梅東東，龔靜山，劉永光，馮 霞

(暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院放射科，廣東 深圳 518020)

腦膠質瘤IDH基因突變與定量多模態(tài)MRI研究進展

梅東東，龔靜山*，劉永光，馮 霞

(暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院放射科，廣東 深圳 518020)

異檸檬酸脫氫酶(IDH)基因突變與腦膠質瘤的發(fā)生、預后及對治療的反應有密切關系。由于IDH是細胞能量代謝重要的限速酶，IDH基因突變改變了IDH與底物的親和力和代謝方向，使腫瘤代謝和微觀結構發(fā)生改變。定量多模態(tài)MRI能夠獲得多種與微觀結構、功能和代謝產物相關的影像學生物標記，有望通過檢測影像學生物標記在體評價IDH基因突變引起的膠質瘤代謝和微結構改變。本文對近年來有關腦膠質瘤定量多模態(tài)MRI特征與IDH基因突變關系的研究進展進行綜述。

異檸檬酸脫氫酶；突變；膠質瘤；磁共振成像

膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤，具有較高的異質性。目前臨床主要根據(jù)WHO分級決定治療方案和判斷預后。WHO分級依據(jù)臨床和病理特征將膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，級別越高惡性程度越高，預后越差[1]。在目前的臨床治療策略下，Ⅳ級膠質母細胞瘤患者中位生存時間僅12～15個月，但也有一些患者生存時間可達數(shù)年，甚至十余年[2-3]?；诮M織病理學改變的WHO分級對于一些膠質瘤治療指導和預后判斷存在一定局限性。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase， IDH)基因突變可改變IDH與底物親和力以及代謝的方向，使腫瘤代謝和微觀結構發(fā)生改變，從而影響膠質瘤患者的預后和治療反應，但IDH基因表型檢測依賴于組織病理學檢查，臨床缺乏無創(chuàng)、簡便地在體評價IDH基因表型的生物學標記。定量多模態(tài)MRI能夠獲得組織微觀結構、代謝功能改變相關的影像學生物標記，通過檢測影像學生物標記可獲得反映病變異質性的相關參數(shù)。本文對近年來定量多模態(tài)MRI特征與IDH基因表型相關性研究進行綜述。

1 IDH基因突變與膠質瘤的發(fā)生的關系

2006年Sj?blom等[4]在轉移性結腸癌中首次發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶1(IDHl)家族基因突變。2008年Parsons等[5]利用全組基因測序，在12%的膠質母細胞瘤患者中檢出IDHl精氨酸132(R132)突變；且進一步研究[3,6-7]表明，部分膠質瘤可發(fā)生IDH基因突變，且與野生型IDH膠質瘤相比，IDH突變的惡性膠質瘤具有較好的預后。Reuss等[2]報道，IDH突變型的彌漫型和間變型星形細胞瘤具有相似的發(fā)病年齡和較小的預后差異。IDH突變?yōu)橛绊懩z質瘤預后和治療反應的獨立危險因素，存在于50%～80%的膠質瘤患者[8-10]。

IDH為三羧酸循環(huán)的關鍵限速酶，借助氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)或氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)作為輔助因子，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸及CO2，同時分別生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)或還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，見圖1。IDH同工酶有依賴NADP的胞質IDHl、線粒體的IDH2和依賴NAD的線粒體IDH3 3種形式。IDHl基因位于染色體2q33.3，定位于細胞質和過氧化物酶體；IDH2基因位于染色體15q26.1，定位于細胞線粒體[11]。

膠質瘤主要存在IDH1/2突變，而IDH3突變較少，以下將IDH1/2突變均簡稱為IDH突變。突變型IDH與底物結合形成二聚體，進而使IDH的活性降低，最終α-酮戊二酸生成量大幅度下降，并使NADPH依賴性的還原反應被催化，使α-酮戊二酸(α-KG)變成2-羥基戊二酸(2-bydroxyglutarate， 2-HG)[12]，見圖1。正常細胞中2-HG較少，而IDH突變可使腫瘤細胞內2-HG含量增加。在膠質瘤手術切除標本中，IDH突變型膠質瘤中2-HG水平比野生型高100倍[13]。IDH突變可改變細胞的甲基化譜以并可阻止細胞分化和促進細胞增殖，從而導致腫瘤的發(fā)生。此外，2-HG的積累可導致細胞缺氧誘導因子(hypoxia-mducible factor 1α， HIF-1α)水平降低[14]。在正常生理條件下，HIF-1α起著調節(jié)線粒體氧消耗和限制活性氧(reactive oxygen species, ROS)的作用[15]。HIF-1α水平下降使細胞暴露于更多的ROS介導的DNA損傷和突變，使腫瘤發(fā)生，并促進人類星形細胞的增殖和克隆，但在膠質母細胞瘤中，HIF-1α活性增加可促進腫瘤細胞增殖和血管生成[16]。因此，在膠質瘤中，IDH突變是一部分腫瘤的啟動因素，也使這部分腫瘤因細胞增殖程度低和血管生成少(相對野生型的腫瘤)而侵襲性相對較低，具有相對良好的預后。Parsons等[5]研究表明，IDH野生型膠質瘤患者死亡率是突變型的3.7 倍,前者平均存活時間僅1.1 年,后者則為3.8年。

圖1 IDH生理狀態(tài)和突變狀態(tài)下的代謝途徑

2 IDH基因突變檢測的臨床意義

檢測膠質瘤IDH基因突變不僅可指導臨床判斷預后，而且有助于治療方案的選擇和靶向藥物的研發(fā)。Rohle等[14]研究顯示，可穿過血腦屏障的小分子IDH基因突變特異性抑制劑(AGI-5198)在體內和體外均顯示較好的療效。AGI-5198可反轉因IDH基因突變導致的細胞分化改變并降低2-HG含量。由于IDH基因突變改變膠質瘤的甲基化譜，對烷化劑化療藥的療效產生影響[17-18]。因此，IDH基因突變的檢測對膠質瘤預后判斷、治療方案的選擇和靶向藥物的研發(fā)和臨床應用有重要意義。由于組織標本獲得對膠質瘤患者創(chuàng)傷較大，而且手術治療嚴重影響患者的生活質量和預后，因此，臨床亟須無創(chuàng)技術手段獲得膠質瘤IDH基因表型的途徑。

3 膠質瘤定量多模態(tài)MRI特征與IDH基因突變相關性研究

MRI是神經系統(tǒng)腫瘤首選的影像學檢查方法。傳統(tǒng)的結構MRI研究[19-22]表明，一些形態(tài)學特征，如邊界不清、周圍浸潤、彌散受限和增強顯著強化與WHO分級的高級別膠質瘤相關。近年來，伴隨定量和功能MRI的發(fā)展，多模態(tài)影像學研究已深入到影像基因組學和遺傳學方面，研究者們試圖建立放射影像學特征和腫瘤基因表型之間的聯(lián)系。定量多模態(tài)MRI可通過多種成像技術獲得組織和病變的微結構、代謝和功能改變的多種影像學生物標記。有學者[23-24]采用多模態(tài)MRI尋找與腦膠質瘤IDH基因突變相關的影像學生物標記。由于IDH基因突變，改變了IDH與底物的親和力，影響能量代謝，使腫瘤的代謝產物和微結構發(fā)生改變。定量多模態(tài)MRI有望通過獲得與這些代謝和微結構的改變相關的影像學生物標記在體評價膠質瘤的IDH基因表型，為臨床膠質瘤預后判斷、治療方案的選擇提供簡便無創(chuàng)無輻射的方法。Metellus等[25]報道IDH野生型膠質瘤好發(fā)于額顳島葉，并且腫瘤的體積相對較大，具有單側生長、信號較均勻，強化相對較弱等特點。張勁松等[26]研究結果也表明，膠質瘤的發(fā)生部位與IDH表型相關，IDH突變型低級別膠質瘤常見于右側額葉，其次為右側顳葉，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤強化程度與IDH表型相關。由于張勁松等[26]的研究為回顧性分析，增強掃描為常規(guī)單期掃描，不能詳盡反映腫瘤血供特征。Stadlbauer等[23]結合定量血氧水平依賴成像和動態(tài)磁敏感灌注成像計算膠質瘤氧代謝和新生血管的影像學生物標記，結果表明影像學生物標記可用于IDH基因表型的評價。Biller等[24]對膠質瘤行Na-MR成像，顯示Na-MR信號可作為未經治療的膠質瘤IDH表型影像學標記。

4 展望

通過定量多模態(tài)MRI提供的影像學大數(shù)據(jù)，可獲得精準反映組織和病變的代謝和微結構改變的影像學生物標記。IDH基因突變可引起膠質瘤代謝和微結構改變，包括：①IDH突變型膠質瘤2-HG含量為野生型100倍；②IDH基因突變型膠質瘤較野生型細胞增殖程度低、血管生成少；③IDH突變改變腫瘤細胞的代謝途徑，如HIF-1a降低，使線粒體對氧的消耗下降和ROS聚集。這些代謝和微結構的改變可通過MRS、多參數(shù)DWI、PWI和血氧水平依賴成像獲得反映腫瘤2-HG含量、細胞密集度、微血管密度、血管通透性和氧代謝等的影像學生物標記，為在體評價IDH基因表型提供分子病理學基礎。因此，有望通過定量多模態(tài)MRI解決臨床缺乏生物學標記評價膠質瘤IDH基因表型，為膠質瘤的精準醫(yī)療和靶向藥物的研發(fā)提供指導。

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2017中國介入醫(yī)學材料與工程學術論壇暨第四屆中國糖尿病足細胞與介入治療學術會議

由中國生物醫(yī)學工程學會、上海市中國工程院院士咨詢與學術活動中心、中國糖尿病足細胞與介入治療技術聯(lián)盟等主辦，同濟大學介入血管研究所、同濟大學附屬第十人民醫(yī)院、《中國介入影像與治療學》雜志等承辦的“2017中國介入醫(yī)學材料與工程學術論壇暨第四屆中國糖尿病足細胞與介入治療學術會議”，將于2017年11月17—19日在同濟大學隆重舉行。

大會邀請國內著名專家葛均波院士、孟安明院士及魏于全院士等，以及國內介入材料與工程、糖尿病血管病等相關專家進行主題報告，并圍繞以下主題展開研討：

①中國介入醫(yī)學材料及工程技術的科學創(chuàng)新，新產品、新方法推廣與臨床應用；

②糖尿病足細胞與介入技術的臨床轉化及應用；

③介入醫(yī)學材料與工程大數(shù)據(jù)研究及互聯(lián)網(wǎng)應用；

④中國介入醫(yī)學相關臨床學科的合作、整合及創(chuàng)新。

本次會議為國家繼續(xù)醫(yī)學教育項目，授予國家級繼續(xù)教育Ⅰ類學分10分，參會代表可登錄大會官方網(wǎng)站(www.cimechina.com)進行信息注冊(注冊費400元)。歡迎廣大醫(yī)務工作者、專家學者積極參加！

聯(lián)系方式：

聯(lián) 系 人：劉芳

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《中國醫(yī)學影像技術》期刊社

《中國介入影像與治療學》編輯部

2017年9月6日

CurrentstatusofquantitativemultimodalityMRIfeaturesandIDHgenemutationingliomas

MEIDongdong,GONGJingshan*,LIUYongguang，F(xiàn)ENGXia
(DepartmentofRadiology,ShenzhenPeople'sHospital,theSecondClinicalMedicalCollegeofJinanUniversity,Shenzhen518020,China)

The mutation of isocitrate dehydrogenase (IDH) gene is associated with gliomagenesis. It has also significant positive effects on survival and chemosensitivity in comparison with IDH wild-type glioma. Being an important energetic metabolism enzyme, mutation of IDH results in changes of microstructures and metabolism. Quantitative multimodality MR imaging has ability to obtain imaging biomarkers about microstructural, physiologic and functional information, which demonstrates the promises to assess IDH gene status in vivo. The progresses of association between quantitative multimodality MRI features and IDH genesmutations in glioma were reviewed in this paper.

Isocitrate dehydrogenase; Mutation; Gliomas; Magnetic resonance imaging

10.13929/j.1003-3289.201703090

R739.41; R445.2

A

1003-3289(2017)10-1550-04

梅東東(1990—)，女，河南濮陽人，在讀碩士。研究方向：神經系統(tǒng)影像診斷。E-mail: 704304956@qq.com

龔靜山，暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院放射科，518020。E-mail: jshgong@sina.com

2017-03-17

2017-05-28