魏 彤 徐 航 唐無忌 葛 敏 陳 濤 葛衛(wèi)紅 魏群利

(徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004)

枸櫞酸鈉用于心臟術(shù)后連續(xù)性血液凈化治療的效果及安全性

魏 彤 徐 航1唐無忌2葛 敏3陳 濤3葛衛(wèi)紅1魏群利

(徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004)

枸櫞酸鈉；抗凝治療；血液濾過

急性腎損傷(AKI)是心臟術(shù)后常見且較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，不僅增加住院日期和住院費用，還明顯增加術(shù)后患者的死亡率。據(jù)最新的流行病學(xué)研究，心臟術(shù)后AKI的發(fā)生率為1%～30%，需要進行連續(xù)性腎臟替代治療的患者達1%～15%〔1〕，若老年患者出現(xiàn)AKI，病死率可高達50%～70%。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是指連續(xù)清除水分和溶質(zhì)，對臟器功能起支持作用的血液凈化技術(shù)。確保CRRT連續(xù)性的關(guān)鍵在于血液循環(huán)回路及濾器的抗凝，所以臨床常需要選用適當(dāng)?shù)目鼓侄蝸肀ＷC濾器和管路的通暢，抗凝策略的選擇直接影響到患者預(yù)后。但有文獻報道行CRRT的AKI患者本身即高危出血人群，而使用普通肝素這種全身性的抗凝策略使得出血發(fā)生率更高，可高達30%〔2，3〕。本研究對比應(yīng)用局部枸櫞酸抗凝(RCA)和低分子肝素抗凝對心臟大血管術(shù)后并發(fā)AKI的老年患者進行CRRT治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年10月至2015年7月我院心胸外科行心臟大血管手術(shù)，術(shù)后3 d內(nèi)并發(fā)AKI需要接受CRRT的老年患者100例，出血風(fēng)險為高危。隨機分為低分子肝素組和RCA組各50例。兩組性別、年齡、身高及手術(shù)方式差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性〔4〕。見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①低分子肝素過敏史；②患者既往有肝素誘發(fā)的血小板減少癥(HIT)；③重度肝功能損傷；④低氧血癥(動脈氧分壓<60 mmHg)和(或)組織灌注不足；⑤代謝性堿中毒、高鈉血癥。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，家屬簽署知情同意書。據(jù)文獻報道〔3〕，將出血風(fēng)險分為4級：極高危，接受治療時發(fā)生活動性出血；高危，3 d內(nèi)活動性出血、3 d內(nèi)手術(shù)或外傷及股靜脈置管；中危，活動性出血發(fā)生于3～7 d或3～7 d手術(shù)及外傷；低危，活動性出血、手術(shù)及外傷>7 d。

表1 兩組一般資料比較

1.2儀器及基本參數(shù) 血液濾過機使用的是德國愛德華AQUARIUS；濾器選用Ultraflux AV600S；一般參數(shù)設(shè)定：血濾模式選擇CVVHDF，后稀釋方式；血流速度設(shè)定在160～180 ml/min；置換液流速設(shè)定在1 800～2 000 ml/h；流速均根據(jù)患者實際情況調(diào)節(jié)。所有的患者在股靜脈處進行靜脈穿刺置管建立血管通路。

1.3CRRT的抗凝方案 低分子肝素組：在治療前30 min，根據(jù)體重給予低分子肝素鈣〔葛蘭素史克(中國)投資有限公司〕，劑量為體重<51 kg，3 075 IU；51～70 kg,4 100 IU;>70 kg,6 150 IU。治療期間根據(jù)患者情況調(diào)整劑量。RCA組：4%的枸櫞酸鈉(四川南格爾生物醫(yī)學(xué)股份有限公司)，于血透管路動脈端以180 ml/h的速濾持續(xù)泵入，靜脈端給予0.056 mmol/L氯化鈣(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司)，治療過程中每間隔6～8 h監(jiān)測血液中Ca2+濃度，維持濾器后Ca2+濃度0.2～0.4 mmol/L，血清Ca2+濃度1.0～1.35 mmol/L，治療期間根據(jù)血清、濾器后Ca2+濃度調(diào)整枸櫞酸鈉和氯化鈣的輸注速度。

1.4觀察指標(biāo) 觀察濾器使用時間；CRRT前后血清Na+，Ca2+、實際HCO-3、血液pH值；治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)(包括明顯出血、電解質(zhì)紊亂、酸堿中毒等)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1濾器使用時間 低分子肝素組濾器使用時間〔(59.31±9.28)h〕明顯短于RCA組〔(65.65±9.39)h〕(P=0.018)。

2.2治療前后電解質(zhì)及酸堿變化 兩組治療前后血清Na+，Ca2+、實際HCO3-、血液pH值均無明顯差異(P>0.05)，見表2。

2.3不良事件 低分子肝素組中出現(xiàn)傷口局部滲血1例，輕度血小板降低2例，輕微牙齦出血3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12%；RCA組未觀察到相關(guān)不良反應(yīng)；兩組不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 治療前后兩組相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

RCA作為一種新的CRRT抗凝策略有明顯的優(yōu)勢，研究〔5〕表明其相比普通肝素能夠延長濾器使用時間、降低出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率。心臟術(shù)后老年患者凝血功能存在一定特殊性。①在長時間低體溫體外循環(huán)的過程中，使血細(xì)胞損傷、血漿蛋白變性和血液成分的改變。低溫、血液稀釋及肝素抗凝等因素使血小板數(shù)量急劇下降且功能發(fā)生障礙；②魚精蛋白只能中和血液循環(huán)中90%的肝素，其余10%依舊存在在血液中，魚精蛋白中和后殘留的為低分子肝素，仍具有一定的抗凝活性〔6〕；③由于術(shù)前心功能不全等一些特殊原因?qū)е碌母闻K瘀血或者慢性肝病等，可能導(dǎo)致凝血因子合成不足；第四，經(jīng)歷心臟大血管手術(shù)的患者，術(shù)后1 w內(nèi)處于高出血傾向的狀態(tài)。心臟術(shù)后接受CRRT老年患者的抗凝選擇顯得尤為重要。RCA作用僅局限在體外循環(huán)血液中，相比較傳統(tǒng)的肝素或低分子肝素對患者本身的凝血功能影響不明顯，同時也避免了使用肝素可能引起的HIT?！堆簝艋瘶?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)則(2010)》中指出，對于存在明顯出血性疾病或明顯出血性傾向的患者可以選擇枸櫞酸作為抗凝劑。Zhang等〔7〕Meta分析表明，在濾器使用時間對比上，RCA組較對照組明顯延長；彭博等〔8〕研究提示RCA組濾器使用時間明顯優(yōu)于普通肝素組；與本文結(jié)果一致。雖然眾多文獻研究比較對象大都是枸櫞酸和普通肝素，但是有小型的隨機對照試驗〔9〕表明低分子肝素和普通肝素在CRRT中抗凝效果相似，且并不優(yōu)于普通肝素。本試驗中選擇了商品化的枸櫞酸試劑，相比以前文獻中報道的由醫(yī)院自行配置的枸櫞酸試劑在無菌和熱源方面質(zhì)量控制均較好〔10〕，在改善相關(guān)人員工作量的同時也節(jié)約了人力資源成本；同時較長的濾器和管路使用時間減少停機時間和濾器更換次數(shù)，使患者CRRT成本也相應(yīng)降低。枸櫞酸鈉在輸注過程中，由于其輸注速度和代謝過程等原因容易導(dǎo)致治療患者發(fā)生酸堿電解質(zhì)紊亂，這會升高患者死亡率〔11〕。為此本試驗采用了一系列的方法避免相關(guān)情況的發(fā)生：①選擇合適的枸櫞酸鈉輸注方式〔12〕，第一種，枸櫞酸鈉和置換液分開輸注；第二種，枸櫞酸鈉作為置換液中的堿基緩沖對混合輸注。大多數(shù)醫(yī)院采用第一種輸注方法，這種方法對于RCA來說安全性較高〔13〕。臨床可通過血氣分析來及時發(fā)現(xiàn)患者是否出現(xiàn)酸堿及電解質(zhì)失衡，從而及時調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉輸注速度、置換液成分來緩解改善上述的不良反應(yīng)。相對第二種輸注方法使枸櫞酸鈉輸注速度、與置換液的配比都不夠靈活，臨床上無法及時處理患者出現(xiàn)酸堿電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生。孫鵬等〔12〕對上述兩種枸櫞酸鈉輸注方法進行了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一種輸注方法的抗凝效果優(yōu)于第二種。②Ca2+的補充，枸櫞酸通過與血液中Ca2+絡(luò)合生成枸櫞酸鈣阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而抑制凝血過程達到抗凝的目的。在RCA治療的過程中，枸櫞酸根與濾器血液中Ca2+結(jié)合，使血液中Ca2+濃度明顯減少，若Ca2+補充不足則會使進入人體內(nèi)的血液中Ca2+濃度降低，進而導(dǎo)致低鈣血癥，嚴(yán)重的會誘發(fā)心律失常及肌無力。心臟大血管術(shù)后老年患者一旦發(fā)生低鈣血癥可能會危及生命。而Ca2+補充過多則易導(dǎo)致高鈣血癥〔14〕。因此，Ca2+的補充速度嚴(yán)格根據(jù)臨床實際病理生理狀況并結(jié)合血氣分析的結(jié)果進行調(diào)節(jié)，并且鈣劑也選擇了作用較強且起效較快的氯化鈣制劑。③安全性監(jiān)測，試驗過程中RCA患者每6～8 h進行一次血氣監(jiān)測并且治療過程中密切觀察相關(guān)癥狀體征。以上所有措施都最大限度地保障了RCA過程中患者的安全性〔15〕。雖然RCA過程中可能出現(xiàn)酸堿電解質(zhì)紊亂，但其總體安全性高于傳統(tǒng)的肝素類藥物。Oudemans-van Straaten等〔16〕把210例CRRT患者隨機分為RCA組(n=97)和低分子肝素組(n=113)，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)RCA的安全性比低分子肝素的更高；Hetzel等〔17〕把174例CRRT患者隨機分為RCA組(n=87)和普通肝素組(n=87)，結(jié)果表明RCA比普通肝素引起不良反應(yīng)發(fā)生率更低。但本實驗病例數(shù)有限，待更多的多中心前瞻性研究來進一步確認(rèn)RCA應(yīng)用于心臟術(shù)后并發(fā)AKI的老年患者行CRRT的價值。

1Rosner MH,Okusa MD.Acute kidney injury associated with cardiac surgery〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol,2006;1(1):19-32.

2Santo M,Valentina P,Luigi T,etal.Regional citrate anticoagulation for RRTs in critically ill patients with AKI〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol,2014;9(12):2173-88.

3王笑云.出血傾向患者血液透析治療的抗凝技術(shù)選擇〔J〕.中國實用內(nèi)科雜志,2008;28(5):339-42.

4萬 霞,劉建平.臨床試驗中的隨機分組方法〔J〕.中醫(yī)雜志,2007;48(3):216-9.

5Morabito S, Pistolesi V, Tritapepe L,etal.Continuous veno-venous hemofiltration using a phosphate-containing replacement fluid in the setting of regional citrate anticoagulation〔J〕.Int J Artif Organs,2013;36(12):845-52.

6朱光華.體外循環(huán)與血液透析后凝血、止血障礙〔J〕.中國小兒急救醫(yī)學(xué),2006;13(4):308-10.

7Zhang ZH,Ni HY.Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy〔J〕.Intensive Care Med,2012;38(1):20-8.

8彭 博,張 中.枸櫞酸與肝素在連續(xù)血液濾過中抗凝效果的比較〔J〕.中國美容醫(yī)學(xué),2011;20(8):342-3.

9Van der Voort PH,Gerritsen RT,Kuiper MA,etal.Filter run time in CVVH:pre-versus post-dilution and nadroparin versus regional heparin-protamine anticoagulation〔J〕.Blood Purif,2005;23(3):175-80.

10Seo M,Yamada T,Ozu K,etal.Contionous renal replacement therapy for pheochroytoma crisis with multiple organ failure〔J〕. Am J Med Sci,2015;350(6):508-11.

11唐無忌,徐 航,葛衛(wèi)紅.枸櫞酸鈉在連續(xù)型腎臟替代治療中的應(yīng)用〔J〕.中國藥師,2014;17(7):1231-3.

12孫 鵬,秦 偉.連續(xù)性腎臟替代治療不同枸櫞酸抗凝方式的應(yīng)用與護理〔J〕.西部醫(yī)學(xué),2009;21(4):694-5.

13王 鑫,鄭貞蒼,黃丹紅.連續(xù)性血液凈化治療嚴(yán)重膿毒血癥患者的療效及對細(xì)胞因子的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2017;37(2):703-4.

14李述真，劉法芹.不同血液透析方法對老年維持性血液透析患者體內(nèi)微炎癥和營養(yǎng)不良狀態(tài)的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014;34(11):6070-2.

15張 超,胡 昭,董 帥.終末期腎病維持性血液透析患者生存率和死亡的影響因素〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014;34(3):1241-3.

16Oudemans-van Straaten HM,Bosman RJ,Koopmans M,etal.Citrate anticoagulation for continuous venovenous hemofiltration〔J〕.Crit Care Med,2009;37(2):545-52.

17Hetzel GR,Schmitz M,Wissing H,etal.Regional citrate versus systemic heparin for anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemofiltration:a prospective randomized multicentre trial〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2011;26(1):232-9.

〔2017-02-22修回〕

(編輯 苑云杰)

江蘇省藥學(xué)會-奧賽康臨床藥學(xué)基金科研項目(No.201401)

葛衛(wèi)紅(1962-)，女，碩士，主任藥師，主要從事藥學(xué)研究。 魏群利(1962-)，男，博士，教授，主要從事藥學(xué)研究。

魏 彤(1988-)，女，碩士，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

R459.5

A

1005-9202(2017)17-4358-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.092

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部

2 昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科

3 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科