李 濤，呂丙民，張帥彥，唐莉力，李冬雪，孫曉剛*

(1.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東 威海 264414；2.天津泰普制藥有限公司，天津 300462；3.天津中央藥業(yè)有限公司，天津 300400)

卡培他濱雜質(zhì)的合成

李 濤1，呂丙民2，張帥彥1，唐莉力2，李冬雪3，孫曉剛1*

(1.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東 威海 264414；2.天津泰普制藥有限公司，天津 300462；3.天津中央藥業(yè)有限公司，天津 300400)

合成美國藥典中卡培他濱的3種主要雜質(zhì)(雜質(zhì)A、B、C)。1,2,3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖(1)與硅醚化的5-氟胞嘧啶(5-FC)經(jīng)過縮合、水解反應(yīng)得到雜質(zhì)A，(1)與硅醚化的5-氟尿嘧啶(5-FU)經(jīng)過縮合、水解反應(yīng)得到雜質(zhì)B，卡培他濱(4)與N，N'-羰基二咪唑(CDI)經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到雜質(zhì)C。雜質(zhì)A、B、C的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C NMR和MS確認(rèn)。雜質(zhì)A、B、C可作為卡培他濱質(zhì)量研究的雜質(zhì)對照品。

卡培他濱；雜質(zhì)；合成

卡培他濱(capecitabine，4)，化學(xué)名為5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，由瑞士羅氏(Roche)制藥公司開發(fā)的新型口服靶向抗腫瘤前體藥物，通過其獨特的藥物作用機(jī)制治療惡性腫瘤[1]。

目前卡培他濱藥物雜質(zhì)研究中雜質(zhì)A、B、C作為已知雜質(zhì)需進(jìn)行控制，所以通過化學(xué)合成的方法來解決卡培他濱進(jìn)行質(zhì)量研究所需雜質(zhì)A、B、C對照品的來源具有重要的意義。

圖1 卡培他濱雜質(zhì)A合成路線

Fig.1 Synthesis of the capecitabine impurity A route

圖2 卡培他濱雜質(zhì)B合成路線

圖3 卡培他濱雜質(zhì)C合成路線

本文雜質(zhì)A、B、C合成路線參考文獻(xiàn)[2-6]：(1)與硅醚化的5-FC經(jīng)過縮合、水解反應(yīng)得到雜質(zhì)A(圖1)，(1)與硅醚化的5-FU經(jīng)過縮合、水解反應(yīng)得到雜質(zhì)B(圖2)，(4)與CDI經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到雜質(zhì)C(圖3)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

天大天發(fā)YRT-3藥物熔點儀(溫度未經(jīng)校正)，Waters 2695型高效液相色譜儀，Bruker-AC-P300型核磁共振儀，Autospec -Ultima ETOF型質(zhì)譜儀。實驗所用試劑均為市售分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 2'，3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(2)制備

向四口燒瓶中依次加入 5-FC 1.29 g(10.0 mmol)，甲苯13 mL，甲磺酸0.1 mL，六甲基二硅胺烷2.5 mL(12.0 mmol)，回流反應(yīng)2 h。90℃以下減壓濃縮至干。室溫加入(1)2.34 g(9.0 mmol)和二氯甲烷16 mL，攪拌至溶液澄清，于-10℃冷卻下滴加無水四氯化錫1.3 mL(10.8 mmol)的二氯甲烷3.9 mL溶液，滴畢于室溫反應(yīng)6h。向反應(yīng)液中加水2.0 mL，分批加入碳酸氫鈉5.00 g，室溫攪拌3 h。過濾，濾餅用二氯甲烷(2.0 mL×2)洗滌，合并濾液和洗液，用10%碳酸氫鈉溶液(5.0 mL×2)洗滌，有機(jī)相濃縮至干，用無水乙醇重結(jié)晶得白色固體(2)2.55 g，收率86.1%(以1計算收率)。mp：190～191℃(文獻(xiàn)[2]：187～190℃)，純度：99.1%(HPLC歸一化法)。

1.2.2 5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(雜質(zhì)A)制備

向四口燒瓶中加入(2)1.65g(5.0 mmol)、甲醇8.3mL，室溫攪拌15min，降溫至-5℃滴加1 mol/L氫氧化鈉12 mL，滴畢于-5～0℃反應(yīng)2 h。加入2 mol/L鹽酸調(diào)至pH值=6.0～7.0。減壓濃縮至干，加入無水乙醇49 mL，室溫攪拌2 h。過濾除鹽，濾液常壓蒸出乙醇至析出固體，冷卻后過濾、干燥得白色固體(雜質(zhì)A)1.02 g，收率83.0%。mp：195～197℃(文獻(xiàn)[7]:192～194℃)；純度：99.3%(HPLC歸一化法)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3 H，d)，3.68～3.56(1H，m)，3.80～3.87(1H，m)，3.99～4.03(1H，m)，5.08(1H，br d)，5.32(1H，br d)，5.73(1H，d)，7.62(1H， br s)，7.78(1H, d)， 7.82(1H, br s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：158.0，154.6，121.2，101.7，98.9，83.2，80.7，72.3，17.8；ESI-MS m/z：246.09 [M +H]+。

1.2.3 2'，3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(3)制備

向四口燒瓶中依次加入 5-FU 1.30 g(10.0 mmol)，甲苯13 mL，甲磺酸0.1 mL，六甲基二硅胺烷 3.2mL(15.0mol)，回流反應(yīng)3h。90℃以下減壓濃縮至干。室溫加入(1)2.34g(9.0 mmol)和二氯甲烷16 mL，攪拌至溶液澄清，于-10℃冷卻下滴加無水四氯化錫1.3 mL(10.8 mmol)的二氯甲烷3.9mL溶液，滴畢于室溫反應(yīng)6 h。向反應(yīng)液中加水2.0 mL，分批加入碳酸氫鈉5.00g，室溫攪拌3 h。過濾，濾餅用二氯甲烷(2.0mL×2)洗滌，合并濾液和洗液，10%碳酸氫鈉溶液(5.0 mL×2)洗滌，有機(jī)相濃縮至干，用無水乙醇重結(jié)晶得白色固體(3)2.38g，收率80.1%(以1計算收率)。mp：166～167℃(文獻(xiàn)[8]:164～166℃)，純度：98.9%(HPLC歸一化法)。

1.2.4 5'-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(雜質(zhì)B)制備

向四口燒瓶中加入(3)1.65 g(5.0 mmol)、甲醇13 mL，室溫攪拌15min，降溫至-5℃滴加1 mol/L氫氧化鈉12 mL，滴畢于-5～0℃反應(yīng)2 h。加入2 mol/L鹽酸調(diào)至pH值=6.0～7.0。減壓濃縮至干，加入無水乙醇49 mL，室溫攪拌2 h。過濾除鹽，濾液常壓蒸出乙醇至析出固體，冷卻后過濾、干燥得白色固體(雜質(zhì)B)0.96 g，收率78.0%。mp：191～193℃(文獻(xiàn)[5]:192～193℃)；純度：99.0%(HPLC歸一化法)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：1.23(3H，d)，3.74 (1H，t)，3.83(1H，dq)，4.08(1H，t)，5.12(1H，s)，5.33(1H，s)，5.72(1H，dd)，7.96(1H，d)，11.86(1H，d)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：154.5，153.7，138.1，135.6，132.2，93.2，83.2，82.4，18.0；ESI-MS m/z：247.07 [M +H]+。

1.2.5 2'，3'-O-羰基-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(雜質(zhì)C)制備

向四口燒瓶中加入(4)1.80 g(5.0 mmol)、二氯甲烷54 mL，4-二氨基吡啶(DMAP)0.02 g，攪拌至溶解。氮氣保護(hù)，加入CDI(6.0 mmol)，室溫攪拌反應(yīng)6 h。過濾，濾餅用二氯甲烷(5.4 mL×3)洗滌，用甲醇重結(jié)晶得白色固體(雜質(zhì)C)1.78 g，收率92.2%。mp：141～143℃(文獻(xiàn)[6]：142～143℃)；純度：99.4 %(HPLC歸一化法)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ：0.98(3H，t)，1.18～1.50(7H，m)，1.73(2H，t)，4.20(2H，t)，4.48～4.55(1H，m)，5.20(1H，m)，5.69(1H，m)，6.00(1H，d)，8.39(1H，d)，11.75(1H，br s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：158.1，154.6，153.9，153.3，119.8，101.7，100.9，86.0，79.6，78.1，67.4，28.6，28.1，23.0，17.1，14.9；ESI-MS m/z：386.14 [M +H]+。

2 結(jié)論

本文5-FC、5-FU與六甲基二硅胺烷進(jìn)行硅醚化保護(hù)反應(yīng)使用甲磺酸作為催化劑，再與(1)進(jìn)行縮合反應(yīng)有助于合成高純度、高收率的中間體(2)、(3)，中間體進(jìn)行水解時選擇1 mol/L氫氧化鈉有助于合成高純度雜質(zhì)A、B。(4)與CDI進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)使用DMAP作為催化劑合成雜質(zhì)C，反應(yīng)時間縮短。雜質(zhì)A、B、C合成路線工序少，操作簡便，反應(yīng)條件易于實現(xiàn)，合成的目標(biāo)化合物經(jīng)檢測符合作為雜質(zhì)對照品進(jìn)行質(zhì)量研究的要求。

[1] 安富榮，戈升榮，祝德秋. 卡培他濱的藥理特性及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國新藥與臨床雜志，2002，21(8)：503-507.

[2] 李志裕，車文軍，尤啟東.卡培他濱的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(11)：804-807.

[3] 鄭 潔，呂丙民.一種拉米夫定關(guān)鍵中間體合成工藝方法：CN，101906098[P].2010-12-08.

[4] Lin Ko-Chung，Chien Chungsun.Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds:US，20130184454[P].2013-07-18.

[5] Kiss J，Souza R D，Koeveringe J A V，et al.Stereospezifische synthese des cancerostatikums 5′-Desoxy-5-fluor-uridin (5-DFUR) und seiner 5′-deuterierten derivate[J]. Helvetica Chimica Acta，1982，65(5)：1522-1537.

[6] Rani V J，Raghavendra A，Kishore P，et al. Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-5'-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 2',3'-carbonates[J]. Uropean Journal of Medicinal Chemistry，2012，54(50)：690-696.

[7] 余建鑫，張萬年，姚建忠，等.卡培他濱的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志，2005，15(3)：173-175.

[8] Shen Bo，Timothy F Jamison. Rapid continuous synthesis of 5'-Deoxy-ribonucleosides in flow via br?nsted acid-catalyzed glycosylation[J].Organic Letters，2012，14(13)：3348-3351.

(本文文獻(xiàn)格式：李 濤，呂丙民，張帥彥,等.卡培他濱雜質(zhì)的合成[J].山東化工,2017,46(11):10-12.)

Synthesis of Capecitabine Impurity

LiTao1,LvBingmin2,ZhangShuaiyan1,TangLili2,LiDongxue3,SunXiaogang1*

(1.Shandong Wego Pharmaceutical Co.,Ltd.,Weihai 264414,China；2. Tianjin Taipu Pharmaceutical Co.,Ltd., Tianjin 300462,China；3. Tianjin Central Pharmaceutical Co.,Ltd.,Tianjin 300400,China)

Three impurities (impurity A, B, C) recorded in united states pharmacopeia were synthesized in capecitabine. Impurity A was synthesized from l',2',3'-0-triacetyl-5'-deoxy-D-ribomranose(1) and hexamethyl disilylamine 5-fluomcytosine(5-FC) by condensation and hydrolysis. Impurity B was synthesized from (1) and hexamethyl disilylamine 5-fluomcytosine(5-FU) by condensation and hydrolysis. Impurity C was obtained by the ring-closure reaction of capecitabine(4) with N,N'-carbonyldiimidazole(CDI). The structures of three impurities were verified by1H-NMR ,13C-NMR and MS and can be used as the reference substance of the impurities in the quality control of capecitabine．

capecitabine;impurity;synthesis

2017-04-06

李 濤(1987—)，男，山東威海人，助理工程師，主要從事藥物合成；通訊作者：孫曉剛(1990—)，男，山東威海人，助理工程師，主要從事原料藥合成與注冊工作。

TQ463+.54

A

1008-021X(2017)11-0010-03