董振宇

摘要：本次主要對肝動脈化療栓塞術(shù)以及引起乙肝病毒再激活的機制進行研究，分析金龍膠囊對TACE后乙肝病毒再激活的影響作用，并探討金龍膠囊影響患者免疫能力和生存質(zhì)量的作用，為臨床治療肝癌患者提供參考資料。

關(guān)鍵詞：金龍膠囊；肝癌；TACE；HBV-DNA；免疫能力

中圖分類號：R512.62；R735.7 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）20-0025-03

原發(fā)性肝癌具有較高的發(fā)病率和死亡率，但是原發(fā)病肝癌發(fā)病早期并無顯著臨床癥狀，患者就診時通常已經(jīng)發(fā)展至肝癌中、晚期。臨床上通常肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療中、晚期肝癌患者。肝細胞肝癌的發(fā)生與乙肝病毒密切相關(guān)，有研究指出，乙肝相關(guān)的惡性腫瘤患者在進行手術(shù)、放療、化療的過程中和治療后，都有可能出現(xiàn)乙肝病毒的再激活，導(dǎo)致患者機體內(nèi)HBV快速復(fù)制，病毒量顯著增多，使得病毒與患者免疫之間的平衡被打破[1]。因此，尋找有效方法抑制肝癌患者進行TACE治療中HBV激活、減少病毒復(fù)制、減輕肝損害對維護患者身體健康有著重要意義。

1 肝動脈化療栓塞術(shù)以及引起乙肝病毒再激活的機制

1.1肝動脈化療栓塞術(shù)

肝動脈化療栓塞術(shù)直接將化療藥物注入腫瘤供血動脈，而后采用各種栓塞材料對供血動脈進行栓塞，阻斷腫瘤的血供，致使肝癌組織缺血、缺氧繼而壞死。相關(guān)研究指出，采用TACE（阿霉素和明膠海綿顆粒）治療HCC患者術(shù)后1年、2年的生存率為82%和63%，比保守治療組的63%和27%高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且TACE能有效降低門靜脈的侵犯率[2]。有學(xué)者指出TACE治療HCC患者的生存率顯著高于對癥治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。腎功能衰竭、腹水、肝功能衰竭導(dǎo)致的肝性腦病等是TACE的主要近期并發(fā)癥。

1.2 TACE后引起乙肝相關(guān)HCC患者的乙肝病毒再激活

有學(xué)者將乙肝病毒再激活定義為：細胞毒性藥物治療期間或之后立即出現(xiàn)肝炎，且HBV-DNA水平明顯升高，較基線水平≥10倍，或絕對值達1×109 copies/ml，并排除腫瘤進展、肝細胞毒性藥物及其他感染因素可能[3]。乙肝病毒感染的腫瘤患者接受化療時可出現(xiàn)HBV再激活是臨床上常見的情況。HBV病毒復(fù)制與患者免疫功能之間處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，一旦該平衡被打破，則患者機體內(nèi)HBV會加快復(fù)制，使得大量肝細胞被感染，進而導(dǎo)致乙肝病毒再激活[4]。在相關(guān)研究中，患者采用TACE治療實驗組以及用保守方法、手術(shù)切除、無水乙醇注射方法治療對照組，發(fā)現(xiàn)實驗組乙肝病毒再激活率高達33.7%，但是對照組乙肝病毒再激活率僅為3.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）[5]。有學(xué)者采用TACE治療HBV相關(guān)HCC患者，其乙肝病毒再激活女為40.5%，HBV再激活相關(guān)肝炎發(fā)生率為29.7%。但是也有學(xué)者認為TACE術(shù)并不是乙肝病毒激活的危險因素，在其前瞻性試驗中，行TACE術(shù)的HBV相關(guān)HCC患者的乙肝病毒再激活率并不高。

1.3 TACE后引起乙肝病毒再激活的機制

學(xué)者對TACE后引起乙肝病毒再激活的機制存在不同看法，部分學(xué)者認為TACE會抑制患者機體免疫能力，而有學(xué)者認為術(shù)前HBV-DNA 水平以及 HBeAg是影響乙肝病毒再激活的主要因素[6]。有學(xué)者指出，TACE會使患者機體腫瘤負荷降低，使得腫瘤引起的免疫抑制得到改善，進而使得HBV清除。部分學(xué)者認為腫瘤壞死后，患者機體內(nèi)肝內(nèi)局部微環(huán)境和機體免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，行TACE術(shù)后，腫瘤細胞逐漸壞死，機體內(nèi)腫瘤抗原和腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子水平降低，T淋巴細胞抑制作用見情況，進而促使細胞免疫能力得到改善，而HBV-DNA水平會一定程度的減小[7]。相關(guān)研究中指出，TACE術(shù)后，患者T細胞亞群顯著降低，表明TACE術(shù)對機體免疫能力有抑制作用。乙肝病毒發(fā)生再激活后，病毒快速復(fù)制，大量肝細胞被感染，而患者機體免疫能力恢復(fù)后，T淋巴細胞會破壞被感染的肝細胞，使得患者肝臟受損，患者表現(xiàn)為肝炎、肝衰竭等癥狀[8]。

1.4 TACE治療HBV相關(guān)性HCC反應(yīng)抗病毒情況分析

1975年Wands將乙肝病毒再激活進行首次提出，以往HBV感染腫瘤患者在進行化療治療的過程中會產(chǎn)生HBV再激活，為臨床公認的并發(fā)癥，特別是淋巴瘤以及乳腺瘤。由于對乙肝病毒的深入探究，除惡性腫瘤患者，患有風(fēng)濕或者皮膚病的患者在予以免疫治療的過程中同樣會再次出現(xiàn)激活現(xiàn)象。曾有學(xué)者對TACE后乙肝病毒再激活進行相應(yīng)的探究，結(jié)果證實HBeAg陽性是引發(fā)再激活的主要危險因素[9]。

HBV相關(guān)HCC患者出現(xiàn)再激活的機制表現(xiàn)為肝細胞核中的共價閉合環(huán)狀產(chǎn)生，HBV病毒自身的復(fù)制以及宿主免疫水平動態(tài)平衡和宿主感染存在一定的關(guān)系，當(dāng)外來刺激對此種平衡進行轉(zhuǎn)變時，會加速HBV cccDNA的復(fù)制，從而使得感染細胞有所增加，當(dāng)達到一定程度后會出現(xiàn)乙肝病毒再激活[10]。臨床研究證實，患有惡性腫瘤的患者在進行化療之后其HBV表達通過過氧化物酶體增殖，其受體激活因子產(chǎn)生氧化應(yīng)激。HBV自身并不會呈現(xiàn)出肝細胞毒性，在產(chǎn)生感染之后其肝細胞損傷是因為機體對HBV進行清除后所形成的一種病理變化。機體對HBV進行清除之后，其細胞免疫機制自身會產(chǎn)生非特異性以及特異性。有學(xué)者經(jīng)過研究后認為HBV DNA和HBV特異性CTL（細胞毒性T淋巴細胞）以及Thl（輔助性T細胞）存在一定的關(guān)系，如果患者的HBV DNA水平較低，其HBV細胞毒性T淋巴細胞和輔助性T細胞均具有較高的水平，清除肝細胞中的乙肝病毒如果為特異性則不會對肝細胞本身產(chǎn)生較大的影響[11-12]。將非特異性細胞毒性T淋巴細胞進行啟動，在對病毒進行清除的過程中會對肝細胞產(chǎn)生嚴重的損傷，直至肝炎炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，進而加重了對肝功能的損傷。

2 金龍膠囊對TACE后乙肝病毒再激活的影響endprint

2.1金龍膠囊成分及療效

金龍膠囊以鮮守宮、鮮蘄蛇和鮮金錢白花蛇等新鮮動物藥為主要成分，經(jīng)低溫冷凍現(xiàn)代生化提取分離技術(shù)工藝制備，將低溫、快速、高效三者結(jié)合起來，最大限度保留了原有藥材的生物活性物質(zhì)。金龍膠囊含有多種游離氨基酸、水解氨基酸、維生素、核苷酸、核苷、多肽、酶等物質(zhì)，具有減毒增效、解郁通絡(luò)、破瘀散結(jié)的功效[13]。相關(guān)研究指出，金龍膠囊能對肝癌細胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，可促使肝癌細胞分化成熟，且能促使NK細胞的活性增強，使巨噬細胞激活，使T細胞、B細胞的增殖能力增到增強，進而有效強化患者機體體液和細胞免疫功能。有學(xué)者指出，金龍膠囊能有效抑制MHCC97H肝癌細胞的黏附、運動、侵襲能力，可時肝癌細胞轉(zhuǎn)移受阻。相關(guān)研究指出，在對癥治療的基礎(chǔ)上采用金龍膠囊治療肝癌患者的臨床收益率為73.08%，比單純進行對癥治療對照組患者的臨床收益率38.46%要高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。有學(xué)者在TACE治療的基礎(chǔ)上對觀察組肝癌患者應(yīng)用金龍膠囊，患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活、治療不良反應(yīng)等項目均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明金龍膠囊能有效改善患者機體免疫能力，改善患者生存質(zhì)量。

2.2金龍膠囊聯(lián)合TACE對原發(fā)性肝癌的遠期治療效果

目前，大部分學(xué)者均聯(lián)合應(yīng)用金龍膠囊和TACE對原發(fā)性肝癌進行治療，從而獲取了良好的近期治療效果，將患者的生存時間進行延長，曾有學(xué)者對100例無法手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者均分為觀察組和對照組，觀察組患者經(jīng)金龍膠囊聯(lián)合TACE治療后，其3年療效為56%（28/50），對照組患者經(jīng)TACE治療后，其3年療效為40%（20/50），同時觀察組患者經(jīng)過治療后其日常生活能力、不良反應(yīng)發(fā)生情況、食欲、精神狀態(tài)等均好于對照組[14]。并且曾有學(xué)者對30例原發(fā)性肝癌患者在進行TACE治療前的1 w采用金龍膠囊進行干預(yù)，并證實金龍膠囊能夠?qū)δ[瘤的生長起到抑制效果，同時可減輕毒性，對肝臟具有保護作用，進而提升患者的生存質(zhì)量，與此同時能夠?qū)h1/Th2比值水平以及IL-2水平進行提升。此外臨床中多個研究均證明了此藥物具備良好的抗腫瘤效果，同時可將患者的生存質(zhì)量進行提升，將其自身的免疫能力進行提升。為此金龍膠囊自身產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)效果是否能夠?qū)σ腋尾《具M行復(fù)制和再激活，應(yīng)予以進一步研究。

2.3金龍膠囊對肝癌TACE術(shù)后乙肝病毒再激活和患者免疫功能的影響

在相關(guān)研究中，肝細胞肝癌患者TACE術(shù)后HBV激活率為39.5%。有研究指出，采用金龍膠囊聯(lián)合TACE治療肝癌患者時，乙肝病毒再激活率顯著高于單純進行TACE治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。出現(xiàn)該情況的主要原因可能與金龍膠囊減毒增效作用有關(guān)。TACE會對患者機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，使得患者機體內(nèi)乙肝病毒再激活。有學(xué)者認為栓塞術(shù)中栓塞的面積過大，而肝癌晚期患者通常存在血管變異、受壓、彎曲等情況，無法準確栓塞截瘤動脈，因此，栓塞過程中會損害部分正常肝組織，從而影響肝臟功能[15]。金龍膠囊調(diào)節(jié)肝癌TACE術(shù)后患者機體免疫能力主要表現(xiàn)在后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+含量增大，而CD8+無較大變化，可避免患者自身免疫能力變差而增大乙肝病毒再激活的風(fēng)險。

2.4金龍膠囊對TACE術(shù)后患者生存質(zhì)量的影響

臨床上在治療惡性腫瘤患者的過程中，同樣重視改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。有學(xué)者指出，TACE術(shù)有助于提高患者軀體功能、減少副作用的發(fā)生，可改善肝癌患者生存質(zhì)量，但是并不能改善患者社會功能以及心理功能。相關(guān)研究指出，肝癌患者行TACE術(shù)后服用金龍膠囊，患者社會功能、心理功能、軀體功能、總生存質(zhì)量均得到顯著改善，其評分明顯優(yōu)于單純進行TACE術(shù)患者。該情況可能是由于金龍膠囊發(fā)揮減毒增效的作用，使得患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率降低，進而使患者生活質(zhì)量提高。

3 總結(jié)

HBsAg+肝細胞患者在進行TACE治療后可能會產(chǎn)生乙肝病毒再激活，而引發(fā)再激活的主要危險因素為HBeAg+以及HBV-DNA，患者進行TACE手術(shù)后會對其免疫功能產(chǎn)生影響，進而對病毒復(fù)制以及免疫功能平衡進行破壞，金龍膠囊可將患者術(shù)后免疫功能提升，并且此藥物具有良好的增效減毒作用，能減少化療藥物血液毒性作用，促使患者臨床癥狀得到改善。采用金龍膠囊對肝癌TACE術(shù)后患者進行治療，能有效強化患者機體免疫能力，減少乙肝病毒再激活率以及患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，促使患者術(shù)后生存質(zhì)量得到提高，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻：

[1]張曉前，郭鵬，黨之俊，等.金龍膠囊聯(lián)合介入療法治療原發(fā)性肝癌臨床觀察[J].介入放射學(xué)雜志，2012，21（3）：249-251.

[2]李賓，趙立新，劉志偉，等.金龍膠囊聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌150例臨床分析[J].中華肝膽外科雜志，2013，19（7）：530-533.

[3]苑天文，溫樹偉，黨之俊，等.金龍膠囊聯(lián)合介入治療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能調(diào)節(jié)作用的觀察[J].中國腫瘤臨床，2013（18）：1116-1118.

[4]汪宏斌，楊俊泉.金龍膠囊聯(lián)合三維適形放療治療原發(fā)性肝癌[J].中國腫瘤臨床，2013（13）：784-787.

[5]馬文華，李娜，鄒長鵬，等.金龍膠囊聯(lián)合TACE治療肝癌隨機對照試驗的系統(tǒng)評價[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2016，18（4）：692-698.

[6]盧致洋，蔡聯(lián)明，劉振華，等.肝癌微波消融治療后金龍膠囊對免疫指標（CD系列）影響及臨床研究[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，35（4）：590-592.

[7]樊喜文，黃伍奎，楊樹法，等.射頻消融聯(lián)合金龍膠囊治療原發(fā)性肝癌的臨床療效觀察[J].首都食品與醫(yī)藥，2015，22（12）：57-59.

[8]曲育瑩，岳貴娟，李建生，等.金龍膠囊對耐紫杉醇及長春新堿腫瘤細胞株的逆轉(zhuǎn)及增敏作用[J].腫瘤防治研究，2014，41（8）：884-887.

[9]唐萬和，佘茁萃，丁致薰，等.金龍膠囊對晚期原發(fā)性肝癌患者硫氧還蛋白還原酶水平的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015（2）：35-36.

[10]孟平.金龍膠囊配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及機制分析[J].實用癌癥雜志，2016，31（3）：403-406.

[11]黃伍奎，樊喜文，楊樹法，等.金龍膠囊減少肝癌患者TACE術(shù)后不良反應(yīng)的臨床分析[J].中國腫瘤臨床，2013（3）：157-160.

[12]韓娜娜，徐細明，張美霞，等.金龍膠囊聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的Meta分析[J].中國醫(yī)藥，2015，10（3）：369-372.

[13]張素珍，楊牡丹，高峻，等.金龍膠囊治療原發(fā)性肝癌22例臨床分析[J].首都醫(yī)藥，2012，19（20）：35-36.

[14]劉溪濤，劉俊斌，張志芹，等.金龍膠囊聯(lián)合射頻消融技術(shù)對治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].首都醫(yī)藥，2013（10）：47-48.

[15]蔣潮涌，曹晶杰，程瓊，等.金龍膠囊聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床評價[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013（26）：110-111.

編輯/成森endprint