薛曉燕+孫夢(mèng)茹+王大明

摘 要 目的：臨床藥師通過(guò)參與診治2例抗菌藥物所致藥物熱患者的臨床實(shí)踐，探討藥物熱的判斷、干預(yù)和轉(zhuǎn)歸。方法：2例泌尿外科患者在抗感染治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱，臨床藥師查看患者后，分別考慮為兩性霉素B脂質(zhì)體和替考拉寧引起的藥物熱。結(jié)果：醫(yī)生采納臨床藥師意見(jiàn)，2例患者經(jīng)停用相關(guān)藥物后體溫均降至正常。結(jié)論：臨床藥師可協(xié)助臨床識(shí)別藥物熱，避免患者藥源性損害事件的進(jìn)一步發(fā)展。

關(guān)鍵詞 兩性霉素B脂質(zhì)體 替考拉寧 藥物熱

中圖分類號(hào)：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）19-0070-03

Analysis of drug fever caused by two antibacterial agents

XUE Xiaoyan1*， SUN Mengru1， WANG Daming2**

（1. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Changzhou， Changzhou 213003， China； 2. Department of Critical Care Medicine， the First Peoples Hospital of Changzhou， Changzhou 213003， China）

ABSTRACT Objective： To explore the judgement， intervention and outcome of drug fever caused by two antibacterial agents in clinical practice participated in by clinical pharmacists. Methods： Two cases of drug fever caused by amphotericin B liposome or teicoplanin were found by clinical pharmacists when fever occurred in two patients during their anti-infection treatment. Results： The body temperature of the patients was dropped to normal after physician adopted pharmacists suggestion to discontinue the antibacterial agents they used. Conclusion： Clinical pharmacist can assist clinical physician to identify the drug fever and to avoid the further development of drug-induced damage event.

KEY WORDS amphotericin B liposome； teicoplanin； drug fever

藥物熱是指因使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱，藥物作為抗原或者半抗原，引發(fā)免疫反應(yīng)，刺激內(nèi)源性致熱源釋放而導(dǎo)致發(fā)熱，本質(zhì)上是一種藥品不良反應(yīng)。某些藥品不良反應(yīng)如皮疹，肝、腎功能損害，過(guò)敏性休克等，一般容易鑒別，而藥物熱與感染性疾病引起的發(fā)熱容易混淆，且診斷缺乏特異性指標(biāo)，往往較難判斷。臨床上引起藥物熱的藥物種類有很多，最常見(jiàn)的為抗菌藥物，其次為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物和心血管藥物[1]。本文對(duì)2例抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱進(jìn)行分析討論，以期為臨床安全使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體

患者，女，42歲，因“腎移植術(shù)后1月，發(fā)熱2 d”入院?；颊?月前在我院行同種異體腎移植手術(shù)，術(shù)后予常規(guī)抗感染、補(bǔ)液及抗排斥對(duì)癥處理，術(shù)后血肌酐逐步下降，現(xiàn)移植腎功能已恢復(fù)正常。此次入院時(shí)患者體溫37.6 ℃，查血常規(guī)：WBC 5.46×109/L，N% 93.10%，RBC 2.93×1012/L，Hb 88.0 g/L；生化檢查：尿素13.01 mmol/L，肌酐132.0 μmol/L；G試驗(yàn)253.0 pg/ml；B超示：移植腎門處囊性腫塊，考慮假性動(dòng)脈瘤可能（壓迫腎主動(dòng)脈及移植腎靜脈）。考慮腎移植術(shù)后真菌感染，入院第2天開始兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療，患者體溫下降至37.0 ℃以下，G試驗(yàn)下降至陰性范圍。

入院第6天查CT示：移植腎腎門旁軟組織密度影，考慮血腫。入院第7天在全麻下行移植腎切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)動(dòng)脈吻合口近端供體動(dòng)脈處約2 mm長(zhǎng)裂口，周圍約4 cm血腫，術(shù)后患者行隔天血透治療。術(shù)后第2天（D9）體溫升高至38.7 ℃，予美羅培南0.5 g、q12h靜脈滴注抗感染，體溫略有下降，但每天最高仍波動(dòng)在38.0～38.4 ℃，術(shù)后第7天（D14）體溫突然升至39.3 ℃，予吲哚美辛栓50 mg肛內(nèi) st對(duì)癥處理，并加用萬(wàn)古霉素抗感染治療后體溫下降，在38.0 ℃以下。術(shù)后第9天（D16）患者體溫再次升高至38.3 ℃，術(shù)后第10天（D17）體溫最高38.4 ℃。

術(shù)后第11天（D18）臨床藥師看過(guò)患者后認(rèn)為，患者癥狀、體征較前明顯好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)（血常規(guī)、PCT、CRP）均較前下降，G試驗(yàn)<10 pg/ml，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度17.7 mg/L，治療5 d，現(xiàn)患者體溫居高不降考慮兩性霉素B脂質(zhì)體藥物熱可能性大。原因如下：①時(shí)間上的相關(guān)性 體溫單顯示每天體溫最高在18：00（每天6、10、14、18點(diǎn)測(cè)體溫），患者每天9：00～15：00給予兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注6 h，體溫最高點(diǎn)均在兩性霉素B脂質(zhì)體滴完后的一段時(shí)間內(nèi)；②符合兩性霉素B已知的不良反應(yīng)類型，文獻(xiàn)報(bào)道兩性霉素B脂質(zhì)體引起的不良反應(yīng)中，藥物熱占11.9%[2]；③患者體溫不能用合并用藥的作用、病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋；④可在停用兩性霉素B脂質(zhì)體后，觀察患者的體溫變化。endprint

同時(shí)，臨床藥師從抗真菌治療的角度考慮，也可停用兩性霉素B脂質(zhì)體，原因如下：①患者抗真菌治療有效，療程已達(dá)16 d。2016年IDSA（美國(guó)感染病學(xué)會(huì)）念珠菌病臨床實(shí)踐指南指出，對(duì)于病情好轉(zhuǎn)的疑似侵襲性念珠菌病患者，推薦經(jīng)驗(yàn)性治療的療程為2周[3]。②患者現(xiàn)移植腎切除，行隔天血透治療，兩性霉素B脂質(zhì)體在體內(nèi)多部位具有較好的分布，隔天血透對(duì)其血藥濃度的影響較小，停藥后，在患者體內(nèi)仍能維持一定濃度。

臨床藥師建議停用兩性霉素B脂質(zhì)體。醫(yī)生接受了該建議，停用當(dāng)天患者體溫高峰即下降至38.0 ℃，停藥后第2天體溫最高37.5 ℃，停藥第3天體溫第一次降至37.0 ℃以下，最高37.1 ℃，之后患者體溫均正常，在36.0～37.0 ℃間波動(dòng)?；颊叩捏w溫及炎癥指標(biāo)變化見(jiàn)表1，G試驗(yàn)變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。繼續(xù)美羅培南、萬(wàn)古霉素抗感染治療后出院，患者住院期間的抗感染方案見(jiàn)表2。

1.2 注射用替考拉寧

患者，男，64歲，因“尿頻尿痛3 d余”入院，診斷為：尿路感染、骨髓炎。2個(gè)月前患者因骨髓炎在我院曾使用萬(wàn)古霉素2周效果欠佳，后給予達(dá)托霉素抗感染治療40余天出院，此次入院后予注射用替考拉寧抗感染治療。入院后患者體溫正常，36.0～37.1 ℃波動(dòng)，入院第13天開始患者發(fā)熱，入院第14天體溫最高39.1 ℃，加用磷酸奧司他韋膠囊抗病毒、注射用頭孢替安抗感染后患者仍發(fā)熱。

患者入院第16天，臨床藥師查看患者后分析：①存在時(shí)間關(guān)聯(lián)性 熱峰在滴完替考拉寧后（體溫單記錄每天熱峰在14：00），并伴有胸腹部皮疹；②符合替考拉寧已知的不良反應(yīng) 替考拉寧致藥物熱有過(guò)案例報(bào)道[4-6]，有研究示替考拉寧日劑量6～12 mg/kg治療的98例骨髓炎或化膿性關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)生藥物熱13例（13.3%）[7]，故臨床在使用替考拉寧時(shí)，應(yīng)注意其導(dǎo)致藥物熱的可能性；③患者一般狀況良好，目前血象、PCT、G試驗(yàn)等炎癥指標(biāo)正常，CRP升高，血常規(guī)：WBC 5.94×109/L，N% 70.30%，PCT 0.087 ng/ml，G試驗(yàn)21.6 pg/ml，CRP 45.0 mg/L，表明原有尿路感染、骨髓炎治療有效，無(wú)其他部位繼發(fā)感染的證據(jù)；④待停用替考拉寧后，觀察患者體溫變化?；颊甙l(fā)熱考慮替考拉寧致藥物熱可能性大。

臨床藥師建議停用替考拉寧、奧司他韋、頭孢替安，并適當(dāng)補(bǔ)液加速藥物的排泄，氯雷他定片口服抗過(guò)敏治療。醫(yī)生采納意見(jiàn)，停藥2 d后患者仍有低熱，體溫最高38.2 ℃，停藥第3天開始患者無(wú)發(fā)熱，體溫在36.5 ℃以下，皮疹漸消退，1周后復(fù)查CRP 6.5 mg/L，患者出院?；颊咦≡浩陂g的體溫波動(dòng)見(jiàn)圖2，抗感染治療方案見(jiàn)表3。

2 討論

2.1 藥物熱出現(xiàn)的時(shí)間

藥物熱可能會(huì)在治療過(guò)程中的任何時(shí)間段里出現(xiàn)，一般而言，藥物熱出現(xiàn)的平均時(shí)間為7～10 d，抗菌藥物引起的發(fā)熱的中位數(shù)為6 d，平均時(shí)間為7.8 d[8]。本文2例患者使用抗菌藥物出現(xiàn)藥物熱的時(shí)間均為2周左右。

2.2 藥物熱的熱型

熱型有多種表現(xiàn)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較多的為弛張熱及稽留熱，發(fā)熱程度也多樣，一般以38.9～40 ℃最為常見(jiàn)[1]。

2.3 藥物熱的臨床表現(xiàn)

臨床上出現(xiàn)藥物熱的患者有的只表現(xiàn)為單純發(fā)熱而無(wú)其他伴隨癥狀，一般狀況好，如女患者僅有發(fā)熱這一臨床表現(xiàn)，這種藥物熱更容易被大家忽略。有部分患者同時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些過(guò)敏癥狀，皮疹、寒戰(zhàn)、頭痛、關(guān)節(jié)肌肉痛等常見(jiàn)，如男患者除發(fā)熱外，還有皮疹不良反應(yīng)。

2.4 藥物熱的判斷

本文2例患者在判斷藥物熱時(shí)有一些共同點(diǎn)：①發(fā)熱時(shí)體溫高峰均在相關(guān)抗菌藥物靜脈滴注完之后，存在時(shí)間上的相關(guān)性；②應(yīng)用相關(guān)抗菌藥物后，體溫一度下降，繼續(xù)用藥，體溫再次上升；③發(fā)熱不能用原有的感染來(lái)解釋，且無(wú)繼發(fā)感染的證據(jù)，患者雖有高熱，但一般狀況良好；④既往文獻(xiàn)有相關(guān)藥物引起藥物熱的報(bào)道；⑤可在停用相關(guān)藥物后，觀察體溫變化情況。

2.5 藥物熱的治療

判斷為藥物熱后，最好的治療方法是停用可疑藥物，停藥后48～72 h內(nèi)患者發(fā)熱一般可消退，一般無(wú)需特殊治療。文中2例患者均在停用可疑藥物后48 h左右體溫恢復(fù)正常。

3 結(jié)論

藥物熱的本質(zhì)是一種不良反應(yīng)，醫(yī)生和臨床藥師在用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史，如患者對(duì)某藥物有過(guò)敏史，不可重復(fù)使用，同時(shí)注意交叉過(guò)敏現(xiàn)象。藥物熱的診斷缺乏特異性，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果雖不能作為藥物熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可作為輔助診斷或者排除的方法。在臨床上對(duì)于不明原因的發(fā)熱患者，在排除各種引起發(fā)熱的原因后（包括感染、風(fēng)濕、吸收熱等等），要考慮是否有藥物熱的存在。同時(shí)，仔細(xì)詢問(wèn)患者的主觀感受、熱峰發(fā)生時(shí)間，對(duì)判斷藥物熱很有幫助。

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