葉 萱 編譯

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最近含鹵農(nóng)藥的開(kāi)發(fā)

葉 萱 編譯

(上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032)

農(nóng)藥化合物被鹵原子或含鹵取代基取代是提高其活性，對(duì)環(huán)境、使用者的安全性和經(jīng)濟(jì)可行性的重要手段。農(nóng)藥活性成分的代謝一般受其取代方式、土壤中穩(wěn)定性和/或水中穩(wěn)定性的影響。今天，化合物合成所需的許多材料都能夠以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，特別是有機(jī)氟化學(xué)產(chǎn)品或與其他技術(shù)的組合產(chǎn)品。

在過(guò)去35年中，在農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域，含鹵活性成分在現(xiàn)代創(chuàng)新農(nóng)藥的開(kāi)發(fā)中占有重要地位。鹵原子和/或含鹵取代基的重要性可歸咎于眾所周知的位阻效應(yīng)(例如碳-鹵鍵長(zhǎng))、電子效應(yīng)(例如鹵和鹵代基團(tuán)的負(fù)電性)、碳-鹵鍵的極性(例如偶極矩，活性成分-受體間的相互作用)和a影響(例如H鍵，和靶標(biāo)的相互作用)。此外，鹵能改進(jìn)化合物的代謝、氧化和熱穩(wěn)定性(碳-鹵鍵能量，因吸電子而代謝穩(wěn)定，鹵代基團(tuán))，影響其物化性質(zhì)如分子的親脂性增加(例如吸收和運(yùn)輸?shù)闹饕獏?shù)發(fā)生變化)。再者，已有文獻(xiàn)介紹了鹵原子對(duì)生物學(xué)特性的影響，例如在有生物活性的農(nóng)化化合物分子中引入穩(wěn)定的鹵后其生物活性發(fā)生了改變。

最近，有人提出醫(yī)藥化學(xué)中，從最初的發(fā)現(xiàn)到上市都有鹵代化合物，市場(chǎng)上一半主要產(chǎn)品為鹵代化合物。

在農(nóng)業(yè)化學(xué)，在過(guò)去6年，含有氟原子的商業(yè)化農(nóng)藥數(shù)量顯著增加(圖1，約52%)，包括芳基或雜環(huán)芳基團(tuán)上的三氟甲基(F3C)、二氟甲基(F2HC)或二氟甲氧基(F2HC－O)以及二氯亞甲基[Cl2C=]、二氟亞乙基[F2HC－H2C]或二氟甲磺?；鵞F2HC－SO2]。約26%的新商業(yè)化產(chǎn)品含有“混合”鹵原子，例如含有2種或2種以上鹵原子。然而，與以前相比，目前新農(nóng)藥產(chǎn)品沒(méi)有含碘化合物。碘需要某種特定形式的激活來(lái)引入活性成分中。盡管已取得進(jìn)步，但碘取代主要中間體的合成費(fèi)用仍然高。

注：A：鹵化產(chǎn)品vs氟化產(chǎn)品的百分占比；B：氟化除草劑、殺菌劑和殺蟲(chóng)劑/殺螨劑的百分占比；C：鹵化農(nóng)藥vs含氯/氟混合原子的農(nóng)藥百分占比；D：含氯/氟混合原子的除草劑、殺菌劑、殺蟲(chóng)劑/殺螨劑和殺線蟲(chóng)劑占比。

圖1 一半以上的商業(yè)化農(nóng)藥(2010－2016)為氟化產(chǎn)品，約1/4的商業(yè)化農(nóng)藥為氯/氟取代物

對(duì)于最近開(kāi)發(fā)的含鹵農(nóng)藥，已確定有2個(gè)目前仍未知的作用機(jī)制(MoA)(殺菌劑/殺線蟲(chóng)劑)，3個(gè)新穎類別的MoA(已知作用機(jī)制類別的新的亞類)(殺蟲(chóng)劑/殺螨劑)。

在過(guò)去6年(2010－2016)，對(duì)現(xiàn)代作物保護(hù)農(nóng)藥的新活性成分(總共為24個(gè)商業(yè)產(chǎn)品)進(jìn)行的調(diào)查表明，除了僅有的非鹵化殺線蟲(chóng)劑imicyafos，所有其他上市的產(chǎn)品(約96%)都是鹵取代物(8個(gè)除草劑，8個(gè)殺菌劑，4個(gè)殺蟲(chóng)劑/殺螨劑和3個(gè)線蟲(chóng)劑)。這些新鹵代農(nóng)化產(chǎn)品其苯基或雜環(huán)部分上約35%為三氟甲基取代基，大約22%為二氟甲基，約4%為二氟甲氧取代基。鹵代商業(yè)產(chǎn)品數(shù)量極大(Br＜＜Cl＜＜F)的增加表明現(xiàn)代農(nóng)化產(chǎn)品鹵化的重要性。工業(yè)規(guī)模批量生產(chǎn)特別重要的用于這些最新農(nóng)藥合成的氟取代材料的技術(shù)已取得顯著的進(jìn)步，例如用于合成殺菌劑的3-(二氟甲基)-和3-(三氟甲基)-1-甲基-1-吡唑-4-羧酸，用于合成殺蟲(chóng)劑或殺線蟲(chóng)劑的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶)-1-吡唑-5-羧酸、2,2-二氟乙胺或三氟甲基取代的吡啶基團(tuán)以及合成殺螨劑的取代的4-七氟-異丙苯胺。

在現(xiàn)代農(nóng)藥設(shè)計(jì)中大量應(yīng)用鹵原子和/或含鹵取代基的基本理論是什么？

對(duì)過(guò)去6年在全球作物保護(hù)市場(chǎng)上市的含鹵農(nóng)藥進(jìn)行了分析，選擇了一些代表性產(chǎn)品來(lái)詳細(xì)說(shuō)明鹵原子或特定含鹵取代對(duì)當(dāng)代農(nóng)業(yè)化學(xué)的貢獻(xiàn)。

1 分 析

表1－4概述了2010年以來(lái)上市的不同類別的新除草劑、殺菌劑、殺蟲(chóng)劑、殺螨劑和殺線蟲(chóng)劑。這是對(duì)每種不同含鹵農(nóng)藥產(chǎn)品進(jìn)行分析的基礎(chǔ)(圖1和圖2)。

AC

BD

注：A：除草劑產(chǎn)品中不同鹵化產(chǎn)品的占比(含氟，同時(shí)含有氟和氯，含氯)；B：殺菌劑產(chǎn)品中不同鹵化產(chǎn)品的占比(含氟，同時(shí)含有氟和氯，含氯)；C：殺蟲(chóng)劑/殺螨劑產(chǎn)品中不同鹵化產(chǎn)品的占比(含氟，同時(shí)含有氟和氯，同時(shí)含溴和氟)；D：殺線蟲(chóng)劑產(chǎn)品中不同鹵化產(chǎn)品的占比(含氯，同時(shí)含有氟和氯)。

圖2 商業(yè)化的不同類別鹵化農(nóng)化產(chǎn)品占比(2010－2016)

2 除草劑

最近開(kāi)發(fā)的除草劑平均含有2.5個(gè)鹵原子(表1)。其含鹵率，即分子中鹵原子的數(shù)量與所有原子總量的比值(不包括氫)為0.103。其生化靶標(biāo)或作用機(jī)制在20多年前已知曉，將在以下4個(gè)部分進(jìn)行討論。含氟除草劑是主要類別(50%)，同時(shí)含有氟和氯和含氯產(chǎn)品各占25%(圖2A)。

2.1 纖維素生物合成抑制劑

茚嗪氟草胺(Indaziflam)是植物體內(nèi)纖維素生物合成抑制劑(CBIs)alkylazine類新成員(圖3)。(1,2)- 2,3-二氫-2,6-二甲基-1-茚-1-胺(2,3-二氫化茚基)構(gòu)型被證實(shí)是除草活性最高的結(jié)構(gòu)。其作用機(jī)制從抑制光合系統(tǒng)Ⅱ轉(zhuǎn)為抑制纖維素生物合成，對(duì)光合電子轉(zhuǎn)移僅有輕微影響。6-位上為烷基或環(huán)烷基團(tuán)的2,4-二胺-1,3,5-三嗪以及鹵原子(Br, Cl＜F)對(duì)高除草活性非常重要。此致使在乙基側(cè)鏈1-位引入了手性中心。在合成全部非對(duì)映異構(gòu)體(8個(gè))后，發(fā)現(xiàn)(1,2)-2,3-二氫-2,6-二甲基-1-茚-1-胺(2,3-二氫化茚基)與6-()-1-氟-乙基取代的2,4-二胺-1,3,5-三嗪合在一起為活性最好的化合物，是茚嗪氟草胺的主要非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體(圖3)。

茚嗪氟草胺是管理抗作用于EPSPS、AHAS/ ALS或光合系統(tǒng)Ⅱ的除草劑的雜草的有效工具。到目前為止，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其具有交互抗性。

2.2 超長(zhǎng)鏈脂肪酸合成抑制劑

植物超長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA)的合成會(huì)被pyroxasulfone抑制，例如此物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)水稻細(xì)胞中脂肪酸前體的增加。Pyroxasulfone(圖4)含有5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1-吡唑基團(tuán)，其物理化學(xué)特性得到了改進(jìn)，如水溶性(20 ℃為3.48 mg/L)。

此產(chǎn)品已登記用于玉米、大豆、棉花和小麥，在低劑量對(duì)一年生禾本科雜草就有活性，此劑量低于水溶性高的異丙甲草胺(25 ℃480 mg/L)，對(duì)數(shù)種一年生闊葉雜草也有很好防效。與異丙甲草胺相比(DT50為39~63 d)，氟化的pyroxasulfone在土壤中的DT50為47~134 d。

2.3 生長(zhǎng)素除草劑

氯丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)是生長(zhǎng)素除草劑，是鄰氨基苯甲酰胺殺蟲(chóng)劑研究項(xiàng)目中苯基被雜環(huán)如嘧啶取代所得衍生物。此取代增加了化合物在植物體內(nèi)的移動(dòng)性。

嘧啶系統(tǒng)的5-位氯被取代，如被溴，活性顯著下降。氯丙嘧啶酸低劑量下對(duì)大部分闊葉雜草和灌木叢有較高的活性。其能被植物根和嫩芽吸收，對(duì)一些單子葉雜草如柔枝莠竹()和白茅()有高的防效。其作用于生長(zhǎng)素受體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。此物質(zhì)在水中光降解速度快(土壤中降解時(shí)間：DT50=0.3 d)。

除草劑前體氟氯吡啶酯(halauxifen-methyl)在植物體內(nèi)發(fā)生酶促羧酸甲酯裂解產(chǎn)生吡啶類生長(zhǎng)素，此物質(zhì)產(chǎn)生相似于天然植物激素吲哚-3-乙酸(IAA)誘導(dǎo)的生理表型效應(yīng)。吡啶羧酸基使化合物在土壤中的半衰期顯著減少為10~30 d，對(duì)韌皮部運(yùn)輸和與靶標(biāo)相互作用都很重要。吡啶部分3-位的氯原子對(duì)其除草活性重要；3-位為氟或溴等其他鹵原子時(shí)化合物活性較差，脫鹵類似物的活性也較差(3–H＜3–F，3-Br＜3-Cl)。

表1 在2010－2016年上市的鹵化除草劑

注：AHAS/ALS：羥乙酸合成酶/乙酰乳酸合酶；PPO：原卟啉原氧化酶；CBS：纖維素生物合成；4-HPPD：4-羥基苯丙酮酸雙加氧化酶；VLCFA：超長(zhǎng)鏈脂肪酸。

2.4 乙酰羥酸合成酶/乙酰乳酸合成酶抑制劑

支鏈氨基酸生物合成途徑的第一步是在乙酰羥酸合成酶(AHAS)催化下進(jìn)行的，也被稱為乙酰乳酸合成酶(ALS)。

目前用于水稻田防除抗磺酰脲類除草劑雜草的大多數(shù)一次性除草劑為磺酰脲類和3~4種其他類型的除草劑混用。然而，根據(jù)日本農(nóng)業(yè)、林業(yè)和漁業(yè)部(MAFF)的指導(dǎo)方針，要獲批為“特種栽培稻”，水稻田中所使用的除草劑種類數(shù)和肥料的量必須要減半。為了減少所使用除草劑種類數(shù)，需要開(kāi)發(fā)稻田用廣譜的新產(chǎn)品。

注：(a) 茚嗪氟草胺(indaziflam)；(b) 茚嗪氟草胺的主要(1R,2S,6R)-非對(duì)映異構(gòu)體除草活性高于較少的(1R, 2S, 6S)非對(duì)映異構(gòu)體。

圖4 VLCFA合成抑制劑pyroxasulfone的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖5 生長(zhǎng)素類除草劑氯丙嘧啶酸和氟氯吡啶酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

磺酰苯胺pyrimisulfan(圖6)含有1個(gè)二氟-甲基磺?；鶊F(tuán)，有廣譜活性，對(duì)禾本科、莎草和闊葉雜草有芽前除草活性，對(duì)移栽和水直播水稻有選擇性。低劑量(有效成分50~75 g/hm2)對(duì)日本水稻田中重要雜草有杰出的活性。

圖6 AHAS/ALS除草劑pyrimisulfan和metazosulfuron

水稻田除草劑metazosulfuron(圖6)含有3-氯-1-甲基-1-吡唑基團(tuán)，能防除移栽水稻田中一年生雜草(例如稗草、狼把草、丁香寥、鴨舌草等)和多年生雜草(如水莎草、野慈姑、野荸薺、螢藺等)。

2.5 開(kāi)發(fā)的含鹵除草劑候選物

含鹵除草劑的開(kāi)發(fā)將繼續(xù)，以PPO抑制劑和生長(zhǎng)素作用物質(zhì)為例說(shuō)明(圖7)。

1個(gè)新PPO抑制劑三嗪酮除草劑trifludimoxazin (圖7)正在開(kāi)發(fā)中，其含有新穎的偕二氟噁嗪環(huán)系。

甲基florpyrauxifen(R=CH3，圖7)的5-氟類似物有廣譜、高的除草活性，對(duì)水稻選擇性高。吡啶環(huán)5-氟被氫或其他鹵原子取代后，17.5 g/hm2劑量對(duì)雙子葉雜草的除草活性下降了(5-Br＜5-Cl＜5-H＜5-F)。

圖7 開(kāi)發(fā)的含鹵候選物：PPO抑制劑trifludimoxazin和生長(zhǎng)素類除草劑florpyrauxifen(R=CH2-Ph)

3 殺菌劑

表2列出了最近開(kāi)發(fā)的含鹵殺菌劑的FRAC作用機(jī)制(MOA)類別。開(kāi)發(fā)的8個(gè)殺菌劑約含有3個(gè)鹵原子；其含鹵率為0.116。這些物質(zhì)主要影響呼吸鏈的琥珀酸脫氫酶的生化靶點(diǎn)(復(fù)合體Ⅱ)。3,4-二氯-異噻唑-5-甲酰胺異噻菌胺用于水稻后能誘導(dǎo)其產(chǎn)生系統(tǒng)性防御能力。另2個(gè)對(duì)稻瘟病有活性的產(chǎn)品，1個(gè)為復(fù)合體Ⅲ(細(xì)胞色素bc1，結(jié)合位點(diǎn)未知；建議)抑制劑tebufloquin，另一個(gè)為作用于白粉病菌未知生化靶標(biāo)位點(diǎn)(表2)的flutianil。含氟殺菌劑為主要類別(75%)，同時(shí)含氟和氯的殺菌劑和含氯產(chǎn)品各占12.5%(圖2B)。

3.1 殺菌琥珀酸脫氫酶抑制劑

琥珀酸脫氫酶(SDH)抑制劑是40年前創(chuàng)新開(kāi)發(fā)的殺菌劑，在20世紀(jì)70年代作為作用窄譜的種子處理劑，在20世紀(jì)90年代衍生為廣譜的重量級(jí)殺菌劑，目前其全球市場(chǎng)為27億美元，且還在增加。在首批氟化吡唑-4-甲酰胺(FRAC MoA類別為G2)產(chǎn)品如聯(lián)苯吡菌胺(bixafen)和氟唑菌苯胺(penflufen)上市后，最近在能夠工業(yè)化經(jīng)濟(jì)可行地合成3-二氟甲基-和3-三氟甲基-吡唑-4-基羧酸中間體的基礎(chǔ)上(表5)，此結(jié)構(gòu)類型的5個(gè)琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHIs)氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、吡唑萘菌胺(isopyrazam)、氟唑環(huán)菌胺(sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)和吡噻菌胺(penthiopyrad)已引入。

批量生產(chǎn)重要的氟化中間體如二氟乙酰氟和相對(duì)應(yīng)的氯化物、二氟乙酸酯和酰胺，以及解決以閉環(huán)反應(yīng)合成3-二氟甲基取代的1-甲基-1-吡唑-4-羧酸中的區(qū)域選擇性問(wèn)題方面取得很大進(jìn)步。也許，新SDHIs數(shù)量的增加與獨(dú)特的3-二氟甲基取代的1-甲基-1-吡唑-4-羧酸的生產(chǎn)費(fèi)用的降低有關(guān)。

表2 2010－2016年上市的含鹵殺菌劑和寄主防御誘導(dǎo)劑

注：SDH：琥珀酸脫氫酶；UN：未知靶標(biāo)位點(diǎn)。

3-三氟甲基取代的1-甲基-1-吡唑甲酰胺吡噻菌胺(圖8)，主要為觸殺，只有局部?jī)?nèi)吸活性(pH 7時(shí)logP=4.62)，對(duì)葉部和主要土傳病原菌如白粉病()、褐斑病()和白絹病()，也對(duì)其他病害有活性。

氟唑菌酰胺(表5，pH 4時(shí)logP=3.09)是廣譜甲酰胺殺菌劑，可用于多種作物，可進(jìn)行種子處理。

圖8 SDH抑制劑殺菌劑吡噻菌胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)

用于種子處理的廣譜甲酰胺氟唑環(huán)菌胺(表5)能夠防治多種作物的種傳和土傳真菌如、和spp.。由于優(yōu)異的物理-化學(xué)特性(25 ℃，logP=3.3；水溶解性14 mg/L)而具有的高活性會(huì)受3-(二氟甲基)-1-甲基-1-吡唑-4-基-甲酰胺基團(tuán)的影響。

吡唑萘菌胺(表5，順式和反式異構(gòu)體的混合物，logP=4.1 vs.4.4；25 ℃水溶解度=1.05 vs.0.55 mg/L)是開(kāi)發(fā)用于防治香蕉生產(chǎn)中斐濟(jì)球腔菌()引起的葉斑病的甲酰胺殺菌劑。與葉用吡唑萘菌胺相比，第二代苯并降冰片烯甲酰胺苯并烯氟菌唑(表5)9位含有二氯亞甲基[=CCl2]－，故具有高的、廣譜殺菌活性，對(duì)所有危害谷物的病原菌，包括葉斑病菌()有活性，對(duì)大豆銹病()有優(yōu)異的活性。

3.2 開(kāi)發(fā)的含鹵殺菌劑候選物

在以后幾年中，對(duì)含鹵殺菌劑的開(kāi)發(fā)將繼續(xù)，以下以不同作用機(jī)制的化合物為例說(shuō)明(圖9)。

氟化的甲酰胺pyraziflumid以生物電子等排的六元3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺替代五元1-甲基-1-吡唑甲酰胺，同時(shí)具有3′,4′-二氟[1,1′-聯(lián)苯]-胺片段。氟化的聯(lián)苯胺結(jié)構(gòu)與已用于合成SDHIs 聯(lián)苯吡菌胺和氟唑菌酰胺的中間體密切相關(guān)。因此，建立了生產(chǎn)這3個(gè)不同氟化聯(lián)苯胺的方法，且生產(chǎn)量大(年產(chǎn)量以t計(jì))。新穎、高效的稻瘟病殺菌劑tolprocarb (2,2,2-三氟乙基--[(1)-2-甲基-1-[(4-甲基苯甲酰)氨基]甲基]氨基丙酸酯)的作用機(jī)制好像與傳統(tǒng)的黑色素生物合成抑制劑(cMBIs)的不同。Tolprocarb抑制離體聚酮合酶(PKS)的活性，此酶調(diào)節(jié)黑色素生物合成中的聚酮化合物的合成和戊酮的環(huán)化。

圖9 開(kāi)發(fā)的含鹵殺菌劑候選物：SDHI pyraziflumid、纖維素生物合成抑制劑tolprocarb和氧固醇結(jié)合蛋白抑制劑oxathiapiprolin

Oxathiapiprolin(圖9)是鹵化哌啶噻唑殺菌劑的第一個(gè)成員，為5-甲基-3-(三氟甲基)-1-吡唑和2,6-二氟苯基團(tuán)結(jié)構(gòu)，前者對(duì)化合物在韌皮部的移動(dòng)很重要。此產(chǎn)品對(duì)卵菌綱病原菌引起的植物病害高效。已確定氧固醇結(jié)合蛋白為oxathiapiprolin的作用靶標(biāo)，這是一種新穎的殺菌劑作用機(jī)制。已有產(chǎn)品有效防治葡萄、馬鈴薯和蔬菜的致病疫霉菌()和霜霉病菌()的劑量為有效成分100 g/hm2或更大，而oxathiapiprolin只需要有效成分12~30 g/hm2就能達(dá)到相同防效。內(nèi)吸性殺菌劑具有優(yōu)異的⑴預(yù)防活性，能抑制游動(dòng)孢子釋放，阻斷游動(dòng)孢子和孢子囊萌發(fā)；⑵治療活性，能阻礙菌絲在寄主植物體內(nèi)生長(zhǎng)；⑶病菌侵染后的治療活性，阻礙菌絲的生長(zhǎng)，抑制病菌的進(jìn)一步的擴(kuò)展。此外，oxathiapiprolin作為抗產(chǎn)孢劑，抑制孢子的產(chǎn)生和發(fā)育。

4 殺蟲(chóng)劑

表3以IRAC作用機(jī)制分類方式列出了最近開(kāi)發(fā)的含鹵殺蟲(chóng)劑。最近上市的3個(gè)殺蟲(chóng)劑約含有2~3個(gè)鹵原子(含鹵率0.131)，作用于昆蟲(chóng)的神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)如煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)和魚(yú)尼汀受體。作用于神經(jīng)-肌肉的殺蟲(chóng)劑如新煙堿和雙酰胺分別約占2014年殺蟲(chóng)劑市場(chǎng)總量(總值170億美元)的27%和8%。含氟殺蟲(chóng)劑/殺螨劑是主要類別(50%)，含氯和氟的殺蟲(chóng)劑、含溴和氯的殺蟲(chóng)劑各占25%(圖2C)。

表3 2010－2016年上市的含鹵殺蟲(chóng)劑和殺螨劑

注：RyR：魚(yú)尼汀受體；nAChR：煙堿乙酰膽堿受體；MET Ⅱ：線粒體電子傳遞復(fù)合體Ⅱ。

4.1 煙堿乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)劑

在過(guò)去幾十年不同文章和書已廣泛地介紹了自1991年新煙堿殺蟲(chóng)劑吡蟲(chóng)啉上市后氯代雜芳基團(tuán)如6-氯-吡啶-3-基甲基和2-氯-1,3-噻唑-5-基甲基殘基(例如噻蟲(chóng)胺、噻蟲(chóng)嗪)對(duì)煙堿乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)劑的重要性。

三氟甲基取代和非對(duì)映異構(gòu)體氟啶蟲(chóng)胺腈(表6)以新穎亞砜亞胺類別(IRAC作用機(jī)制4C亞類)的首個(gè)含氟煙堿乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)劑上市。

汁液取食殺蟲(chóng)劑氟啶蟲(chóng)胺腈分析吡啶部分的構(gòu)-效關(guān)系表明6-三氟甲基被非鹵化基團(tuán)取代對(duì)桃蚜的活性下降很多(OCH3＜COOCH3＜CN＜CH3﹚。此外，氟啶蟲(chóng)胺腈的6-三氟甲基被不同鹵原子取代對(duì)桃蚜的活性也降低(F＜Br＜I＜Cl＜CF3﹚。這與6-氯-吡啶-3-基甲基取代的新煙堿(例如NTN32692,吡蟲(chóng)啉的硝基亞甲基類似物)對(duì)稻黑尾葉蟬的構(gòu)-效關(guān)系形成對(duì)比，即6-位為鹵時(shí)化合物活性最高，而為三氟甲基時(shí)活性降低為原來(lái)的2/5。

表4 2010－2016年上市的含鹵殺線蟲(chóng)劑

注：SDH：琥珀酸脫氫酶；UN：未知?dú)⒕€蟲(chóng)劑靶標(biāo)。

表5 用3-二氟甲基取代的1-甲基-1H-吡唑-羧酸制備SDHI殺菌劑的氟化的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲酰胺結(jié)構(gòu)

注：吡唑萘菌胺為97%順異構(gòu)體和3%反異構(gòu)體的混合物。

開(kāi)發(fā)能克服活體代謝抗性問(wèn)題的新的煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的研究仍在繼續(xù)，例如防治抗性煙粉虱的新穎丁烯羥酸內(nèi)酯類?？剐聼焿A殺蟲(chóng)劑的煙粉虱(Q vs. B生物型)對(duì)已有新煙堿殺蟲(chóng)劑和吡蚜酮有交互抗性，這是由于煙粉虱體內(nèi)細(xì)胞色素P450單氧化酶CYP6CM1解毒酶過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致吡蟲(chóng)啉(-硝基-咪唑烷環(huán)的4-和5-位)和吡蚜酮羥基化(圖10)。

第二個(gè)含氟和氯的煙堿乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)劑，即丁烯羥酸內(nèi)酯類flupyradifurone在2014年上市，其對(duì)抗新煙堿殺蟲(chóng)劑的煙粉虱種群有優(yōu)異的防效。對(duì)底物吡蟲(chóng)啉和flupyradifurone與煙粉虱體內(nèi)CYP6CM1的Q變種，即酶CYP6CM1vQ1的催化位點(diǎn)(對(duì)接點(diǎn))進(jìn)行對(duì)接模擬研究，發(fā)現(xiàn)flupyradifurone缺乏CYP6CM1介導(dǎo)的代謝。

表6 氟啶蟲(chóng)胺腈和衍生物對(duì)桃蚜的殺蟲(chóng)活性

注：黑體為氟啶蟲(chóng)胺腈的殺蟲(chóng)活性。

與IRAC 4A類作用機(jī)制的典型新煙堿殺蟲(chóng)劑吡蟲(chóng)啉相比，發(fā)現(xiàn)丁烯羥酸內(nèi)酯藥效團(tuán)和flupyradifurone的獨(dú)特的-2,2-二氟甲基殘基(圖10)使其殺蟲(chóng)活性增加，且不被CYP6CM1氧化代謝。

圖10 吡蟲(chóng)啉和flupyradifurone與煙粉虱CYP6CM1vQ1的催化位點(diǎn)(即CYP6CM1 Q變種)的分子對(duì)接模擬：在氨基酸環(huán)境中吡蟲(chóng)啉和flupyradifurone的典型形態(tài)

此外，flupyradifurone安全性高，對(duì)蜜蜂和大黃蜂(bumblebee)相容性好，可廣泛應(yīng)用，可在植物開(kāi)花期施藥。Flupyradifurone對(duì)許多抗其他化學(xué)類別殺蟲(chóng)劑的刺吸式害蟲(chóng)有優(yōu)異的防效，包括新煙堿類，對(duì)水果和田間種植的蔬菜有選擇性，故可被作為持續(xù)防治害蟲(chóng)的抗性管理工具，適合于大多數(shù)的綜合害蟲(chóng)管理項(xiàng)目。

4.2 魚(yú)尼汀受體調(diào)節(jié)劑

1993年報(bào)道了第一個(gè)魚(yú)尼汀受體調(diào)節(jié)劑1,2-苯二甲酰胺，鄰甲酰胺基苯甲酰胺類在1999年報(bào)道。氟蟲(chóng)雙酰胺(flubendiamide)和氯蟲(chóng)苯甲酰胺(chlorantraniliprole)是最先開(kāi)發(fā)的魚(yú)尼汀受體調(diào)節(jié)劑的雙酰胺(IRAC作用機(jī)制28類)。

幾年以前，對(duì)親脂性的改進(jìn)是溴氰蟲(chóng)酰胺(cyantraniliprole)發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)力(表7)。在氯蟲(chóng)苯甲酰胺的苯部分引入氰基取代氯原子(R1)，使化合物的log下降，水溶性增加。

由此，鄰甲酰胺基苯甲酰胺殺蟲(chóng)劑的韌皮部?jī)?nèi)吸特性提高，具有廣譜活性，能防治多種鱗翅目和半翅目害蟲(chóng)。

表7 氯蟲(chóng)苯甲酰胺和溴氰蟲(chóng)酰胺的物化參數(shù)

注：a：R1=Cl 在20 ℃，R1=CN在22 ℃測(cè)量；b：在20 ℃，pH 7測(cè)量；加黑為溴氰蟲(chóng)酰胺的理化參數(shù)。

4.3 開(kāi)發(fā)的含鹵殺蟲(chóng)劑候選物

在以后幾年含鹵殺蟲(chóng)劑的開(kāi)發(fā)可能繼續(xù)，以不同作用機(jī)制的物質(zhì)為例。

在成功開(kāi)發(fā)魚(yú)尼汀受體調(diào)節(jié)劑氯蟲(chóng)苯甲酰胺和溴氰蟲(chóng)酰胺的基礎(chǔ)上，獨(dú)特的3-溴-吡唑酸已被進(jìn)一步用于設(shè)計(jì)鹵化的雙酰胺如環(huán)溴蟲(chóng)酰胺(cyclaniliprole) (圖11)。環(huán)溴蟲(chóng)酰胺以溴取代苯環(huán)上的甲基，也促使tetraniliprole的合成(圖11)。Tetraniliprole以5-三氟甲基-2-四唑-2-基取代了吡唑上的溴(圖11)。

第一個(gè)介離子殺蟲(chóng)劑三氟苯嘧啶(triflumezopyrim) (圖11)含有1個(gè)3-(三氟甲基)苯基和1個(gè)介離子核，能很好地防治亞洲敏感和抗新煙堿殺蟲(chóng)劑的飛虱如水稻褐飛虱和白背飛虱。分類為IRAC 4E亞類作用機(jī)制的三氟苯嘧啶，與煙堿乙酰膽堿受體的正構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，其生理作用不同于其他煙堿乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。

圖11 開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)多樣的含鹵殺蟲(chóng)劑候選物：鄰甲酰胺基苯甲酰胺類魚(yú)尼汀受體拮抗劑環(huán)溴蟲(chóng)酰胺和氟氰蟲(chóng)酰胺,介離子煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑三氟苯嘧啶和GABA-R拮抗劑殺蟲(chóng)劑前體broflanilide

新的殺蟲(chóng)劑前體間位雙酰胺broflanilide(圖11)正在開(kāi)發(fā)中，此化合物含有12個(gè)“混合”鹵原子，即1個(gè)溴和11個(gè)氟原子，這些鹵原子位于2-溴-4-七氟-異丙基-6-三氟甲基-苯基和2-氟-苯甲酰胺上。也許選擇高鹵含量是為了獲得高的log，高的log對(duì)化合物與靶標(biāo)作用重要。log決定化合物親油性這個(gè)重要的理化參數(shù)，親油性也決定配體-靶標(biāo)結(jié)合的相互作用，化合物的溶解性、ADME(吸收、分布、代謝和消逝)特性。強(qiáng)親油性的七氟異丙基取代好像受到魚(yú)尼汀受體調(diào)節(jié)劑氟蟲(chóng)雙酰胺結(jié)構(gòu)的啟迪。Broflanilide對(duì)斜紋夜蛾的幼蟲(chóng)有高活性，此前體殺蟲(chóng)劑被代謝為脫甲基broflanilide(去除-甲基)，為作用于果蠅抗狄氏劑(RDL)-氨基丁酸受體(GABA-Rs)新穎位點(diǎn)的非競(jìng)爭(zhēng)性RDL GABA-R拮抗劑。雖然間位雙酰胺的作用位點(diǎn)好像與谷氨酸門控氯離子通道變構(gòu)調(diào)節(jié)劑如阿維菌素和米貝霉素的重疊，但最近研究已表明它們具有不同的作用機(jī)制。脫甲基broflanilide的選擇性高，已有人提出此產(chǎn)品對(duì)抗GABA-R通道阻斷劑型拮抗劑如fiprole的害蟲(chóng)有效。

5 殺螨劑

殺螨劑是重要的有效防治植食性螨的產(chǎn)品。根據(jù)全球殺螨劑市場(chǎng)可知二斑葉螨()、柑橘全爪螨()和蘋果全爪螨()是最重要的害螨，其防治藥劑市場(chǎng)占總殺螨劑市場(chǎng)的80%多(2013年殺螨劑市場(chǎng)約為8.3億美元)。表3列出了最近開(kāi)發(fā)的含鹵殺螨劑(pyflubumide)。

5.1 線粒體復(fù)合體Ⅱ電子傳遞抑制劑

親脂性-ketonitrile 腈吡螨酯(cyenopyrafen)和丁氟螨酯(cyflumetofen)抑制螨呼吸鏈的功能，二者活體內(nèi)烯醇代謝物具有殺螨活性。這兩個(gè)殺螨劑都作用于呼吸鏈的復(fù)合體Ⅱ的線粒體電子的傳遞。親脂性更高的丁氟螨酯烯醇代謝物的2-三氟甲基-苯取代物在非常低的濃度就對(duì)二斑葉螨(IC50=6.65 nM)和蘋果全爪螨(IC50=2.71 nM)的線粒體復(fù)合體Ⅱ有抑制作用。

新穎的pyflubumide(表8)是IRAC 25B亞類作用機(jī)制的甲酰苯胺，含有1個(gè)4-(1-甲氧基-六氟-異丙基)取代的苯胺基團(tuán)。這是受到殺蟲(chóng)劑氟蟲(chóng)雙酰胺的七氟-異丙基殘基結(jié)構(gòu)的激勵(lì)。因此，4-(1-甲氧基-六氟-異丙基)基團(tuán)使殺螨劑的親脂性增加(log=5.34)。體積大的異丁基側(cè)鏈和-甲基-1吡唑羧基基團(tuán)都源自殺菌劑琥珀酸脫氫酶抑制劑如親脂性的吡噻菌胺(penthiopyrad)(pI50=4.62)。

表8 pyflubumide和其衍生物對(duì)二斑葉螨的殺螨活性

注：黑體為pyflubumide的殺螨活性。

在合成優(yōu)化中發(fā)現(xiàn)七氟異丙基被六氟異丙基取代對(duì)二斑葉螨的殺螨活性重要(R1=F＜＜OCH3＜H)(表8)。

然而，七氟異丙基(R1=F)顯著降低化合物的殺螨活性，因?yàn)槠溆H脂性高。六氟異丙基(R1=H)取代化合物活性最高，但同時(shí)毒性也增加。因此，引入親脂性稍增加的4-(甲氧基-六氟-異丙基)殘基(R1=OCH3)，使化合物保持高的殺螨活性。

Pyflubumide是與-ketonitrile相似的殺螨劑前體(R2=CO-iso-Pr)。在-脫酰后，NH代謝物(R2=H)可能以與已知的-ketonitrile不同的結(jié)合方式對(duì)線粒體復(fù)合體Ⅱ有高的抑制作用。由此建議pyflubumide可用于葉螨的抗性管理策略。

6 殺線蟲(chóng)劑

表4列出了最近開(kāi)發(fā)的含鹵殺線蟲(chóng)劑。最近上市的3個(gè)殺線蟲(chóng)劑含有3~4個(gè)鹵原子，含鹵率為0.614。有趣的是，2個(gè)鹵化殺菌劑，吡啶-乙基苯甲酰胺氟吡菌酰胺(fluopyram)和二甲酰胺異菌脲(iprodione) (圖12)也以殺線蟲(chóng)劑上市。后一物質(zhì)抑制調(diào)節(jié)滲透信號(hào)傳導(dǎo)(os-1，Daf1基因)的組氨酸激酶。

圖12 殺線蟲(chóng)劑異菌脲和fluensulfone的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及氟烯基的構(gòu)效關(guān)系

內(nèi)吸性氟烯基(fluoroalkenyl)殺線蟲(chóng)劑fluensulfone (圖12)含有1個(gè)(3,4,4,-三氟-3-丁烯基-1-基)磺酰基-和1個(gè)5-氯噻唑基團(tuán)。此物質(zhì)使植物寄生性線蟲(chóng)(PPNs)如根結(jié)線蟲(chóng)屬以及馬鈴薯白線蟲(chóng)()行動(dòng)緩慢，抑制發(fā)育、產(chǎn)卵、卵的孵化和取食。Fluensulfone(logP=1.96)鹵化側(cè)鏈的構(gòu)-效關(guān)系涉及內(nèi)容少，主要為3,4,4,-三氟-3-丁烯基-1-基或4,4-二氟-3-丁烯基-1-基，如圖12。到目前為止，fluensulfone對(duì)線蟲(chóng)的生化作用機(jī)制仍不清楚。二氟烯基衍生物抑制線粒體中脂肪酸的-氧化。其是低毒殺線蟲(chóng)劑(例如對(duì)非靶標(biāo)昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物)，對(duì)根結(jié)線蟲(chóng)有多效性作用，抑制線蟲(chóng)的發(fā)育、產(chǎn)卵、卵的孵化、取食和運(yùn)動(dòng)。

最近開(kāi)發(fā)的含氯殺線蟲(chóng)劑為33%，含氯和氟的產(chǎn)品為67%，與含鹵除草劑、殺菌劑和殺蟲(chóng)劑/殺螨劑(圖2D)形成鮮明的對(duì)比。

6.1 琥珀酸脫氫酶抑制劑殺線蟲(chóng)劑

對(duì)PPNs高活性的新殺線蟲(chóng)劑是琥珀酸脫氫酶抑制劑吡啶-乙基苯甲酰胺殺菌劑氟吡菌酰胺(表9)。其選擇性地抑制線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致細(xì)胞能量(ATP)耗竭，線蟲(chóng)很快就不能移動(dòng)。其物理-化學(xué)特性會(huì)受到鹵的明顯影響，如氯原子(R2)和三氟甲基(R1, R3)，灌藥、溝施和土壤應(yīng)用都可以。

表9 氟吡菌酰胺和衍生物的理化參數(shù)

注：黑體為氟吡菌酰胺的理化參數(shù)。

盡管溶解度范圍相似(106~111 ℃，R1=CH3vs R1=CF3)，但氟吡菌酰胺苯基上的三氟甲基使化合物的logP增加，對(duì)根結(jié)線蟲(chóng)()的活性更強(qiáng)(R1=CH3＜CF3)。有趣的是，吡啶基團(tuán)上的氯原子(R2)被氫(R2=H)取代后，化合物熔點(diǎn)降低約15 ℃，log也減小為2.55，而被三氟甲基(R2=CF3)取代后log增加為3.48。結(jié)果為對(duì)根結(jié)線蟲(chóng)的活性降低(R2=CF3＜H＜＜Cl)。

氟吡菌酰胺具有優(yōu)良的理化特性，預(yù)期在2017年在美國(guó)用作種子處理產(chǎn)品防治棉田線蟲(chóng)。

6.2開(kāi)發(fā)的含鹵殺線蟲(chóng)劑候選物

杜邦的新穎殺線蟲(chóng)劑磺胺類fluazaindolizine (DPX-Q8U80；ISO建議的名稱，圖13)可用3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶胺合成，這從保護(hù)性殺菌劑氟啶胺(fluazinam)的制備可知。

也許用此合成材料也可商業(yè)化生產(chǎn)鹵化吡啶。

圖13 殺線蟲(chóng)劑fluazaindolizine的化學(xué)結(jié)構(gòu)

7 總結(jié)與展望

現(xiàn)代農(nóng)藥的最近開(kāi)發(fā)，包括正在開(kāi)發(fā)中的，表明含鹵農(nóng)藥的影響仍很重要。鹵原子或含鹵取代基引入活性成分中可提高或降低化合物的生物活性，例如亞砜亞胺新類別殺蟲(chóng)劑(氟啶蟲(chóng)胺腈)吡啶部分的單氟取代與三氟甲基取代(F＜CF3)。根據(jù)靶標(biāo)的性質(zhì)，配體-靶標(biāo)相互作用(作用機(jī)制)可被配體化合物的理化特性影響，例如鹵化農(nóng)藥前體氟氯吡啶酯、pyflubumide和broflanilide，這些化合物分子的吸收、分布、代謝和排出(ADME)參數(shù)影響它們與靶標(biāo)的結(jié)合作用，使這些農(nóng)藥前體比未經(jīng)修飾的類似物具有生物學(xué)優(yōu)勢(shì)。氟化的CBI茚嗪氟草胺，其除草作用機(jī)制發(fā)生了改變，丁烯羥酸內(nèi)酯殺蟲(chóng)劑flupyradifurone能夠克服煙粉虱體內(nèi)解毒酶CYP6CM1vQ1的作用。此外，鹵化取代能影響化合物的土壤穩(wěn)定性和/或水溶性，除草劑pyroxasulfone和氯丙嘧啶酸，SDHI殺菌劑氟唑菌酰胺、氟唑環(huán)菌胺或苯并烯氟菌唑，殺蟲(chóng)劑溴氰蟲(chóng)酰胺和新的殺線蟲(chóng)劑fluenesulfone或氟吡菌酰胺都清楚地表明了此。

不同活性成分間構(gòu)效關(guān)系的復(fù)雜性常常使人無(wú)法預(yù)測(cè)鹵原子或含鹵取代基是否將增加化合物的生物活性。目前，被單個(gè)鹵原子如氯或氟，含鹵基團(tuán)如二氟甲基、三氟甲基或二氟甲氧基取代的農(nóng)藥是研究開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)“極性疏水效應(yīng)”(polar hydrophobic effect)它們與蛋白類受體的結(jié)合提高了。反之，細(xì)菌脫鹵素酶催化碳-鹵鍵的斷裂，這是許多鹵化化合物好氧礦化途徑的重要一步，碳-鹵鍵有極高的穩(wěn)定性。因此，鹵化分子通常不易被降解，具有潛在的環(huán)境挑戰(zhàn)性。

最近上市的殺線蟲(chóng)劑含鹵原子的量最大(含鹵率0.614)，然后依次為殺蟲(chóng)劑/殺螨劑(0.139)、殺菌劑(0.116)和除草劑(0.103)。含鹵殺菌劑和除草劑主要為含氟化合物，而大多數(shù)殺線蟲(chóng)劑含有混合的鹵原子，例如氯和氟。在最近6年SDHI殺菌劑越來(lái)越重要，故含氟殺菌劑的數(shù)量引人注目。自2010年以來(lái)，含氟殺菌劑的數(shù)量已增加33%。

然而，鹵化農(nóng)藥的成功之路并不筆直，農(nóng)藥工業(yè)也一直在探求非鹵化農(nóng)藥，如開(kāi)發(fā)防除雜草的候選選擇性除草劑tolpyralate，SDHI殺菌劑isofetamid，天然產(chǎn)物衍生殺蟲(chóng)劑afidopyropen，或廣譜種子處理殺線蟲(chóng)劑tioxazafen。但毫無(wú)疑問(wèn)鹵原子和含鹵取代將仍是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)化學(xué)中調(diào)節(jié)活性成分特性的重要工具。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.04.01

TQ457

A

1009-6485(2017)04-0001-10

葉萱，女，工程師，碩士。Tel: 021-64387891-201。

2017-07-24。