方勝英　楊曉琴

【摘要】 目的：觀察阿司匹林聯(lián)合肝素對(duì)D-二聚體升高型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者TXA2和PGI2的影響；方法：將62例高D-二聚體復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者隨機(jī)分為觀察組32例和對(duì)照組30例，觀察組妊娠后用阿司匹林聯(lián)合肝素治療，對(duì)照組用黃體酮治療，觀察兩組患者外周血D-二聚體濃度，TXA2、PGI2含量及妊娠結(jié)局的差異。結(jié)果：（1）經(jīng)阿司匹林聯(lián)合肝素治療后患者血D-二聚體濃度、TXA2下降，PGI2升高，和對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（2）經(jīng)阿司匹林聯(lián)合肝素治療的患者成功妊娠并生產(chǎn)總有效率87.5%，對(duì)照組總有效率63.3%，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：阿司匹林聯(lián)合肝素有利于降低D-二聚體、TXA2并升高PGI2，改善胎盤血供降低流產(chǎn)率。

【關(guān)鍵詞】 阿司匹林； 肝素； 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)； D-二聚體； TXA2； PGI2

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.21.017 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）21-0031-03

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)[1]，病因可能與解剖學(xué)、染色體、內(nèi)分泌、感染及自身抗體等有關(guān)[2]，目前認(rèn)為約1/3的患者發(fā)病與血栓前狀態(tài)有關(guān)[3]，D-二聚體可作為是否存在血栓前狀態(tài)的篩查指標(biāo)，流產(chǎn)次數(shù)越多該指標(biāo)值越高[4]。本試驗(yàn)觀察阿司匹林聯(lián)合肝素治療D-二聚體升高型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對(duì)患者血栓素A2、前列腺素I2的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月-2014年6月就診于筆者所在醫(yī)院產(chǎn)科的62例D-二聚體升高型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，隨機(jī)將患者分為觀察組32例和對(duì)照組30例，觀察組年齡25～40歲，平均（30.66±1.46）歲，D-二聚體（1.70±0.14）mg/L；對(duì)照組年齡28～44歲，平均（32.17±1.61）歲，D-二聚體（1.68±0.57）mg/L；兩組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)、D-二聚體濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)；（2）女方無子宮發(fā)育異常，男方精液正常；（3）雙方均無遺傳性疾病家族史；（4）女方D-二聚體>0.55 mg/L；（5）月經(jīng)周期正常，無阿司匹林及肝素用藥禁忌證。排除染色體、解剖、內(nèi)分泌方面的異常及感染、自身免疫性疾病，均無出血性疾病、心腦血管疾病等，試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)未服用抗凝藥等；（6）在筆者所在醫(yī)院曾因流產(chǎn)分離保存過絨毛組織；（7）有妊娠意愿。

1.3 研究方法

（1）治療方法。觀察組所有患者經(jīng)確診妊娠后立即用藥：肝素（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司；批號(hào)：51205106；規(guī)格：12 500單位/100 mg/2 ml/支）75 mg/d，靜滴，口服阿司匹林（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司；批號(hào)：20196；規(guī)格：100 mg/片）75 mg，1次/d，妊娠12周后停用肝素，妊娠20周后停用阿司匹林，治療中如活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)1.5倍以上、纖維蛋白原低于2.0 g/L停用肝素。對(duì)照組：黃體酮20 mg，肌內(nèi)注射，1次/d，妊娠10周后停肌內(nèi)注射用藥，改口服黃體酮100 mg，2次/d，至妊娠12周。（2）觀察指標(biāo)。觀察組和對(duì)照組患者D-二聚體濃度的差別及絨毛組織TXA2和PGI2濃度差異。觀察兩組妊娠結(jié)局（總有效=足月產(chǎn)+早產(chǎn)）。（3）標(biāo)本采集。62例患者均曾因流產(chǎn)來筆者所在醫(yī)院就診，收集胎盤并分離絨毛組織后立即以磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗，液氮中保存，此次產(chǎn)后或流產(chǎn)后再次收集胎盤并分離絨毛組織，液氮保存，以TXA2、PGI2代謝產(chǎn)物TXB2和6-keto-PGF1α進(jìn)行ELISA檢測(cè)；兩組患者均在治療前、妊娠6周后抽取外周靜脈血，立即收集上層血漿檢測(cè)血D-D濃度變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用字2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者D-二聚體濃度比較

觀察組妊娠6周后與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組妊娠6周后與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者絨毛組織中TXB2、6-keto-PGF1α濃度比較

觀察組治療后TXB2下降，6-keto-PGF1α升高，與治療前和對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在流產(chǎn)中占居首位，病因較為復(fù)雜，能識(shí)別病因僅50%[5]。孕婦的高凝狀態(tài)可致子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，使底蛻膜螺旋小動(dòng)脈產(chǎn)生微血栓，阻斷胚胎血供引起胚胎缺血、缺氧，導(dǎo)致胚胎流產(chǎn)，血栓前狀態(tài)與習(xí)慣性流產(chǎn)密切相關(guān)。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的終末產(chǎn)物，其生成或增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活，是血栓形成并被溶解的直接證據(jù)，可作為無創(chuàng)性的體內(nèi)血栓形成的指標(biāo)[6]。嚴(yán)海燕等[7]認(rèn)為孕婦的年齡、孕周、FDP、流產(chǎn)次數(shù)與D二聚體異常有關(guān)，肝素聯(lián)合阿司匹林治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)能提高妊娠成功率[8]。

妊娠期間，TXA2主要由滋養(yǎng)細(xì)胞生成，由花生四烯酸通過COX-1形成PGG2，再經(jīng)TXA2合成酶催化形成，是目前發(fā)現(xiàn)的由血小板釋放的具有強(qiáng)大的縮血管、誘導(dǎo)血小板聚集作用的物質(zhì)；PGI2由絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮生成，由花生四烯酸通過COX-1、COX-2形成PGH2，PGH2再經(jīng)PGI2合成酶催化形成PGI2，是血管壁內(nèi)皮細(xì)胞釋放的最強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑，PGI2使血管舒張、局部血流量增加；TXA2和PGI2相互拮抗及調(diào)節(jié)，它們之間保持平衡是維持機(jī)體正常生理作用的關(guān)鍵[9]。妊娠期間TXA2和PGI2對(duì)母體、胎盤、胎兒血流動(dòng)力學(xué)變化產(chǎn)生影響，高TXA2可能是導(dǎo)致胎兒胎盤血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控異常的主要方面，它使血管緊張度平衡關(guān)系受損誘發(fā)宮縮，王志堅(jiān)等[10]認(rèn)為臍血中TXA2的升高和TXA2/PGI2的失衡將引起胎盤絨毛毛細(xì)血管及臍血管不同程度的痙攣，影響胎兒血供。體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示，PGI2主要是通過抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖而在胚胎著床期的發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用[11]。本試驗(yàn)顯示，經(jīng)阿司匹林聯(lián)合肝素治療后TXA2、PGI2改善。阿司匹林主要是通過改善局部血液循環(huán)，抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。李永麗等[12]臨床研究結(jié)果顯示，阿司匹林在治療過程中71例患者較治療前D-二聚體及血漿TXA2與PGI2值得到良好控制，其藥效發(fā)揮迅速且穩(wěn)定，極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)。肝素具有抗凝、抗炎、抑制補(bǔ)體活性、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，還有改善胎盤微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧的作用，肝素不通過胎盤，無致畸作用，也不會(huì)增加胎兒出血事件的發(fā)生[13]。endprint

D-二聚體升高型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胎盤絨毛組織TXA2/PGI2失調(diào)，使血管緊張度平衡關(guān)系受損，通過本試驗(yàn)可以認(rèn)為，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合肝素治療，除降低D-二聚體外，也有利于恢復(fù)TXA2/PGI2的動(dòng)態(tài)平衡，是臨床治療D-二聚體升高型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的有效選擇之一。

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（收稿日期：2017-03-13）endprint