第四章 結(jié)直腸癌

第一節(jié) 概述

一、 患者一般情況評估和診斷分期

（一） 一般情況評估

1. 發(fā)病情況 我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率男性較女性患者高，平均發(fā)病年齡為58歲，較歐美等國家提前。在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，結(jié)直腸癌好發(fā)部位呈現(xiàn)由直腸上移到結(jié)腸的趨勢，且右半結(jié)腸癌比例明顯上升。

2. 遺傳學(xué)篩查 3%～5%的結(jié)直腸癌明確和遺傳因素相關(guān)。對所有結(jié)直腸癌患者，均應(yīng)收集有關(guān)消化道息肉病史和腫瘤家族史（至少詢問一級和二級親屬）［1］。如懷疑患有息肉病或林奇綜合征（Lynch syndrome），應(yīng)建議進一步行遺傳學(xué)篩查。推薦對所有70歲以下的結(jié)直腸癌患者和70歲以上并符合改良Bethesda篩查標(biāo)準的患者進行微衛(wèi)星狀態(tài)檢測［2］。

（二） 診斷和分期

1. 臨床診斷

（1） 病因

1） 遺傳因素：家族遺傳性結(jié)直腸癌中，主要包括林奇綜合征（Lynch Syndrome）、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）等。

2） 結(jié)直腸非癌性疾?。喝缦⑷獠　⑾倭?、血吸蟲性結(jié)腸炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。

3） 飲食因素：高動物蛋白、高脂肪（紅肉）和低纖維飲食是結(jié)直腸癌高發(fā)因素。

4） 其他：腸道細菌、化學(xué)致癌物、土壤中缺鉬和硒、吸煙、超重、肥胖等。

（2） 高危人群

1） 有便血、便頻、大便帶黏液、腹痛等腸道癥狀。

2） 患有大腸腺瘤、家族性大腸腺瘤病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病患者。

3） 結(jié)直腸癌患者的直系血親。

4） 結(jié)直腸癌高發(fā)區(qū)的中老年人。

（3） 癥狀：結(jié)直腸癌早期無明顯癥狀，病情發(fā)展到一定程度可出現(xiàn)直腸刺激癥狀和排便習(xí)慣改變，以及便血、腹痛等。部分患者可出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛或排便前、排便時腹痛等腸梗阻癥狀，或貧血、消瘦、發(fā)熱、無力等全身中毒癥狀。

（4） 體征

1） 對腹部隱痛不適者，應(yīng)行腹部觸診，有時可捫及腹部質(zhì)硬或活動性的腫塊。

2） 如有便血、直腸刺激癥狀、大便變形等，均應(yīng)行直腸指診。檢查時要注意有無腫物觸及，腫瘤距肛門距離，腫瘤的大小、硬度、活動度、黏膜是否光滑、有無壓痛及其與周圍組織的關(guān)系、是否侵犯骶前組織。指診檢查完畢應(yīng)觀察指套有無血跡。

3） 全身檢查可發(fā)現(xiàn)貧血及轉(zhuǎn)移征象，如鎖骨上或腹股溝淋巴結(jié)增大、肝大等。

（5） 輔助檢查

1） 實驗室檢查：血常規(guī)＋血型，尿常規(guī)，大便常規(guī)＋大便潛血試驗，肝功能，腎功能，凝血功能，血糖，電解質(zhì)，血清肝炎病毒學(xué)檢測，血清腫瘤標(biāo)志物檢查（如CEA和CA19-9等）。

2） 內(nèi)鏡檢查：結(jié)腸鏡檢查是診斷結(jié)直腸癌最安全、有效的檢查方法，可直接觀察病灶，同時采取活體組織作病理診斷。取活檢時需注意取材部位，作多點取材。如活檢陰性，且臨床考慮為惡性腫瘤者，應(yīng)重復(fù)取材以免漏診。

3） 影像學(xué)檢查

①經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲：能顯示腸壁結(jié)構(gòu)及周圍組織器官，幫助判斷直腸腫物浸潤腸壁深度、范圍和鄰近臟器受累程度以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，用于直腸癌的術(shù)前分期。

②CT掃描檢查：胸平掃CT＋腹盆腔增強CT掃描應(yīng)為常規(guī)檢查項目，以評估原發(fā)腫瘤的局部分期，同時判斷有無遠處轉(zhuǎn)移。

③盆腔MRI檢查：MRI具有較高的對比分辨率，可清楚顯示盆腔內(nèi)軟組織結(jié)構(gòu)和臟器毗鄰關(guān)系，是判斷直腸原發(fā)病灶情況的首選影像學(xué)檢查手段，在直腸癌的術(shù)前分期方面優(yōu)于增強CT，對手術(shù)方案選擇和決定是否需術(shù)前治療有重要作用。

④正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）：能協(xié)助檢出結(jié)直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，進行臨床分期，但存在假陽性及成本費用較高，目前不作為常規(guī)推薦，僅在臨床有需要時進行，例如擬對遠處轉(zhuǎn)移灶進行根治性切除時，通過PET-CT檢查可排除部分隱匿轉(zhuǎn)移灶。

⑤骨掃描及腦部影像學(xué)檢查：通常僅在患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時才進行。直腸癌患者如發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，應(yīng)進一步行顱腦CT或MRI檢查，以除外腦轉(zhuǎn)移可能。

2. 病理診斷

（1） 大體病理類型可分為：隆起型、潰瘍型和浸潤型。

（2） 組織學(xué)類型包括：乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。結(jié)直腸癌以腺癌為主，占90%以上。

（3） 結(jié)直腸癌手術(shù)病理報告應(yīng)包括以下內(nèi)容［3］：大體類型、部位、組織學(xué)類型、腫瘤浸潤深度及對周圍結(jié)構(gòu)的侵犯范圍（T）、送檢淋巴結(jié)數(shù)目及陽性淋巴結(jié)數(shù)目（N），評估腫瘤是否轉(zhuǎn)移到其他器官、腹膜或腹腔內(nèi)結(jié)構(gòu)及非區(qū)域淋巴結(jié)（M），腫瘤分級（G）以及近端切緣、遠端切緣和腹膜切緣的狀況，淋巴管血管浸潤、神經(jīng)周圍浸潤及淋巴結(jié)外腫瘤結(jié)節(jié)。

（4） 從直腸癌病理報告還應(yīng)了解環(huán)周切緣情況，中低位直腸癌還應(yīng)評價直腸系膜（TME）的完整性。如接受新輔助治療，在病理報告中應(yīng)描述新輔助治療后的腫瘤退縮情況。根據(jù)美國病理學(xué)會指南及第七版AJCC分期，新輔助治療后的治療反應(yīng)評價最低要求如下：存在治療反應(yīng)；未發(fā)現(xiàn)確切的治療反應(yīng)。詳細評估腫瘤治療反應(yīng)的分級系統(tǒng)如下：0（完全反應(yīng)）：無活的癌細胞殘留；1（中度反應(yīng)）：單個或小簇癌細胞殘留；2（輕度反應(yīng)）：殘留癌灶，間質(zhì)纖維化；3（反應(yīng)不良）：僅少數(shù)或未見癌細胞消退［4］。

（5） 免疫組化：對年齡＜70歲，或年齡≥70歲但符合改良Bethesda篩查標(biāo)準的結(jié)直腸癌，應(yīng)行錯配修復(fù)蛋白（MMR）免疫組化檢測，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。

（6） 基因檢測：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療前應(yīng)行腫瘤標(biāo)本的KRAS和NRAS第2，3，4外顯子檢測，以及B-RAF基因狀態(tài)檢測，以指導(dǎo)預(yù)后判斷和臨床決策。

3. 分期診斷

（1） TNM分期（AJCC，2010第七版）：美國癌癥聯(lián)合協(xié)會（AJCC）提出的TNM分期系統(tǒng)（表4-1），對結(jié)直腸癌預(yù)后判斷有更好的指導(dǎo)意義。

表4-1 結(jié)直腸癌TNM分期

表4-2 結(jié)直腸癌分期

（2） Dukes分期：結(jié)直腸癌Dukes分期簡單易行，對預(yù)后判斷有一定指導(dǎo)意義。

Dukes A期：腫瘤局限于腸壁內(nèi)

Dukes B期：腫瘤侵犯至腸壁外

Dukes C期：有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無論侵犯深度

Dukes D期：伴有遠處轉(zhuǎn)移

二、 治療原則

（一） 總體治療原則

結(jié)直腸癌不同分期治療決策不同，因此治療前評估非常重要，應(yīng)力爭通過影像學(xué)及相關(guān)實驗室檢查進行準確分期和患者狀況評估，為選擇合理方法，包括手術(shù)方式和手術(shù)時機提供依據(jù)。

對無遠處轉(zhuǎn)移，且可R0切除的結(jié)腸癌，術(shù)前新輔助化療不作常規(guī)推薦，根據(jù)術(shù)后分期決定是否行輔助化療。對局部晚期直腸癌，根據(jù)臨床分期決定是否需行術(shù)前新輔助放化療，根據(jù)術(shù)后分期決定是否行輔助化療。

對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，主要采用全身化療聯(lián)合分子靶向藥物治療，但在治療過程中，可能需手術(shù)、放療或射頻等其他局部治療手段的介入。因此，強烈建議在開始治療前進行多學(xué)科專家（MDT）討論，根據(jù)具體情況將患者分成不同治療組，并設(shè)定治療目標(biāo)，制訂治療決策。治療過程中及治療后要及時充分評估療效，以指導(dǎo)后續(xù)治療方案選擇。對合并肝轉(zhuǎn)移，且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均可R0切除的結(jié)直腸癌，可以直接手術(shù)切除，也可行圍手術(shù)期化療，取決于肝轉(zhuǎn)移灶的部位和大小，兼顧對術(shù)后化療方案療效的預(yù)測價值。對于有根治意向的潛在可切除患者，應(yīng)采用最有效的誘導(dǎo)化療作為初始治療手段，以期將病灶轉(zhuǎn)化為可以進行手術(shù)切除的狀態(tài)。對于無法進行根治性治療的患者，原發(fā)灶是否切除，需要通過MDT慎重討論，關(guān)注原發(fā)灶可能的出血、穿孔、梗阻風(fēng)險以及對后續(xù)治療的影響，根據(jù)患者具體情況決定手術(shù)與否和具體干預(yù)時機。

（二） 初始治療前評估及劑量調(diào)整原則

1. 治療前評估原則 目前國際上通用的體能狀態(tài)評估體系包括ECOG和KPS兩種，在治療開始前應(yīng)充分評估患者體能狀況，以制訂能耐受的治療方案。對體能狀況良好、能耐受高強度化療者，目前不主張在治療初始階段即減低藥物劑量；如無明顯毒副反應(yīng)，則不應(yīng)隨意縮短治療周期，應(yīng)給予足劑量的全療程治療，否則影響療效。如體能狀況差，或治療過程中出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)時，可參照如下原則調(diào)整藥物劑量，降低治療強度，或改為單藥治療。

2. 劑量調(diào)整原則 應(yīng)積極處理化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)不良反應(yīng)分級（參考CTCAE v4.0）和相應(yīng)癥狀/體征，調(diào)整給藥時間和劑量?？傮w而言，Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，對癥治療好轉(zhuǎn)后仍維持原藥物劑量；Ⅲ級以上不良反應(yīng)（脫發(fā)、色素沉著或惡心嘔吐等不影響后續(xù)治療的除外），首次出現(xiàn)可減低藥物劑量25%，再次出現(xiàn)可考慮再次減量或停藥。

需要指出的是，當(dāng)奧沙利鉑使用過程中出現(xiàn)大于Ⅱ度的神經(jīng)毒性時，應(yīng)考慮停用奧沙利鉑。目前仍無證據(jù)支持常規(guī)使用鈣/鎂注射來預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性［5］。劑量一旦調(diào)整后，一般不允許恢復(fù)到初始劑量。在開始新一周期治療前，所有毒副反應(yīng)需恢復(fù)到Ⅰ度或以下，否則需延遲用藥。

第二節(jié) 結(jié)直腸癌圍手術(shù)期化療和合理用藥

一、 概況和基本治療原則

（一） 結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療概況

手術(shù)治療一直是結(jié)直腸癌最有效的治療方法，但單純手術(shù)并不能使所有患者治愈，圍手術(shù)期化療的目的是提高R0切除率并且降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療策略主要取決于分期。Ⅰ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后5年生存率在95%以上，不需要任何輔助治療，因輔助治療不能帶來額外生存獲益。而Ⅱ期結(jié)腸癌患者，根據(jù)亞分期及是否具有高危因素、微衛(wèi)星狀態(tài)等綜合分析，部分高危Ⅱ期患者可從輔助化療中獲益。Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較高，輔助化療可延長無病生存時間（DFS）和總生存時間（OS），如無禁忌證均應(yīng)接受輔助化療。

直腸癌與結(jié)腸癌在圍手術(shù)期治療的區(qū)別在于，直腸癌具有很高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，特別是中低位直腸癌，術(shù)前放化療可改善直腸癌R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)率。因此，臨床分期為Ⅱ期和Ⅲ期（T3或N＋以上）的中低位直腸癌建議在手術(shù)前行新輔助放化療，術(shù)后根據(jù)分期輔以輔助化療。

總體而言，無論是新輔助治療還是輔助治療，圍手術(shù)期總治療時間一般為6個月，且術(shù)后一旦體能恢復(fù)，應(yīng)盡早開始治療。

（二） 結(jié)腸癌圍手術(shù)期治療原則

1. Ⅱ期結(jié)腸癌輔助治療原則 Ⅱ期結(jié)腸癌是一組高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異，是否需輔助化療一直存在爭議［6］?？傮w而言，輔助化療總體獲益不超過5%，因此應(yīng)嚴格把握對Ⅱ期結(jié)腸癌患者進行輔助化療的適應(yīng)證［7］。目前共識為，存在以下高危因素者需行輔助化療：T4、組織學(xué)分化差（3/4級，不包括MSI-H者）、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結(jié)不足12枚［8］。

決定Ⅱ期結(jié)腸癌是否需輔助化療的另一重要因素是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。錯配修復(fù)（MMR）基因突變或甲基化導(dǎo)致MMR蛋白缺失（dMMR），可引起微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），占全部Ⅱ期結(jié)腸癌的15%～20%，否則為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）或微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，MSI-H的Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后良好，且不能從氟尿嘧啶類單藥輔助化療中獲益，因此應(yīng)對所有Ⅱ期結(jié)腸癌患者常規(guī)進行MMR檢測［9］。簡單易行的方法為進行四個常見MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫組化檢測。

Ⅱ期結(jié)腸癌患者根據(jù)是否具有高危因素和MSI狀態(tài)，推薦如下輔助治療方案：無高危因素且MSI-H，這組患者預(yù)后最好，首選觀察；無高危因素且MSS，可觀察或單藥氟尿嘧啶化療。對有高危因素且MSS型，可考慮氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療，而單藥氟尿嘧啶也是一種選擇；有高危因素且MSI-H型，可選擇氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，但不宜采用氟尿嘧啶單藥治療，此組患者比例不足5%。

2. Ⅲ期結(jié)腸癌輔助治療原則 大多數(shù)Ⅲ期結(jié)腸癌患者可從輔助化療中獲益，降低死亡風(fēng)險。與單藥氟尿嘧啶相比，氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑能更好地延長無病生存時間（DFS）和總生存時間（OS），因此推薦聯(lián)合化療方案，包括FOLFOX或CapeOX。對不能耐受奧沙利鉑的患者可選氟尿嘧啶類單藥。需指出的是，迄今為止的數(shù)據(jù)表明，伊立替康及分子靶向藥物（包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗）不能延長結(jié)直腸癌術(shù)后患者的DFS或OS，因此不推薦用于結(jié)直腸癌的輔助治療［10-12］。

（三） 直腸癌圍手術(shù)期治療原則

1. 早期及局部進展期直腸癌的治療原則 早期直腸癌是指術(shù)前分期為T1～2N0M0的直腸癌，由于分期較早，無須新輔助或輔助治療。局部進展期直腸癌是指術(shù)前臨床分期為T3以上或N＋者。對腫物下緣距離肛門12 cm以內(nèi)的局部進展期直腸癌患者（尤其是直腸腫瘤位于腹膜反折以下），推薦先進行新輔助放化療，隨后手術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理情況制訂術(shù)后治療方案。距肛門12 cm以上直腸癌的治療，可參照結(jié)腸癌。

2. 新輔助放化療（CRT）原則 局部進展期直腸癌，因局部復(fù)發(fā)危險較高，術(shù)前新輔助放化療的目的除了降低腫瘤局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，還包括化療對放療增敏，根除微小轉(zhuǎn)移灶，增加病理完全緩解率（pCR）和保肛率等。推薦氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的術(shù)前同步放化療和術(shù)后輔助化療。奧沙利鉑、伊立替康或靶向藥物用于局部進展期直腸癌新輔助CRT的臨床獲益目前尚不明確，暫不推薦。

3. 術(shù)后輔助化療原則 接受術(shù)前新輔助放化療的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者，術(shù)后輔助化療是否獲益尚有爭議。但根據(jù)結(jié)腸癌術(shù)后治療經(jīng)驗，推薦Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者接受術(shù)后輔助化療，即使顯示完全緩解。輔助化療方案參照結(jié)腸癌，Ⅱ期可采用單藥氟尿嘧啶，Ⅲ期推薦氟尿嘧啶和奧沙利鉑聯(lián)合。輔助化療應(yīng)在術(shù)后第4周后盡早開始，最晚不得超過術(shù)后8～12周。

術(shù)后CRT推薦用于術(shù)前分期為Ⅰ期，未行新輔助CRT，但經(jīng)術(shù)后病理標(biāo)本檢查確定分期為Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌。術(shù)后CRT方案通常采用“三明治”式的治療模式：輔助化療-氟尿嘧啶同步CRT-輔助化療，總計6個月。

二、 藥物治療選擇

（一） 結(jié)腸癌輔助化療方案

1. 聯(lián)合方案 奧沙利鉑為基礎(chǔ)，雖然目前NCCN指南僅推薦mFOLFOX6和CapeOX方案，但根據(jù)ESMO指南推薦，也可選其他FOLFOX方案。

（1） mFOLFOX6［13］：奧沙利鉑85mg/m2，靜脈輸注2小時，d1；LV 400mg/m2，靜脈輸注2小時，d1；5-FU 400mg/m2，靜脈推注，d1，然后2400mg/m2，46～48小時持續(xù)靜脈輸注。每2周重復(fù)，共24周。

（2） CapeOX［14］：奧沙利鉑130mg/m2，靜脈輸注2小時，d1；卡培他濱1000mg/m2，po bid，d1～d14。每3周重復(fù)，共24周。

2. 單藥方案

（1） 卡培他濱［15］：卡培他濱1000mg/m2，po bid，d1～d14。每3周重復(fù)，共24周。

（2） 簡化的雙周5-FU輸注/LV方案（sLV5FU2）[16]：LV 400mg/m2，靜脈滴注2小時，d1；5-FU 400mg/m2，靜脈推注，d1，然后總量2400mg/m2，46～48小時持續(xù)靜脈輸注。每2周重復(fù)，共24周。

（二） 直腸癌圍手術(shù)期治療方案

1. 新輔助治療方案

（1） 放療＋5-FU持續(xù)輸注［17］：每天225mg/m2，放療期間每天24小時，每周5天或7天維持。

（2） 放療＋5-FU/LV［18］：放療第1周和第5周給予5-FU 400mg/（m2·d）＋LV 20mg/（m2·d）靜脈推注，d1～d4，共4天。

（3） 放療＋卡培他濱［19］：放療5周，期間卡培他濱825mg/m2，bid，每周5天。

2. 輔助化療方案 包括mFOLFOX6、CapeOX、sLV5FU2或卡培他濱，具體見結(jié)腸癌輔助治療方案。

3.“三明治”式的術(shù)后CRT治療模式 5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑，然后5-Fu輸注/放療或卡培他濱/放療，然后5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑。

三、 評估與調(diào)整

（一） 老年患者的評估和治療原則

1. 老年患者有以下病理生理特點 臟器儲備功能差，易合并嚴重不良反應(yīng)，且從不良反應(yīng)中恢復(fù)所需的時間較長；常合并糖尿病、心肺疾病等多種慢性疾??；實際年齡和生理年齡可能不一致。因此，在開始治療前應(yīng)充分評估老年患者體能狀況及伴隨疾病等，在治療過程中需密切監(jiān)測。

2. 體能狀況評估 目前國際上通用的體能狀況評估系統(tǒng)包括ECOG或KPS評分系統(tǒng)，但兩者均難以充分反映老年患者對治療的耐受性。目前尚無通用的針對老年人的評估量表。對老年患者需綜合考慮多方面因素，一般包括日?；顒幽芰ΓˋDL量表）、營養(yǎng)狀態(tài)、伴隨疾病、認知功能、情緒狀態(tài)等。

3. 老年患者輔助治療的推薦 既往研究表明，對年齡≥70歲的老年患者，Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的生存獲益明顯減少，Ⅲ期結(jié)腸癌含奧沙利鉑的輔助化療生存獲益較小［20］。因此，對≥70歲者應(yīng)全面評估復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，全面考量輔助化療的不良反應(yīng)和可能利益，同時化療時嚴密監(jiān)測，及時調(diào)整劑量或方案。ESMO指南對老年患者輔助化療的推薦如下：Ⅱ期高危：＜70歲，推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑；≥70歲，推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（生物學(xué)年齡較年輕者）。Ⅲ期：＜70歲，推薦氟尿嘧啶類＋奧沙利鉑；≥70歲，推薦氟尿嘧啶類（＋奧沙利鉑，生物學(xué)年齡較年輕者）。對直腸癌，只要合并疾病的情況允許，治療沒有年齡限制。但高齡及虛弱患者，應(yīng)斟酌降低化療藥物初始劑量。

（二） 直腸癌新輔助治療后的療效評估

目前采用直腸內(nèi)超聲（ERUS）、MRI和CT 3種影像學(xué)方法來評估腫瘤退縮。MRI能精確地把ypT0～2和ypT3腫瘤區(qū)分開，推薦在放化療后4～6周應(yīng)用MRI對腫瘤進行再分期。ERUS對判斷臨床完全緩解（cCR）有重要價值。新輔助治療后手術(shù)者，病理報告中建議評估腫瘤消退分級（TRG），并要求報告是否為病理完全緩解（pCR）。

（三） 隨訪

1. 病史和體檢，并評估長期毒性反應(yīng)（如奧沙利鉑相關(guān)的神經(jīng)毒性），前3年每3個月1次，后2年每6個月1次，共5年。

2. 監(jiān)測CEA，前2年每3～6個月1次，然后每6個月1次，共5年。

3. 胸/腹＋盆腔增強CT或腹＋盆腔增強MRI檢查，前2年每3～6個月1次，然后每6個月1次，共5年。

4. 結(jié)腸鏡檢查，術(shù)后1年內(nèi)檢查，如術(shù)前因腫瘤梗阻無法行全結(jié)腸鏡檢查，則在術(shù)后3～6個月檢查。推薦3年后重復(fù)腸鏡檢查，然后每5年檢查1次；一旦腸鏡發(fā)現(xiàn)進展期腺瘤（絨毛狀息肉，息肉＞1cm或高級別上皮內(nèi)瘤變）則應(yīng)1年內(nèi)重復(fù)腸鏡檢查。

5. 低位前切除或經(jīng)肛局切者，每6個月1次行直腸鏡檢查，共5年。

6. 不推薦將PET-CT作為常規(guī)隨訪監(jiān)測。

第三節(jié) 結(jié)直腸癌姑息化療和合理用藥

一、 概況和基本治療原則

（一） 姑息化療概況

晚期結(jié)直腸癌的治療策略是以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，與最佳支持治療相比，能顯著延長生存期，并改善生活質(zhì)量。目前用于治療晚期結(jié)直腸癌的化療藥物包括：氟尿嘧啶（包括口服制劑卡培他濱）、奧沙利鉑和伊立替康。薈萃分析顯示總生存期長短與是否接受這3種化療藥物治療呈正相關(guān)性，而與選用哪個方案作為一線治療無關(guān)。近來單克隆抗體與化療聯(lián)合方案的應(yīng)用，使部分患者中位生存期延長到30個月以上。當(dāng)前更推薦根據(jù)不同患者、類型和治療目標(biāo)的不同而制訂個體化的綜合治療策略。

（二） 治療前評估

在治療開始前應(yīng)充分評估腫瘤情況和患者情況，并據(jù)此進行分組。目前ESMO指南推薦將晚期結(jié)直腸癌分成4組［21］。0組：技術(shù)上可直接行R0切除的肝或肺轉(zhuǎn)移，且無生物學(xué)相對禁忌證；1組：潛在可切除的轉(zhuǎn)移性疾?。?組：不可切除的轉(zhuǎn)移性疾病，同時腫瘤負荷較大并伴有相關(guān)癥狀；3組：不能切除的轉(zhuǎn)移性疾病，但無明顯癥狀，腫瘤負荷小和（或）進展緩慢。

（三） 治療目標(biāo)和策略

0組：治療目標(biāo)為治愈，因此首選手術(shù)切除輔以圍手術(shù)期6個月的奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的方案化療，有研究提示可改善DFS，但OS是否獲益存在爭議［22］。

1組：該組患者治療的目標(biāo)是盡可能使腫瘤體積變小，從而允許進行手術(shù)以達到長期無病生存或治愈。因此，本組患者應(yīng)給予最強烈的誘導(dǎo)治療方案，通?？蛇x擇三藥聯(lián)合的化療方案，或雙藥化療聯(lián)合靶向治療。

2組：該組患者治愈可能不大，治療目標(biāo)是盡可能延長生存期，并保證生活質(zhì)量。首先推薦三藥化療或雙藥化療聯(lián)合靶向治療，盡快降低腫瘤負荷改善癥狀。誘導(dǎo)治療后獲CR/PR/SD者，可考慮維持治療。

3組：不能切除的轉(zhuǎn)移性疾病，應(yīng)以控制疾病進展、改善生活質(zhì)量為主要目標(biāo)，采用雙藥化療或單藥化療聯(lián)合靶向治療。

二、 藥物治療選擇

（一） 誘導(dǎo)治療

1. 三藥方案 FOLFOXIRI［23］：伊立替康165mg/m2，靜脈輸注，d1；奧沙利鉑85mg/m2，靜脈輸注，d1；LV 400mg/m2，靜脈輸注，d1；5-FU 1600mg/（m2·d）×2 d持續(xù)靜脈輸注（總量3200mg/m2，輸注48小時），第1天開始。每2周重復(fù)。

2. 雙藥方案

（1） 奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，如FOLFOX、CapeOx，具體見結(jié)腸癌輔助治療。

（2） 伊立替康為基礎(chǔ)的方案：FOLFIRI［24］：伊立替康180mg/m2，靜脈輸注2小時，d1；LV 400mg/m2，靜脈輸注2小時，d1；5-FU 400mg/m2，靜脈推注，d1，然后2400mg/m2，46～48小時持續(xù)靜脈輸注。每2周重復(fù)。

3. 單藥方案 如患者不能耐受強烈初始治療，可使用輸注5-FU/LV或卡培他濱（具體見輔助治療），或單藥伊立替康（伊立替康125mg/m2，靜脈輸注30～90分鐘，d1、d8，每3周重復(fù)；或伊立替康300～350mg/m2，靜脈輸注30～90分鐘，d1，每3周重復(fù)）［25］?；蛞亮⑻婵?80mg/m2，靜脈輸注2小時，d1，每2周重復(fù)。

經(jīng)上述治療后如患者一般狀況未獲改善，應(yīng)予最佳支持治療。

（二） 維持治療

OPTIMOX1試驗結(jié)果表明，在接受FOLFOX作為一線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，采用間歇使用奧沙利鉑的“打打停?！保╯top andgo）策略，可減少神經(jīng)毒性但并不影響總生存［26］。因此，在使用雙藥聯(lián)合化療3～6個月后，如疾病CR/PR/SD，可停用不良反應(yīng)較大的奧沙利鉑或伊立替康，而繼續(xù)方案中的其他藥物維持治療，直到腫瘤進展，可延長無進展生存期，但總生存期獲益不明顯。

（三） 二線及后續(xù)化療選擇

二線化療方案選擇取決于一線治療方案，奧沙利鉑為基礎(chǔ)和伊立替康為基礎(chǔ)的方案可互為一、二線。根據(jù)患者體能狀況，選擇單藥或聯(lián)合治療方案。

三、 評估與調(diào)整

（一） 評估方法

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療過程中需定期進行不良反應(yīng)和療效評估。評估手段包括體檢、全血細胞計數(shù)、血生化檢查、血清腫瘤標(biāo)記物（CEA和CA199等）測定、胸/腹/盆腔CT或MRI等。根據(jù)RECIST標(biāo)準進行療效評價。

血清腫瘤標(biāo)志物變化僅供參考，不能單純依據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物變化判斷療效，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)評估綜合判斷。

不推薦PET-CT作為評估和隨訪監(jiān)測的常規(guī)檢查。

（二） 評估時間

Ⅳ期結(jié)腸癌，接受過有根治意向的手術(shù)及輔助治療后達到無腫瘤殘留（NED）者，治療后監(jiān)測與早期腫瘤相同。具體來說，在結(jié)束輔助治療的前2年內(nèi)每3～6個月行胸/腹/盆腔CT增強掃描，然后每6～12個月一次，共5年；術(shù)后前2年內(nèi)應(yīng)每3月復(fù)查一次CEA，然后每6個月復(fù)查一次直至滿5年。

對轉(zhuǎn)移灶不可切除者，誘導(dǎo)治療期間可每1.5～2個月評估療效，以指導(dǎo)后續(xù)治療方案。維持治療階段，可每3個月評估一次，直至疾病進展。

（三） 方案調(diào)整原則及方法

與輔助治療不同，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，老年患者如體能狀況良好，與接受單藥氟尿嘧啶治療相比，接受聯(lián)合化療可以帶來額外生存獲益。因此，對充分評估的老年患者，可于初始選擇聯(lián)合治療方案，但應(yīng)密切監(jiān)測治療過程中毒副反應(yīng)和癥狀/體征變化，及時發(fā)現(xiàn)問題并予以相應(yīng)處理，必要時調(diào)整治療方案。

如治療過程中疾病進展，提示對當(dāng)前治療耐藥，需更改治療方案。如初始治療有效，在誘導(dǎo)治療后的維持治療或停藥階段疾病進展，可再次應(yīng)用原誘導(dǎo)治療方案，直至疾病進展或更換二線治療方案。對接受輔助治療后復(fù)發(fā)者，如輔助治療停藥后1年以上疾病進展，則提示輔助治療方案有效，可再次啟用原方案治療。需注意奧沙利鉑的神經(jīng)毒性可存在很長時間，如疾病進展時神經(jīng)毒性仍未消失，即使停藥時間超過1年，也應(yīng)謹慎使用。

第四節(jié) 結(jié)直腸癌靶向治療

一、 結(jié)直腸癌靶向藥物

（一） 種類

1. 血管生成抑制劑

（1） 單克隆抗體類：貝伐珠單抗、阿柏西普。

（2） 酪氨酸激酶抑制劑：瑞格非尼。

2. 以EGFR介導(dǎo)的信號通路為靶點 均為單克隆抗體類，包括西妥昔單抗及帕尼單抗。

目前在國內(nèi)上市的靶向藥物僅兩個，貝伐珠單抗及西妥昔單抗，以下內(nèi)容將針對這兩個藥物進行闡述。

（二） 作用機制

1. 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗的作用機制是通過特異性結(jié)合并阻斷VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），發(fā)揮對腫瘤血管的多種作用：使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，切斷腫瘤細胞生長所需氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)；使存活的腫瘤血管正?；档湍[瘤組織間壓，改善化療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送，提高化療效果；抑制腫瘤新生血管生成，持續(xù)抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗單藥的有效率較低，通常推薦與化療聯(lián)合使用。

2. 西妥昔單抗 西妥昔單抗是針對EGFR（表皮生長因子受體）的IgG1型單克隆抗體，可與表達于正常細胞和多種癌細胞表面的EGFR特異性結(jié)合，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細胞增殖，誘導(dǎo)癌細胞凋亡。RAS基因突變是西妥昔單抗耐藥的預(yù)測因子，目前僅推薦使用于RAS基因野生型的晚期結(jié)直腸癌患者。西妥昔單抗單藥有效率只有20%左右，通常推薦與化療聯(lián)合使用。

二、 靶向藥物的優(yōu)勢人群

1. 貝伐珠單抗 盡管貝伐珠單抗的確切分子靶標(biāo)為VEGF，但目前針對貝伐珠單抗藥物使用尚沒有確切的療效預(yù)測指標(biāo)，2016年ASCO年會研究報告顯示，右半結(jié)腸癌RAS基因野生型患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療獲益明顯。

2. 西妥昔單抗 西妥昔單抗的靶分子是EGFR，但其療效與EGFR表達程度無明顯相關(guān)性。研究表明，RAS基因突變導(dǎo)致EGFR信號通路下游的通路活化，進而引起西妥昔單抗耐藥。約50%的結(jié)直腸癌患者存在KRAS或NRAS基因第2，3，4外顯子的突變，因此，在使用西妥昔單抗治療前必須行RAS基因檢測，全野生型的患者才可使用西妥昔單抗。其他EGFR下游信號通路的變異，包括BRAF及PIK3CA突變也與抗EGFR治療敏感性降低相關(guān)，但不能作為篩選指標(biāo)，2016年ASCO年會研究報告顯示，左半結(jié)腸癌RAS基因野生型患者西妥昔單抗聯(lián)合化療獲益明顯。

三、 靶向藥物的適應(yīng)證

（一） 姑息一線治療及方案

目前在晚期腸癌中有效的兩個靶向藥物分別是抗血管生成的貝伐珠單抗及抗EGFR的西妥昔單抗。

1. 貝伐珠單抗 聯(lián)合化療方案：IFL、FOLFIRI、FOLFOX及CapeOX；使用劑量：5mg/kg（2周方案）及7.5mg/kg（3周方案）。

IFL方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌，將OS由15.6個月提高至20.3個月（AVF2107研究）。

貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑為主的的化療方案（FOLFOX/CapeOX）較單純化療顯著延長PFS（NO16966研究）。

貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案作為一線治療，其有效率為58.7%，PFS為10.3個月（FIRE3研究）。貝伐珠單抗分別聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI作為一線治療，PFS達到11.3個月，OS達到31.2個月（CALGB80405研究）。

2. 西妥昔單抗 聯(lián)合化療方案：FOLFIRI及FOLFOX；使用劑量：400mg/m2首劑后每周250mg/m2。

在RAS野生型患者，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案或FOLFOX方案均比單純化療帶來明顯的PFS和OS延長。由于西妥昔單抗聯(lián)合化療的客觀有效率高，對于潛在可切除的患者的轉(zhuǎn)化治療應(yīng)積極選用化療＋EGFR抗體治療。目前不推薦西妥昔單抗聯(lián)合以卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案。

（二） 維持治療

關(guān)于靶向藥物維持治療mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）的數(shù)據(jù)較少，現(xiàn)有證據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療有效的患者，序貫使用貝伐珠單抗聯(lián)合單藥卡培他濱維持可以減輕毒副反應(yīng)，延長生存期（CAIRO3研究）。關(guān)于西妥昔單抗的維持治療研究正在進行中，目前尚無數(shù)據(jù)。

（三） 二線與跨線治療

關(guān)于靶向藥的二線與跨線治療治療證據(jù)較少。貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX對比FOLFOX方案，ORR和PFS均有獲益，但OS的獲益并不明顯（E3200研究）。一線使用貝伐珠單抗疾病進展后，二線繼續(xù)使用貝伐珠單抗更換化療方案較單純化療有更多生存獲益，中位生存期從9.8個月延長至11.2個月（TML研究）。

西妥昔單抗在KRAS野生型患者中聯(lián)合伊立替康在二線的治療可延長生存期。西妥昔單抗的跨線治療研究還在進行中，目前跨線治療的證據(jù)尚不充分。

（四） 二線以上的治療

西妥昔單抗在一線西妥昔單抗治療疾病進展后，三線單藥再次使用仍有生存獲益，但后線的治療選擇受前期治療方案影響很大。在標(biāo)準治療失敗后，可以考慮臨床研究或者瑞格非尼等小分子藥物。

四、 靶向藥物的使用注意事項

（一） 不良反應(yīng)

1. 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗的特殊不良事件，包括以下情況：胃腸道穿孔（包括胃腸道穿孔或胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），涉及內(nèi)臟瘺形成，需要干預(yù)治療的傷口裂開及傷口愈合并發(fā)癥，出血，動靜脈血栓事件，高血壓，蛋白尿及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）。

2. 西妥昔單抗 西妥昔單抗的特殊不良反應(yīng)為皮膚毒性，可表現(xiàn)為斑疹，多見痤瘡樣皮疹。也有3%嚴重的輸液反應(yīng)，致死率低于0.1%。其中90%發(fā)生于第1次使用時，以突發(fā)性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓為特征。其他不良反應(yīng)包括腹瀉、肺間質(zhì)改變和低鎂血癥等。

（二） 禁忌證

1. 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗禁用于已知對下列物質(zhì)過敏的患者：中國倉鼠卵巢細胞產(chǎn)物或者其他重組人類或人源化抗體。已知IgG可以穿過胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。因此，在妊娠期間不應(yīng)使用貝伐珠單抗。出于藥代動力學(xué)考慮，建議在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內(nèi)都要采取避孕措施。因為母體IgG可以通過乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長和發(fā)育，因此建議婦女在采用貝伐珠單抗治療期間停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內(nèi)不采取母乳喂養(yǎng)。

貝伐珠單抗相對禁用于以下情況：傷口愈合不良者；28天內(nèi)擇期手術(shù)者；嚴重不可控制的高血壓；有嚴重出血傾向或凝血障礙者；既往有過心腦血管梗塞或出血者；心肺肝腎等臟器功能不全者。

2. 西妥昔單抗 孕婦及未采取避孕措施的育齡婦女慎用。因可通過乳汁分泌，故哺乳期婦女慎用。在本品對兒童患者的安全性尚未得到確認前，兒童禁用。

相對禁忌證包括有嚴重的皮膚疾病者，以及心肺肝腎等臟器功能不全者。

（三） 停藥指針

1. 貝伐珠單抗 出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：

如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：

2. 西妥昔單抗 發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，肌內(nèi)或靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及吸氧等治療。出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)患者應(yīng)禁止再次使用。此外，在使用本品期間如發(fā)生急性發(fā)作的肺部癥狀，應(yīng)立即停用，查明原因，若確系肺間質(zhì)疾病，則停用并進行相應(yīng)的治療。

第五節(jié) 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療和合理用藥

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的血行轉(zhuǎn)移部位，初診時10%～20%的患者已有肝轉(zhuǎn)移，而15%～25%的患者在結(jié)直腸癌切除術(shù)后會最終出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。在診斷時僅10%～25%患者的肝轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)切除，80%以上患者的肝轉(zhuǎn)移灶不可手術(shù)切除。伴肝轉(zhuǎn)移未經(jīng)治療患者的中位生存期只有6個月左右，經(jīng)綜合治療并獲得肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除患者的中位生存期達35～40個月，5年生存率可達30%～50%。部分初始肝轉(zhuǎn)移灶無法手術(shù)切除的患者經(jīng)過有效治療可獲得手術(shù)切除機會。而對于初始即可手術(shù)切除的患者，術(shù)前或術(shù)后的輔助化療可進一步提高PFS。

對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，應(yīng)首先通過多學(xué)科團隊對病情進行全面評估，確定治療目標(biāo)，并制訂相應(yīng)的整體治療策略。多學(xué)科團隊包括結(jié)直腸外科、肝膽外科、內(nèi)科、放療科、影像診斷科、病理科等，這些團隊之間的密切合作對治療的成功至關(guān)重要?；熓墙Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要治療手段之一，但要充分評估化療對機體的整體狀況、肝功能、術(shù)后并發(fā)癥的影響，及時評估，把握轉(zhuǎn)移灶切除的合適時機。

一、 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分類和綜合治療原則

按結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的可切除性和治愈可能性分為四類，每一類患者的治療目標(biāo)和策略各不相同。

第一類：肝轉(zhuǎn)移灶可R0切除，這類患者的治療目標(biāo)是治愈。治療策略以手術(shù)切除為主，輔以適當(dāng)?shù)男g(shù)前或術(shù)后治療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。5年生存率40%～50%。

第二類：初始肝轉(zhuǎn)移灶無法切除，經(jīng)有效治療可能轉(zhuǎn)化為可R0切除，即潛在可切除。這類患者的治療目標(biāo)是最大程度縮小腫瘤，以獲得手術(shù)切除的機會。治療上應(yīng)采用強烈的、最有效的術(shù)前治療，爭取轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶。這類患者如最終能獲得肝轉(zhuǎn)移灶的切除，5年生存率可達到25%～30%左右。

第三類：肝轉(zhuǎn)移灶始終無法切除，同時又快速進展和（或）伴有相關(guān)癥狀，但全身情況允許接受較高強度的治療。這類患者的治療性質(zhì)是姑息性的，以延緩腫瘤進展和提高生活質(zhì)量為目標(biāo)。要求盡快縮小腫瘤，控制疾病進展，應(yīng)采用較為積極的藥物治療為主的綜合治療。

第四類：肝轉(zhuǎn)移灶始終無法切除，不伴癥狀，進展慢，或一般狀況差，臟器功能不能耐受高強度的治療。治療目的是阻止或延緩疾病進展。以藥物治療為主，宜選擇低強度、低毒性的治療方案。

二、 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理用藥

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療根據(jù)治療的時機和目的可以分為輔助治療、轉(zhuǎn)化性治療和姑息治療三類。輔助治療又有兩種形式：肝轉(zhuǎn)移灶切除后的術(shù)后輔助治療，和可手術(shù)直接切除肝轉(zhuǎn)移灶患者的新輔助治療，接受新輔助治療的患者往往在術(shù)后還要繼續(xù)接受輔助治療。本章節(jié)主要闡述輔助化療和轉(zhuǎn)化性治療。

（一） 可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)后輔助治療

理論上術(shù)后輔助治療可以殺滅肝內(nèi)和肝外的微小轉(zhuǎn)移灶，但有關(guān)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助治療的隨機對照臨床研究并不多，已有的陽性結(jié)果主要來自5-FU單藥。

國外研究結(jié)果提示，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均已R0切除、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目不超過4個的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，與單純手術(shù)比較，術(shù)后5-FU/CF輔助化療半年顯著提高了DFS和5年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率（FFCD9002研究）［3-4］。

現(xiàn)有Ⅲ期隨機對照臨床研究的結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后采用伊立替康聯(lián)合5-FU/CF的輔助化療并不較5-FU/CF進一步提高療效，反而增加了不良反應(yīng)。除非在術(shù)前已證實有效，不常規(guī)推薦對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后采用含伊立替康的方案輔助化療。

目前尚無隨機對照研究評估5-FU基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑是否能夠進一步提高生存。但鑒于奧沙利鉑在Ⅲ期結(jié)腸癌輔助治療中的作用，國內(nèi)外專家一致推薦對于術(shù)前未接受過化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，如一般狀況良好，術(shù)后推薦奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物作為輔助化療方案，如CapeOX或FOLFOX的聯(lián)合方案，而高齡或一般狀況較弱的患者可采用氟尿嘧啶或卡培他濱單藥。

輔助治療的時間為半年，即FOLFOX（雙周方案）12個周期，或XELOX（CapeOX）（3周方案）8個周期。如術(shù)前已經(jīng)接受了新輔助化療，術(shù)后化療時間可相應(yīng)縮短，但術(shù)前和術(shù)后的總化療周期數(shù)不變。

鑒于西妥昔單抗和貝伐珠單抗在Ⅲ期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療中均為陰性結(jié)果，一般不常規(guī)推薦對于可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后給予靶向藥物輔助治療。

（二） 可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前新輔助化療

術(shù)前新輔助化療在理論上具有以下優(yōu)勢：早期殺滅影像學(xué)不能發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶，以防這些微小轉(zhuǎn)移灶在術(shù)后快速生長；縮小腫瘤進一步提高R0切除率；從影像和病理上對新輔助化療藥物進行雙重療效評價，即體內(nèi)藥敏試驗，指導(dǎo)術(shù)后用藥；可甄別出快速進展的患者，這類患者預(yù)后差，即使進行手術(shù)切除也往往很快復(fù)發(fā)。部分回顧性和前瞻性隨機對照的臨床研究均證實術(shù)前新輔助化療可以提高可手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存率。

1. 術(shù)前新輔助化療的適用對象 回顧性研究結(jié)果表明，對于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目超過5個的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移給予新輔助化療可顯著降低復(fù)發(fā)，提高生存率。鑒于肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目超過5個本身就是顯著的預(yù)后不良因素，且實際分期有可能被低估，因此這類即使初診時肝轉(zhuǎn)移灶技術(shù)上可切除，也應(yīng)先行新輔助化療，有助于減少肝切除的體積，提高手術(shù)安全性，進而提高生存率。

對于肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為1～4個、可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前新輔助化療可提高無進展生存率（EORTC40983研究）。因此術(shù)前新輔助化療也是此類患者的推薦治療模式。歐洲專家委員會共識推薦對單發(fā)且直徑＜2 cm的肝轉(zhuǎn)移灶可先行手術(shù)切除，以避免在新輔助化療過程中可能出現(xiàn)臨床完全緩解（CR）而導(dǎo)致腫瘤無法定位切除。新輔助化療的肝臟毒性可能會影響手術(shù)安全性和增加術(shù)后并發(fā)癥，這也是決定新輔助化療之前必須考慮的因素。

2. 新輔助化療的方案和療程 新輔助化療以奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的兩藥方案為主，如FOLFOX、XELOX和FOLFIRI。靶向藥物在這一類人群的新輔助治療中的作用目前尚存在爭議，不作為常規(guī)推薦。

臨床上應(yīng)根據(jù)肥胖、伴隨的肝臟疾病如脂肪肝和肝硬化、有無神經(jīng)病變、行為狀態(tài)評分等因素綜合考慮決定化療方案。如脂肪肝明顯的患者，選擇含奧沙利鉑的方案發(fā)生脂肪性肝炎的風(fēng)險相對較小，而伴有明顯的外周神經(jīng)病變的患者則應(yīng)盡量避免選擇奧沙利鉑。

新輔助化療超過6個周期可能增加肝脂肪變性和竇狀隙擴張的風(fēng)險，增加術(shù)后的并發(fā)癥，因此推薦對于可手術(shù)結(jié)直腸癌術(shù)前新輔助化療的時間一般為2～3個月，即FOLFOX/FOLFIRI方案不超過6個周期，CapeOX方案不超過4個周期。對于肥胖、有糖尿病或伴基礎(chǔ)肝病如脂肪肝、病毒性肝炎等高危因素的患者，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能并及時評估肝損害的程度，合理決定化療的周期數(shù)。對于有直徑＜2 cm肝轉(zhuǎn)移灶的患者，新輔助化療過程中應(yīng)每2～3個周期評估療效，在病灶消失前終止化療，及時施行手術(shù)。

3. 新輔助化療的肝毒性 對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者來說，肝臟不僅是化療的毒性靶器官，也是手術(shù)切除的對象，因此，關(guān)注化療帶來的肝毒性尤為重要。用于結(jié)直腸癌的化療藥物均可引起肝脂肪變性，其中以5-FU和伊立替康的發(fā)生率較高。6～12個周期的5-FU化療引起的肝脂肪變性的發(fā)生率可高達47%。伊立替康引起脂肪性肝炎的發(fā)生率達4%～28%。脂肪性肝炎增加術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，甚至死亡率。奧沙利鉑引起的竇狀隙擴張，發(fā)生率可高達52.8%～78%，其中2，3度竇狀隙擴張發(fā)生率9.7%～23%，但未增加術(shù)后死亡率。

研究表明，肝脂肪變性（＞20%的細胞）的發(fā)生率與化療周期數(shù)明顯相關(guān)，化療周期數(shù)≥6個和1～5個的患者肝脂肪性變性（＞20%的細胞）的發(fā)生率分別為53%和28%，P＝0.02。含奧沙利鉑的化療周期數(shù)≥6個也是發(fā)生竇狀隙擴張的高危因素。未化療者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率13.6%，化療周期≤5個周期的發(fā)生率為19%，6～9個周期的為45.4%，而≥10個周期為61.5%。

（三） 不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療

對于潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，原則上應(yīng)給予強烈的治療，以獲得手術(shù)切除的機會。常用的化療方案包括，奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶的兩藥聯(lián)合方案（FOLFOX、CapeOX或FOLFIRI），有效率可達40%～50%；三藥方案（FOLFOXIRI），有效率65%～70%；以及化療聯(lián)合靶向藥物（西妥昔單抗或貝伐珠單抗），有效率60%～70%。

與可切除結(jié)直腸癌的術(shù)前新輔助化療不同，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療周期數(shù)取決于何時轉(zhuǎn)化為可切除，治療過程中及時評估，一旦轉(zhuǎn)化為可切除，應(yīng)盡快手術(shù)，以避免小病灶的臨床影像學(xué)CR和過多的化療帶來肝損傷而增加術(shù)后并發(fā)癥。轉(zhuǎn)化成功獲得手術(shù)切除的患者，一般建議術(shù)后繼續(xù)化療（雙周方案至12個周期，3周方案至8個周期）。如術(shù)前聯(lián)合了靶向藥物有效，術(shù)后是否繼續(xù)應(yīng)用靶向藥物目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。較大樣本的回顧性研究顯示，化療后獲得手術(shù)切除患者的3，5年和10年生存率分別為52%，33%和23%，無復(fù)發(fā)生存率為30%，22%和17%。

氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康三藥聯(lián)合方案對晚期結(jié)腸癌的療效和切除率均好于兩藥方案，5年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率更高。但毒性大，肝臟竇狀隙擴張、肝臟脂肪變性、脂肪性肝炎、外周神經(jīng)毒性、中性粒細胞減少、腹瀉及嘔吐等發(fā)生率高。三藥方案只適合于一般狀況良好、治療意愿強烈的年輕患者。國內(nèi)缺少對FOLFOXIRI方案最適劑量的深入研究。對于三藥治療后成功行R0根治手術(shù)的患者，一般建議術(shù)后改為兩藥的輔助治療。日本學(xué)者開展的Ⅰ期研究中，對于UGT1A1*1/*1、*1/*6或*1/*28基因型（*1指*6和*28位點均為野生型）的患者，推薦FOLFOXIRI方案的劑量為伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，亞葉酸鈣200mg/m2，5-FU只給予靜脈持續(xù)滴注2400mg/m2。劑量限制性毒性為中性粒細胞減少。

國內(nèi)外研究表明，西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯(lián)合化療均可取得更好的客觀緩解率和切除率。尤其對于RAS野生型的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，化療聯(lián)合西妥昔單抗是一個更有效的轉(zhuǎn)化治療方案［27］。

（四） 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的聯(lián)合化療方案

1. mFOLFOX6±貝伐珠單抗

奧沙利鉑（L-OHP）85mg/m2，iv 2小時，d1

LV 200mg/m2，iv 2小時，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小時，d1～d2

±貝伐珠單抗5mg/kg，iv，d1

14天為一周期

2. CAPOX±貝伐珠單抗

L-OHP 130mg/m2，iv 2小時，d1

卡培他濱1000mg/m2，po bid，d1～d14

±貝伐珠單抗7.5mg/kg，iv，d1

21天為一周期

3. FOLFIRI±貝伐珠單抗

CPT-11180mg/m2，iv 90分鐘，d1

LV 200mg/m2，iv 2小時，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小時，d1～d2

±貝伐珠單抗5mg/kg，iv，d1

14天為一周期

4. FOLFIRI±西妥昔單抗（西妥昔單抗只推薦用于RAS基因野生型患者）

CPT-11180mg/m2，iv 90分鐘，d1

LV 200mg/m2，iv 2小時，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小時，d1～d2

±西妥昔單抗400mg/m2，iv 2小時，以后每周250mg/m2iv 1小時

14天為一周期

5. mFOLFOX6±西妥昔單抗（西妥昔單抗只推薦用于RAS基因野生型患者）

L-OHP 85mg/m2，iv 90分鐘，d1

LV 200mg/m2，iv 2小時，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小時，d1～d2

±西妥昔單抗400mg/m2，iv 2小時，以后每周250mg/m2iv 1小時

14天為一周期

6. FOLFOXIRI

CPT-11150～165mg/m2，iv，d1

L-OHP 85mg/m2，iv，d1

LV 200mg/m2，iv，d1

5-FU 1200mg/m2，civ，22～24小時，d1～d2（總量2400mg/m2）

14天為一周期

注：使用伊立替康患者，建議查UGT1A1基因型，明確發(fā)生嚴重中性粒細胞減少和遲發(fā)性腹瀉的風(fēng)險。

［1］ Balma?a J,Balaguer F,Cervantes A,et al. Familial riskcolorectal cancer:ESMO Clinical Practiceguidelines. Ann Oncol,2013,24(suppl 6):vi73-80.

［2］ Moreira L,Balaguer F,Lindor N,et al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA,2012,308(15):1555-1565.

［3］ Washington MK,Berlin J,Branton P,et al. Protocol for the examination of specimens from patients with primary carcinoma of the colon and rectum. Arch Pathol Lab Med,2009,133(10):1539-1551.

［4］ Edge SB,Byrd DR,Compton CC,et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York:Springer,2010.

［5］ Loprinzi CL,Qin R,Dakhil SR,et al. Phase III randomized,placebo-controlled,double-blind study of intravenous calcium and magnesium to prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity(N08CB/ Alliance). J Clin Oncol,2014,32(10):997-1005.

［6］gill S,Loprinzi CL,Sargent DJ,et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage Ⅱ and Ⅲcolon cancer:who benefits and by how much？J Clin Oncol,2004,22(10):1797-1806.

［7］ Meropol NJ. Ongoing challenge of stage Ⅱ colon cancer. J Clin Oncol,2011,29(25):3346-3348.

［8］ O’Connor ES,Greenblatt DY,Loconte NK,et al. Adjuvant chemotherapy for stage Ⅱ colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol,2011,29(25):3381-3388.

［9］ Sargent DJ,Marsoni S,Mongesg,et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of ef fi cacy of fl uorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol,2010,28(20):3219-3226.

［10］ Van Cutsem E,Labianca R,Bodokyg,et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage Ⅲ colon cancer:PETACC-3. J Clin Oncol,2009,27(19):3117-3125.

［11］ Allegra CJ,Yothersg,O’Connell MJ,et al. Phase Ⅲ trial assessing bevacizumab in stages Ⅱ and Ⅲ carcinoma of the colon:results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol,2011,29(1):11-16.

［12］ Alberts SR,Sargent DJ,Nair S,et al. Effect of oxaliplatin,fluorouracil,and leucovorin with or without cetuximab on survival among patients with resected stage Ⅲ colon cancer:a randomized trial. JAMA,2012,307(13):1383-1393.

［13］ Cheesemant SL,Joel SP Chester JD,et al. A‘mdified degramont’regimen of fluorouracil,alone and with oxaliplatin,for advanced colorectal cancer. Br J Cancer,2002,87(4):393-399.

［14］ Haller DG,Tabernero J,Maroun J,et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage Ⅲ Colon Cancer. J Clin Oncol,2011,29(11):1465-1471.

［15］ Twelves C,Wong A,Nowacki MP,et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage Ⅲ colon cancer. N Engl J Med,2005,352(26):2696-2704.

［16］ Haller DG,Catalano PJ,Macdonald JS,et al. Phase Ⅲstudy of fluorouracil,leucovorin and levamisole in high risk stage Ⅱ and Ⅲ colon cancer:final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol,2005,23(34):8671-8678.

［17］ O’Connell MJ,Martenson JA,Wieand HS,et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med,1994,331(8):502-507.

［18］ Tepper JE,O’Connell M,Niedzwiecki D,et al. Adjuvant therapy in rectal cancer:analysis of stage,sex,and local control—final report of Intergroup 0114. J Clin Oncol,2002,20(7):1744-1750.

［19］ Hofheinz R,Wenz FK,Post S,et al. Capecitabine(Cape) versus 5-fluorouracil(5-FU)-based(neo-)adjuvant chemoradiotherapy(CRT)for locally advanced rectal cancer(LARC):Long-term results of a randomized,phaseⅢ trial［abstract］. J Clin Oncol,2011,29(suppl):3504.

［20］ McCleary NJ,Meyerhardt JA,Green E,et al. Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage Ⅱ/Ⅲ colon cancer:findings from the ACCENT database. J Clin Oncol,2013,31(20):2600-2606.

［21］ Van Cutsem E,Cervantes A,Nordlinger B,et al. Metastatic colorectal cancer:ESMO Clinical Practiceguidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol,2014,25(suppl 3):iii1-9.

［22］ Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC 40983):long-term results of a randomised,controlled,phase 3 trial. Lancet Oncol,2013,14(12):1208-1215.

［23］ Falcone A,Ricci S,Brunetti I,et al. Phase Ⅲ trial of infusional fluorouracil,leucovorin,oxaliplatin,and irinotecan(FOLFOXIRI)compared with infusional fluorouracil,leucovorin,and irinotecan(FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:Thegruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol,2007,25(13):1670-1676.

［24］ Andre T,Louvet C,Maindrault-Goebel F,et al. CPT-11(irinotecan)addition to bimonthly,highdose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil(FOLFIRI)for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer,1999,35(9):1343-1347.

［25］ Fuchs CS,Moore MR,Harkerg,et al. Phase Ⅲcomparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol,2003,21(5):807-814.

［26］ Tounigand C,Cervantes A,Figer A,et al. OPTIMOX-1:a randomised study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-agERCOR study. J Clin Oncol,2006,24(3):394-400.

［27］ Ye LC,Liu TS,Ren L,et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol,2013,31(16):1931-1938.