徐鵬

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院EpiRNA實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

轉(zhuǎn)錄因子：基因書簽的關(guān)鍵參與者

徐鵬?

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院EpiRNA實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

為什么肝細(xì)胞復(fù)制后依然還是肝細(xì)胞，肺細(xì)胞復(fù)制后還是肺細(xì)胞？子細(xì)胞如何在有絲分裂結(jié)束后重建母細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄模式？誰來充當(dāng)閱讀遺傳信息之書的書簽？近些年研究發(fā)現(xiàn)，此前人們深信不疑的轉(zhuǎn)錄因子在有絲分裂過程中從染色質(zhì)上剝離的結(jié)論并不準(zhǔn)確，越來越多的研究表明，有絲分裂過程中部分染色質(zhì)處于開放狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子并不從染色質(zhì)中剝離，提示轉(zhuǎn)錄因子可作為基因書簽。本文介紹了基因書簽這一表觀遺傳學(xué)新內(nèi)容的定義，給出了幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子作為基因書簽的具體案例，并介紹了系統(tǒng)地揭示轉(zhuǎn)錄因子作為基因書簽的最近研究進(jìn)展，希望能為從事表觀遺傳學(xué)研究或?qū)Ρ碛^遺傳學(xué)感興趣的同仁提供全面且通俗的解讀。

基因書簽；轉(zhuǎn)錄因子；有絲分裂；表觀遺傳修飾

生物體的遺傳信息主要儲存在DNA中，并按照“中心法則”流動(dòng)，即DNA通過轉(zhuǎn)錄將遺傳信息傳遞給RNA，再通過翻譯傳遞給執(zhí)行生物功能的蛋白質(zhì)。把包含全部遺傳信息的基因組DNA（少部分儲存于線粒體和植物的葉綠體）比作一本寫滿文字的書，轉(zhuǎn)錄即閱讀。真核細(xì)胞中絕大多數(shù)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，有絲分裂從開始到結(jié)束稱為一個(gè)細(xì)胞周期，因此遺傳信息的閱讀是具有周期性的。

在生活中，當(dāng)我們想要把書本從圖書館借回家，需要進(jìn)行的第一步操作就是合上書本。如果希望下次接著上次停止的地方閱讀，那么最好插入書簽，或者你記住頁碼，總之需要產(chǎn)生某種“記憶”?；蚪MDNA這本遺傳信息之書也是一樣，在有絲分裂過程中，DNA暫停轉(zhuǎn)錄程序，但是誰扮演著書簽的角色呢？

一個(gè)值得關(guān)注的現(xiàn)象：有絲分裂后細(xì)胞一分為二，但肝細(xì)胞復(fù)制后還是肝細(xì)胞，肺細(xì)胞復(fù)制后還是肺細(xì)胞，這兩種子細(xì)胞跟原來的母細(xì)胞幾乎一樣，這種一致性最重要的體現(xiàn)之一就是子細(xì)胞與母細(xì)胞擁有幾乎完全相同的轉(zhuǎn)錄模式。子細(xì)胞如何重建與母細(xì)胞一樣的轉(zhuǎn)錄模式？子代肝細(xì)胞如何知道應(yīng)該按照肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序進(jìn)行，而不是肺細(xì)胞的呢？這是長久以來困擾生物學(xué)家的基本問題。

1 何為基因書簽

基因書簽最開始用來描述有絲分裂的細(xì)胞中對核酸酶高度敏感的啟動(dòng)子區(qū)域，現(xiàn)在通常指在有絲分裂過程中，母細(xì)胞將其基因轉(zhuǎn)錄模式傳遞給子細(xì)胞的過程[1]。

基因書簽討論的過程是細(xì)胞分裂或細(xì)胞周期。此前設(shè)想的場景發(fā)生了轉(zhuǎn)變，并不是將一本書從圖書館轉(zhuǎn)移到家，而是把書本復(fù)印后，我們該如何閱讀。書本之于基因組信息，關(guān)鍵的不同在于，書本是有頁碼的，現(xiàn)代簡體中文書本約定俗成的閱讀模式是從前往后，從上到下，從左往右。而基因表達(dá)模式不同，并不是從1號染色體到22號染色體，也不是從一端表達(dá)到另一端。為了更加真實(shí)地模擬基因組信息，我們假定手里的這本書沒有頁碼，而且每一頁并不是從上一段閱讀到下一段，但每一段里面的閱讀順序是從上到下，從左往右。每一段文字就好似一個(gè)基因，基因的轉(zhuǎn)錄有特定的順序(從5′端到3′端)，但是不同基因的轉(zhuǎn)錄順序則因細(xì)胞而異?，F(xiàn)在問題轉(zhuǎn)變?yōu)椋何覀円呀?jīng)知道手里的這本書該如何閱讀，當(dāng)把這本書復(fù)印后，該如何閱讀復(fù)印后的書？

在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到特定的DNA區(qū)域，與表觀遺傳修飾一起，參與調(diào)控基因時(shí)空特異性表達(dá)，這讓我們知道如何閱讀“原書”；而有絲分裂過程中，絕大多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子從DNA上剝離，復(fù)印后的書本丟失了大量的書簽信息，我們該如何閱讀復(fù)印后的書呢？子細(xì)胞該如何重建轉(zhuǎn)錄程序呢？

近些年的研究發(fā)現(xiàn)，在有絲分裂過程中，部分轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)處于開放狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合到有絲分裂中的染色體上[2]，與表觀遺傳修飾(DNA甲基化、組蛋白修飾)、組蛋白變體等一起充當(dāng)基因書簽[3]。本文主要聚焦于轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的基因書簽，表觀遺傳修飾[4-6]、組蛋白變體[7-10]以及轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳修飾協(xié)同介導(dǎo)[11-12]的基因書簽過程不在本文討論之列。

2 轉(zhuǎn)錄因子作為基因書簽

1953年，詹姆斯?沃森和弗朗西斯?克里克等首次揭示了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，隨后關(guān)于DNA的研究逐漸興起。20世紀(jì)60年代初，科學(xué)家們對細(xì)胞周期中的DNA轉(zhuǎn)錄情況產(chǎn)生了濃厚興趣。通過放射性自顯影技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)在有絲分裂過程中，大量的轉(zhuǎn)錄過程被抑制[13-16]，其核心原因在于有絲分裂中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊縮，阻止了轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

有絲分裂中染色質(zhì)如何被壓縮的呢？研究發(fā)現(xiàn)，一種名為壓縮素(condension)的蛋白復(fù)合物發(fā)揮了關(guān)鍵作用。真核細(xì)胞包含壓縮素Ⅰ和壓縮素Ⅱ，它們均由5個(gè)亞單元組成：其中兩個(gè)SMC(structural maintenance of chromosomes)蛋白家族成員CAP-C(SM

C4)和CAP-E(SMC2)相同，此外還包含一個(gè)kleisin亞單元(壓縮素Ⅰ的為CAP-H)和兩個(gè)HEAT重復(fù)亞單元(壓縮素Ⅰ的為CAP-D2和CAP-G)。在有絲分裂起始階段，壓縮素Ⅰ蛋白復(fù)合物中CAP-G、CAP-H和CAP-D2被cdc2/cyclinB磷酸激酶磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问剑M(jìn)而使得染色質(zhì)壓縮(圖1)[17]。

圖1 壓縮素(condensin)Ⅰ的結(jié)構(gòu)及其在不同細(xì)胞周期中的位置[17]

但總有“漏網(wǎng)之魚”。在整體染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊縮的情況下，仍然有特定位點(diǎn)的染色質(zhì)處于開放狀態(tài)，這些處于開放狀態(tài)的位點(diǎn)對核酸酶和化學(xué)探針高度敏感。研究發(fā)現(xiàn)，這些高度敏感的染色質(zhì)位點(diǎn)在有絲分裂中保留[18-21]。特別地，1995年Martínez-Balbás M. A.等發(fā)現(xiàn)，對DNaseI高度敏感的熱休克蛋白基因Hsp70的啟動(dòng)子區(qū)域在有絲分裂的染色體中保留[22]。這些結(jié)果提示，一些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的開放位點(diǎn)可以通過細(xì)胞復(fù)制而傳遞給子細(xì)胞，因而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子可在有絲分裂結(jié)束后迅速恢復(fù)轉(zhuǎn)錄程序。

2.1 HSF2介導(dǎo)的基因書簽

熱休克因子(heat shock factor protein，HSF)是一類熱休克基因的轉(zhuǎn)錄激活因子。HSF1是熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)控者。無應(yīng)激情況下HSF1分布在胞漿中，單體的HSF1與熱休克蛋白相互作用，進(jìn)而處于失活狀態(tài)；一旦受到熱激，熱休克蛋白與錯(cuò)誤折疊的蛋白結(jié)合，從而釋放HSF1，HSF1可形成三聚體并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并特異性地結(jié)合到在真核生物基因組中保守的熱休克元件(heat shock sequence elements, HSE)，從而激活熱休克基因表達(dá)。

與HSF1稍有不同的是，HSF2通常在發(fā)育和分化相關(guān)的過程中被激活進(jìn)而發(fā)揮功能。除了這些為人熟知的功能外，Xing H.等揭示了HSF2可作為基因書簽發(fā)揮功能[23]。實(shí)驗(yàn)揭示了HSF2可以與hsp70i(誘導(dǎo)型的hsp70)基因的啟動(dòng)子區(qū)域的熱休克元件HSE結(jié)合，招募蛋白磷酸酶PP2A，并且與壓縮素的核心亞單元CAG-G蛋白相互作用，進(jìn)而促進(jìn)鄰近的壓縮素復(fù)合物的去磷酸化，使其失活，進(jìn)而保護(hù)Hsp70i啟動(dòng)子區(qū)域不被壓縮[23](圖2)。此外，PRC1也可以與HSF2相互作用，并且在細(xì)胞周期中也可以結(jié)合到hsp70i的啟動(dòng)子區(qū)域，提示PRC1可能在HSF2介導(dǎo)的基因書簽中發(fā)揮功能[25]。

圖2 HSF2-PP2A介導(dǎo)的hsp70i基因書簽過程[24]

2.2 TFIID介導(dǎo)的基因書簽

TFIID是一種對于轉(zhuǎn)錄非常關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。它是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄起始前復(fù)合物的核心組分，一方面其作為轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組裝的支架，另一方面可通過其TBP亞單元與啟動(dòng)子區(qū)域的TATA框相互作用。通過生物化學(xué)和免疫組化的方法，發(fā)現(xiàn)在有絲分裂的細(xì)胞中TFIID依然與緊縮的染色質(zhì)緊密結(jié)合[26]。通過對TBP-GFP融合蛋白進(jìn)行直接的熒光定位分析，進(jìn)一步確認(rèn)了TFIID與緊縮的染色質(zhì)結(jié)合[27]。除了TFIID，染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)了TFIIB跟TFIID類似，可與啟動(dòng)子區(qū)域相互結(jié)合。特別值得注意的是，TFIIB和TFIID只結(jié)合那些此前表達(dá)的基因的啟動(dòng)子，而不能結(jié)合不表達(dá)的基因的啟動(dòng)子[28]。

TFIID是如何實(shí)現(xiàn)基因標(biāo)簽的呢？TFIID招募磷酸酶PP2A到啟動(dòng)子區(qū)域，并且與CAP-G亞單元相互作用，以促進(jìn)這些啟動(dòng)子附近的壓縮素的去磷酸化和失活，因此阻止了染色質(zhì)DNA中特定區(qū)域的壓縮[29]。此外，研究顯示在有絲分裂過程中TBP會(huì)被磷酸化[30]，暗示這種磷酸化可能參與調(diào)控TFIID介導(dǎo)的基因書簽。

2.3 Brd4介導(dǎo)的基因書簽

Brd4是一種含有溴結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，一開始它被鑒定為染色質(zhì)結(jié)合的支架，招募轉(zhuǎn)錄因子(比如P-TEFb)和染色質(zhì)修飾因子；此外，Brd4是組蛋白的識別子(reader)，可特異性地與具有H3K14ac、H4K5ac、H4K12ac等修飾的組蛋白結(jié)合。

近年研究發(fā)現(xiàn)，在有絲分裂過程中Brd4也可定位到染色體上，提示Brd4也可參與轉(zhuǎn)錄程序記憶的維持[31]。在細(xì)胞間期，Brd4與P-TEFb相互作用，作為轉(zhuǎn)錄的共激活因子。在整個(gè)細(xì)胞分裂過程中，Brd4可以結(jié)合到很多在M期和G1期表達(dá)的基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，在有絲分裂接近尾聲或者結(jié)束后立即開始表達(dá)。相反，Brd4并不與那些在細(xì)胞周期后期表達(dá)的基因結(jié)合。Brd4結(jié)合事件增加伴隨著P-TEFb的招募和M/G1基因的轉(zhuǎn)錄，一旦Brd4被敲除，這些事件都將受到影響[32]。值得注意的是，在有絲分裂末期，Brd4與M/G1期表達(dá)的基因的結(jié)合增加，與此同時(shí)這些基因的組蛋白H3和H4乙?；黾?，提示Brd4的乙酰轉(zhuǎn)移酶功能也可能參與Brd4介導(dǎo)的基因書簽過程。

Brd4作為基因書簽的功能是怎樣的呢？Devaiah B. N.等[12]發(fā)現(xiàn)，Brd4除了可以作為H3K14ac、H4K5ac、H4K12ac的識別子，也可作為書寫者(writer)乙?；疕3K122。這種乙?；饔檬沟煤诵◇w從染色質(zhì)上脫離，進(jìn)而使得特定位點(diǎn)的染色質(zhì)變得更開放，提示Brd4可通過其組蛋白乙?；芰閷?dǎo)基因書簽化。

2.4 系統(tǒng)性地揭示基因書簽之迷

除了上面提到的HSF2、TFIID、Brd4，其實(shí)還有很多經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)基因書簽的模型，比如：基因組多面手CTCF[33]、肝細(xì)胞核因子FoxA1[34]、紅細(xì)胞因子NFE2[35]、成骨細(xì)胞分化決定因子Runx2[36-37]、干細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子Sox2[38]等。

此外，比較有意思的現(xiàn)象是，有些轉(zhuǎn)錄因子一開始認(rèn)為不能與有絲分裂的染色體結(jié)合，但是后來被認(rèn)為是可以的。比如，對于造血系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子GATA1，2007年Xin L. 等發(fā)現(xiàn)GATA1不能與有絲分裂中的染色體結(jié)合[35]，但2012年Kadauke S. 等利用活細(xì)胞成像發(fā)現(xiàn)，GATA1可以與有絲分裂的染色體結(jié)合[39]。

這種現(xiàn)象不僅在GATA1上出現(xiàn)，還在TATA框結(jié)合蛋白TBP(TFIID復(fù)合物的亞單元)上出現(xiàn)。比如2002年Chen D. 等揭示TBP可以與有絲分裂染色體結(jié)合[27]，而2007年Komura J. 等利用紫外交聯(lián)足跡分析方法揭示，CTCF、TBP并不能與有絲分裂染色體結(jié)合[40]。此后多有反復(fù)。2008年Xing H. 等進(jìn)一步揭示了TBP作為基因書簽的機(jī)制[29]。這種差異可能與他們采用不同的實(shí)驗(yàn)方法有關(guān)。

這么一個(gè)個(gè)單獨(dú)研究終究不是辦法。近幾年，科學(xué)家們開始系統(tǒng)性地研究參與基因書簽化的轉(zhuǎn)錄因子。2015年，Chris C.-S.等利用小鼠紅細(xì)胞模型，第一次在全基因組范圍內(nèi)比較了分裂期和間期DNaseI敏感的染色質(zhì)[40]。雖然在顯微鏡下有絲分裂期的染色質(zhì)緊縮，但是在分子層面，染色質(zhì)的可接觸性并沒有太大的改變，即使有變化，也只是出現(xiàn)在部分基因和調(diào)控元件。2016年，著名華人科學(xué)家錢澤南(Robert Tjian)在小鼠胚胎干細(xì)胞中證實(shí)，很多轉(zhuǎn)錄因子(Sox2、Oct4、Esrrb、Klf4、Sp1、Foxo1、Foxo3a)結(jié)合到有絲分裂期的染色質(zhì)中，更令人驚奇的是，他們發(fā)現(xiàn)此前很多被認(rèn)為從有絲分裂中的染色質(zhì)剝離的轉(zhuǎn)錄因子，只是由于實(shí)驗(yàn)過程中固定導(dǎo)致的假象，實(shí)際上這些因子在有絲分裂中依然結(jié)合在染色質(zhì)上[41]。

3 總結(jié)

隨著越來越多的科學(xué)家關(guān)注到轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的基因書簽，相信在不久的將來，會(huì)有越來越多的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的基因書簽的案例被揭示，一方面豐富了轉(zhuǎn)錄因子的功能，另一方面也揭示了細(xì)胞如何在分裂過程中維持自己的身份，這也與很多參與基因書簽的轉(zhuǎn)錄因子都是譜系特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子相符。

在有絲分裂過程中，轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到活性基因的啟動(dòng)子區(qū)域，可作為基因書簽主要有兩個(gè)原因：①轉(zhuǎn)錄因子最核心的功能就是結(jié)合到基因啟動(dòng)子區(qū)域調(diào)控基因表達(dá)，因此轉(zhuǎn)錄因子作為基因書簽，可解釋細(xì)胞如何鑒定哪些活性基因被書簽標(biāo)記；②在有絲分裂過程中，轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子結(jié)合，可以解釋在有絲分裂后，轉(zhuǎn)錄因子如何快速組裝轉(zhuǎn)錄復(fù)合物到啟動(dòng)子上起始轉(zhuǎn)錄[1]?；驎瀸?xì)胞非常重要，可控制細(xì)胞生長，維持細(xì)胞譜系特異性，可應(yīng)對各種外界應(yīng)激[3]?；驎炍蓙y可能與多種疾病存在關(guān)聯(lián)，比如腦缺血再灌注損傷和白血病，但還需要進(jìn)一步證據(jù)[3]。

這里討論的基因書簽，到底誰作為基因書簽?zāi)兀哭D(zhuǎn)錄因子嗎？確切地說，基因書簽應(yīng)當(dāng)理解為一個(gè)母細(xì)胞將轉(zhuǎn)錄機(jī)器遺傳給子細(xì)胞的生物學(xué)過程。這個(gè)過程主要包含兩種成分，一種是轉(zhuǎn)錄環(huán)境，另一種成分就是上面討論的轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄環(huán)境指的是染色質(zhì)中的開放結(jié)構(gòu)，或者特定種類表觀遺傳標(biāo)記，只有當(dāng)這種轉(zhuǎn)錄環(huán)境被精確遺傳后，轉(zhuǎn)錄因子才可以在有絲分裂過程中或者結(jié)束后立即發(fā)揮作用，否則即使有轉(zhuǎn)錄因子，也無濟(jì)于事。

上面我們提到了有絲分裂過程中染色質(zhì)壓縮的“漏網(wǎng)之魚”，這是從我們觀察到的現(xiàn)象出發(fā)，但是如果從細(xì)胞的角度出發(fā)，這些“魚”非漏不可，這是細(xì)胞的選擇，更是細(xì)胞的宿命。

(2017年6月26日收稿)■

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Transcription factor: one of the critical players in mitotic bookmarking

XU Peng
EpiRNA Laboratory of Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

Why is liver cell still liver cell, and lung cell still lung cell after mitosis? How does daughter cell reestablish the mother’s transcription pattern? Who could work as bookmarkers for reading the book of genetic information? Recent studies have challenged the previous conclusion that transcription factors are dissolved from mitotic chromatin, and emerging evidences have shown that speci fi c chromatins regions are still accessible for transcription factors during mitosis, thus indicating that transcription factors could function as gene bookmarkers. In this brief review, I introduced the de fi nition of gene bookmarking—the novel aspect of epigenetics,then gave several cases of transcription-factor-mediated gene bookmarking, as well as the systematical researches on it, hoping to provide a comprehensive interpretation of gene bookmarking for those who are working on or interested in it.

gene bookmarking, transcription factor, mitosis, epigenetic modi fi cation

10.3969/j.issn.0253-9608.2017.05.008

?通信作者，E-mail:pxu15@fudan.edu.cn

(編輯：段艷芳)