn)行干預(yù)可起到協(xié)同作用，有效改善患者臨床療效及生存率〔12〕。

血管內(nèi)皮抑制素是較強(qiáng)的血管生成抑制劑之一，可有效抑制血管壁上皮細(xì)胞生長(zhǎng)并加速凋亡，減少內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量〔13〕。研究發(fā)現(xiàn)，重組血管內(nèi)皮抑制素干預(yù)后可有效阻斷酪氨酸磷酸化及ERK、MAPK、FAK的激活，抑制VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞FLK等受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞黏附性，抑制腫瘤血管骨架形成〔14〕。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研發(fā)的藥物，可有效提高鼻咽癌患者的放療敏感性。本研究結(jié)果提示，重組人血管內(nèi)皮抑制素可有效抑制細(xì)胞停止在G2/M期，促進(jìn)腫瘤及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改善患者血管生長(zhǎng)因子及腫瘤細(xì)胞缺氧因子，降低VEGF釋放。

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〔2017-03-30修回〕

(編輯 曲 莉/滕欣航)

曹淑琴(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科研究。

R739.63

A

1005-9202(2017)17-4290-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.058

1 青海省紅十字醫(yī)院放療科