劉 華 詹東昂

苦參素注射液在肝癌化療中增強順鉑敏感性的臨床觀察

劉 華 詹東昂

目的探討苦參素注射液在肝癌化療中增強順鉑敏感性的臨床價值。方法將肝癌患者80例按照隨機數(shù)字法分為2組，各40例。所有入組者均使用含順鉑的化療方案，觀察組則在對照組基礎上聯(lián)合應用苦參堿注射液，2個月為1個療程。對所有入組者均實施門診或住院隨訪，時間為1年。比較治療前后2組CEA及AFP變化情況，2組治療后臨床效果，2組治療期間發(fā)生的毒副作用，2組1年生存情況及干預前后2組生活質(zhì)量情況。結果干預后觀察組CEA水平低于干預前及對照組干預后(P<0.05)，AFP水平低于干預前及對照組干預后(P<0.05)。觀察組有效率顯著高于對照組(P<0.05)，疾病控制率顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷、脫發(fā)及皮疹等總發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組3月，6月及1年生存率均顯著高于對照組。干預后2組生活質(zhì)量評分優(yōu)于干預前(P<0.05)，且干預后觀察組生活質(zhì)量評分優(yōu)于干預后對照組(P<0.05)。結論針對肝癌使用順鉑治療患者，聯(lián)合應用苦參素注射液能有效降低體內(nèi)腫瘤相關因子表達，減少治療期間不良反應，延長患者生存時間，提高其生活質(zhì)量。

苦參素；順鉑；肝癌；化療敏感性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1659～1662)

鉑類是目前肝癌化療方案中較為常用的藥物之一，而肝癌普遍對化療具有耐藥性，對化療不敏感?？鄥⑺刈⑸湟旱挠行С煞譃檠趸鄥A，其主要從豆科植物苦參中提取，具有極為廣泛的藥理效應[1]。目前，氧化苦參堿應用于抗腫瘤治療越來越受到人們的重視[2]，以往研究稱其能有效提高胰腺癌、卵巢癌、肺癌等患者對化療的敏感性[3]，本研究則主要探討苦參素注射在肝癌化療中增強順鉑化療敏感性的臨床價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月至2015年6月本院收治的肝癌患者80例，所有患者均經(jīng)活組織病理檢查確診，入組前均行告知義務，且簽署入組同意書，并取得醫(yī)院倫理委員會批準?；颊吣挲g18～60歲，神志清醒、文化程度在小學及以上，可正常交流者，排除合并腫瘤轉(zhuǎn)移者、合并多器官功能衰竭者、合并精神障礙者、合并其他免疫系統(tǒng)疾病者、對使用藥物過敏者以及簽字拒絕入組者。按照隨機數(shù)字法分為2組，各40例。觀察組：男性33例，女性7例，年齡18～60歲，平均(56.5±2.1)歲，既往乙肝表面抗原陽性者30例，合并肝硬化者15例，肝癌病程1～3月，平均(1.7±0.1)月，實施手術治療者35例，僅保守治療者5例。對照組：男性32例，女性8例，年齡18～60歲，平均(56.5±2.1)歲，既往乙肝表面抗原陽性者31例，合并肝硬化者16例，肝癌病程1～3月，平均(1.7±0.2)月，實施手術治療者34例，僅保守治療者6例。2組性別、年齡、乙肝表面抗原陽性比例、手術治療比例以及肝癌病程等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有入組者均使用含順鉑(國藥準字H37021358 齊魯制藥有限公司)的化療方案進行。順鉑使用方法為靜脈滴注，每次20 mg/m2，溶于生理鹽水30 ml中，連用5日為1周期，4周重復1次。根據(jù)患者耐受性，至少聯(lián)用2個周期。觀察組則在對照組基礎上聯(lián)合應用苦參堿注射液(國藥準字H10950071 廣州白云山明興制藥有限公司)靜脈滴注，每次150 mg(15 ml)(每次3支)，加入10%葡萄糖注射液500 ml中滴注，1次/天，2個月為1個療程。滴注速度以每分鐘約60滴為宜。

1.3 觀察指標

對所有入組者均實施門診或住院隨訪，時間為1年，期間死亡病例納入生存分析死亡組。比較2組治療前后CEA及AFP變化情況，2組治療后臨床效果，2組治療期間發(fā)生的毒副作用，2組1年生存情況及干預前后2組生活質(zhì)量情況。

1.4 評定標準

血清癌胚抗原(CEA)含量測定采用放射免疫法進行，正常范圍為0～5 μg/L；甲胎蛋白(AFP)測定采用放射免疫電泳法，正常參考值為≤25 μg/L。臨床效果按照實體腫瘤療效評定標準分為：疾病進展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)，其中CR與PR合計為有效率，以CR、PR與SD合計為疾病控制。不良反應按照按照CTCAE v3.0標準進行評定，分為0～Ⅳ級5個級別，其中Ⅲ級以上不良反應納入本研究針對毒副作用的統(tǒng)計。生活質(zhì)量評分通過諾丁漢健康調(diào)查問卷由具有5年以上相關調(diào)查工作經(jīng)驗的研究人員嚴格按照制定的標準進行，主要對患者治療期間精力、疼痛情況、情感情況、睡眠情況、社會適應能力及軀體運動功能等6大方面進行評價，總分0～100分，分值越低證實生活質(zhì)量越佳。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 干預前后2組CEA及AFP變化情況比較

干預前2組CEA及AFP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，干預后觀察組CEA、AFP水平低于干預前及對照組干預后(P<0.05)，見表1。

表1 干預前后2組CEA及AFP變化情況比較

2.2 2組治療后臨床效果比較

觀察組有效率(37.5%)顯著高于對照組(10.0%)(χ2=6.903，P=0.009)，疾病控制率(75.0%)顯著高于對照組(50.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.333，P=0.021)，見表2。

表2 2組治療后臨床效果比較/例

2.3 2組治療期間發(fā)生的毒副作用比較

觀察組骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷、脫發(fā)及皮疹等總發(fā)生率為45.0%(18/40)，顯著低于對照組的77.5%(31/40)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.901，P=0.003)，見表3。

表3 2組治療期間發(fā)生的毒副作用比較/例

2.4 2組1年生存情況比較

觀察組3月生存例數(shù)為36例(90.0)，6月生存例數(shù)為29例(72.5%)，1年生存例數(shù)為18例(45.0%)；對照組3月生存例數(shù)為28例(70.0%)，6月生存例數(shù)為18例(45.0%)，1年生存例數(shù)為10例(25.0%)。觀察組3月，6月及1年生存率均顯著高于對照組。

2.5 干預前后2組生活質(zhì)量情況比較

干預前2組生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，干預后2組生活質(zhì)量評分優(yōu)于干預前(P<0.05)，且干預后觀察組生活質(zhì)量評分優(yōu)于干預后對照組(P<0.05)。見表4。

表4 干預前后2組生活質(zhì)量情況比較分)

3 討論

細胞凋亡主要是指在患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定前提下，通過基因調(diào)控而誘導細胞自主且有序及進入死亡后消失的過程，是機體清除衰老細胞組織、修復損傷的重要過程[4]。針對惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，大多學者認為細胞凋亡被抑制是其中最主要的因素，故如何有序地誘導細胞進入凋亡過程是目前惡性腫瘤治療的最熱點方向[5]。順鉑是用于治療肝癌最經(jīng)典的化療藥物，能有效地將肝癌細胞阻滯于G0/G1期，進而促使進入S期腫瘤細胞顯著減少[6]。以往研究證實苦參注射液的有效成分苦參堿可顯著增強順鉑對阻滯肝癌細胞分化的效果[7]，且隨濃度的增高，其阻滯惡性腫瘤細胞進入S期的效果越明顯?；A研究證實肝癌患者使用苦參注射液后其體內(nèi)S期惡性腫瘤細胞比例顯著低于未使用者[8]。鑒于以上理論基礎，本研究針對使用順鉑的肝癌患者聯(lián)合應用苦參注射液，以提高其臨床治療效果。

本研究針對干預前后2組CEA及AFP變化情況比較發(fā)現(xiàn)，干預前2組CEA及AFP水平差異無統(tǒng)計學意義，證實2組干預前均處于肝癌發(fā)病進展期，體內(nèi)CEA及AFP等腫瘤相關因子水平均較高。干預后觀察組CEA水平低于干預前及干預后對照組，AFP水平低于干預前及干預后對照組。證實聯(lián)合應用苦參注射液后，有效降低了體內(nèi)CEA及AFP水平，此結果與郭蘭嬌等研究相符[9]。究其原因可能為使用苦參注射液后，有效的抑制體內(nèi)Bcl-2蛋白的表達，同時提高Bax蛋白表達水平，進而有效的調(diào)控機體細胞凋亡過程，抑制腫瘤細胞處于G0/G1期，減少進入S活躍期的肝癌細胞數(shù)量，故其分泌的CEA與AFP水平顯著降低。針對2組治療后臨床效果比較發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率顯著高于對照組，疾病控制率顯著高于對照組。同時觀察2組治療期間發(fā)生的毒副作用發(fā)現(xiàn)，觀察組骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷、脫發(fā)及皮疹等總發(fā)生率顯著低于對照組，證實聯(lián)用苦參注射液后，有效提高了患者臨床治療效果，且對于減少治療期間相關并發(fā)癥有重要價值。以上結果與林麗欽等相符[10]?？紤]其與聯(lián)合應用苦參堿注射液后，其有效成分氧化苦參所具有的保肝、降肝臟轉(zhuǎn)氨酶以及抗病毒提高白細胞水平等作用有關，同時應用苦參注射液后，有效地緩解了化療導致的骨髓抑制而出現(xiàn)的白細胞水平降低，提高機體免疫力，從而提高臨床治療效果，減少治療期間毒副作用，而且氧化苦參堿還能顯著降低肝臟炎癥反應及因腫瘤導致的肝臟無菌性炎癥的活動度、抑制肝內(nèi)膠原合成及抗肝纖維化，進而減少治療期間肝功能損傷。究其分子機制可能與應用苦參堿注射液后，肝癌患者體內(nèi)P-gp蛋白及其相關基因ABCB1表達水平的降低，進而減少了耐藥性的產(chǎn)生有關[11]。故本研究針對2組1年生存情況比較，觀察組3月，6月及1年生存率均顯著高于對照組。進一步證實聯(lián)用苦參素注射液能有效延長患者生存時間。最后針對干預前后2組生活質(zhì)量情況比較可見，干預后觀察組生活質(zhì)量評分優(yōu)于干預后對照組，證實其不但能延長患者生存時間且對于提高患者生存期間生活質(zhì)量有重要價值。究其原因可能與聯(lián)合應用苦參素注射液后顯著抑制了腫瘤細胞端粒酶的表達與活性[12]，進而抑制腫瘤細胞的無限制分裂，同時引起腫瘤細胞DNA甲基化模式的改變[13]，進而促進細胞凋亡，減少腫瘤細胞繁殖。

綜上所述，針對使用順鉑治療肝癌的患者，聯(lián)合應用苦參素注射液能有效降低體內(nèi)腫瘤相關因子表達，減少治療期間毒副作用，延長患者生存時間，提高其生活質(zhì)量。

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MatrineInjectionforEnhancedSensitivitytoCisplatininChemotherapyforLiverCancer

LIUHua，ZHANDong’ang.

XiangyangCentralHospital，Xiangyang，441021

ObjectiveTo investigate matrine injection for enhanced sensitivity to cisplatin in chemotherapy for liver cancer.Methods80 cases of liver cancer were randomly divided into 2 groups，each with 40 cases，the 2 groups

cisplatin，the observation group were treated with combination of matrine for a course on the basis of the control group，the 2 groups were embodiment outpatient or inpatient follow-up period of 1 year，deaths included in the survival analysis group died during the 2 groups were compared before and after CEA and AFP changes，clinical results after treatment，side effects occur during treatment of the 2 groups，1-year survival and quality of life before and after the intervention were compared.ResultsAfter the intervention group CEA levels below the pre-intervention and post-intervention of the control group were observed (P<0.05)，AFP levels lower than pre-intervention and post-intervention in the control group (P<0.05)，the observation group was significantly higher (P<0.05)，disease control rate was significantly higher (P<0.05)，myelosuppression，gastrointestinal reactions，liver damage，hair loss and rash，the overall incidence in the observation group were significantly lower than the control group (P<0.05)，3-month，6-month and 1-year survival rates were significantly higher in both groups before intervention after intervention better quality of life score (P<0.05)，and after the intervention group was observed quality of life scores after the intervention than in the control group (P<0.05).ConclusionCisplatin for hepatocellular carcinoma patients，the combination of matrine injection can effectively reduce the in vivo expression of tumor-associated factor，reduce side effects during treatment，prolong the survival time and improve their quality of life.

Matrine；Cisplatin；Liver cancer；Chemosensitivity

441021 湖北省襄陽市中心醫(yī)院(湖北文理學院附屬醫(yī)院)

詹東昂

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.028

R735.7

A

1001-5930(2017)10-1659-04

2016-09-08

2017-03-23)

(編輯甘艷)