王婷婷， 魯昌立， 凡小麗， 楊 麗

(四川大學華西醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610041)

自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性膽管炎重疊綜合征的臨床及病理學特征分析

王婷婷， 魯昌立， 凡小麗， 楊 麗

(四川大學華西醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610041)

目的自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性膽管炎重疊綜合征(AIH-PBC OS)的診斷仍然是目前尚未解決的難點，對AIH-PBC OS與AIH的臨床與病理特征進行比較分析，以加強對AIH-PBC OS的認識，提高AIH-PBC OS的早期診斷率。方法前瞻性收集2015年1月20日-2016年11月28日于四川大學華西醫(yī)院就診且經(jīng)肝穿刺確診的AIH-PBC OS患者(50例)和單純AIH患者(57例)的臨床特征、生化免疫學指標、自身抗體和肝組織病理學表現(xiàn)等方面，比較AIH-PBC OS與AIH的不同特點。實驗室指標等計量資料2組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；臨床特征、肝組織病理學表現(xiàn)等計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗。結(jié)果AIH-PBC OS組發(fā)病年齡低于AIH組(Z=-1.975，P=0.048)，男女性別比無明顯差異。AIH-PBC OS患者較AIH患者更易出現(xiàn)瘙癢癥狀(22.0% vs 7.0%，χ2=4.960，P=0.026)。AIH-PBC OS組ALP、GGT和IgM水平以及AMA的陽性率均高于AIH組(Z=-6.250、-4.789、-5.407、χ2=26.811，P值均<0.001)，而血清ALT、AST和IgG的水平則低于AIH組(Z=-2.916、-3.381、-2.285，P=0.004、0.001、0.022)。肝穿刺活組織檢查AIH-PBC OS組患者膽管損傷、膽管缺失、肉芽腫樣病變和膽汁淤積的發(fā)生率均高于AIH組(χ2=25.612、15.953、6.490、10.042，P<0.001、<0.001、0.001、0.002)。結(jié)論AIH-PBC OS雖然同時具備AIH和PBC的特點，但并非AIH與PBC的簡單疊加。瘙癢，ALP、GGT、IgM水平顯著升高，AMA陽性，病理學表現(xiàn)出的炎癥性膽管病變和膽汁淤積均對AIH-PBC OS的診斷有提示作用。由于AIH-PBC OS的肝臟炎癥損傷程度和自身免疫異常程度總體可能較AIH輕，故在AIH-PBC OS診斷時應(yīng)考慮適當放寬巴黎標準中ALT、IgG的水平，以防因漏診而影響治療方案的選擇和患者預(yù)后。

肝炎, 自身免疫性； 膽管炎, 硬化性； 病理學, 臨床； 疾病特征

在自身免疫性肝病患者中，部分患者可能會同時或先后出現(xiàn)2種典型自身免疫性肝病特征，如自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和(或)原發(fā)性硬化性膽管炎，通常將這種情況稱為“重疊綜合征”[1-4]，其中以AIH重疊PBC最為常見[5]。AIH是一種由針對肝細胞的自身免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的肝實質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高IgG和(或)高γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎、免疫抑制劑治療有效為特點，如不治療常可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭[6]。PBC是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，以血清抗線粒體抗體(AMA)陽性、病理呈進行性非化膿性破壞性肝內(nèi)小膽管炎為特點，最終亦可發(fā)展至肝硬化和肝衰竭，熊去氧膽酸(UDCA)、奧貝膽酸為公認的有效治療藥物[7]。

迄今為止，重疊綜合征的發(fā)病機制仍不清楚，且尚無足夠的證據(jù)證明此類疾病是一種獨立的疾病[8]。巴黎標準是目前國內(nèi)外推薦且最常用的AIH-PBC重疊綜合征(AIH-PBC overlap syndrome，AIH-PBC OS)的診斷標準，其診斷AIH-PBC OS的特異性和敏感性分別為92%和97%[9]。但由于尚缺乏統(tǒng)一的、國際認可的診斷標準，因此對此類疾病的診斷仍一直存在較大的爭議。同時，對AIH-PBC OS及時和正確的診斷與治療及預(yù)后密切相關(guān)，故正確認知AIH-PBC OS的特征具有極其重要的臨床意義。

AIH-PBC OS的起病形式多樣、臨床表現(xiàn)缺乏特異性，AIH-PBC OS可在疾病初期就表現(xiàn)為同時具有AIH和PBC的特征，也可在典型的AIH或PBC的基礎(chǔ)上發(fā)展而成[10-11]，故本研究連續(xù)性地選取了經(jīng)肝穿刺確診的50例AIH-PBC OS和57例AIH患者，對其臨床特征、血清學和組織病理學表現(xiàn)進行比較、分析和總結(jié)，以期能找到AIH-PBC OS與單純AIH的不同之處，從而豐富臨床醫(yī)生對該類疾病的認識，并為AIH-PBC OS的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月20日-2016年11月28日于四川大學華西醫(yī)院住院治療且均進行了肝穿刺活組織檢查，經(jīng)病理科專家讀片評判后再綜合臨床診斷，符合巴黎診斷標準的AIH-PBC OS患者50例和AIH患者57例。

1.2 診斷標準 AIH-PBC OS的診斷參照1998年Chazouillères等[1]提出的巴黎標準，即AIH和PBC的3項診斷標準中的各3項同時或相繼出現(xiàn)，其中AIH診斷標準包括：(1)ALT≥5×ULN；(2)IgG≥2×ULN 或平滑肌抗體陽性；(3)肝組織學提示中重度界面性肝炎(此條為必須)；PBC診斷標準包括：(1)ALP≥2×ULN或GGT≥5×ULN；(2)AMA或AMA-M2陽性；(3)肝組織學表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。AIH的診斷參照2010年美國肝病學會AIH診斷與治療指南及評分診斷標準[12-13]。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床特征 包括一般情況(性別、年齡)、臨床癥狀(黃疸、乏力、瘙癢等)、合并肝外自身免疫性疾病(干燥綜合征、橋本氏甲狀腺炎等)的情況以及是否已發(fā)展為肝硬化(影像學或活組織檢查提示肝硬化)。

1.3.2 實驗室指標 (1)肝生化指標：TBil、DBil，Alb、Glo、ALT、AST、ALP、GGT；(2)免疫球蛋白：IgG、IgM。(3)自身抗體：抗核抗體(ANA)、AMA、抗可溶性肝抗原抗體(SLA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗1型肝細胞溶質(zhì)抗原抗體(LC-1)。

1.3.3 肝穿刺活組織病理學表現(xiàn) 從界面性肝炎、淋巴漿細胞浸潤、小葉炎、肝細胞玫瑰花環(huán)、橋接壞死、膽管損傷、膽管缺失、膽管增生、肉芽腫樣變和膽汁淤積等方面進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。實驗室指標等計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25～P75)]表示，2組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；臨床特征等計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 一般資料 AIH-PBC OS組的年齡明顯低于AIH組(Z=-1.975,P=0.048)，2組在性別上的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

2.1.2 臨床癥狀 AIH-PBC OS組與AIH組患者的臨床癥狀均缺乏特異性，黃疸、乏力和納差為2組患者最常見的癥狀。AIH-PBC OS組與AIH組相比，表現(xiàn)出瘙癢癥狀的患者更多(χ2=4.960，P=0.026)。而其他如乏力、厭油、納差、腹痛、腹脹等癥狀的發(fā)生情況相比均無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05)(表1)。

2.1.3 合并肝外自身免疫性疾病 AIH-PBC OS組共有12例患者合并肝外自身免疫性疾病，其中合并干燥綜合征(sicca syndrome，SS)8例，合并類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)2例、合并自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)2例。AIH組有14例患者合并肝外自身免疫性疾病，其中合并SS 5例，合并AITD 5例，合并RA 2例，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)1例，合并RA+AITD 1例。2組在合并肝外自身免疫性疾病方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

2.1.4 合并肝硬化 AIH-PBC OS組和AIH組各有30例(60.0%)和34例(68.0%)患者在初診時即存在肝硬化，其中失代償期患者為23例(76.7%)和24例(70.6%)，但2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

2.2 實驗室指標

2.2.1 肝生化指標 AIH-PBC OS組血清ALP、GGT水平顯著高于AIH組(371.5 U/L vs 171.0 U/L、308.5 U/L vs 142.0 U/L)，差異有統(tǒng)計學意義(Z值分別為-6.250、-4.789，P值均<0.001)，而血清ALT、AST水平則低于AIH組(185.5 U/L vs 303.0 U/L，185.0 U/L vs 345.0 U/L)，差異有統(tǒng)計學意義(Z值分別為-2.916、-3.381，P值均<0.05)。其余肝生化指標TBil、DBil、Alb、Glo在2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(圖1，表2)。

2.2.2 免疫球蛋白 AIH-PBC OS組IgG水平明顯低于AIH組(23.5 g/L vs 26.6 g/L)，IgM水平明顯高于AIH組(3910.0 mg/L vs 1930.0 mg/L)，差異均有統(tǒng)計學意義(Z值分別為-2.285、-5.407，P值均<0.05)(圖2，表2)。

2.2.3 自身抗體 AIH-PBC OS組的AMA陽性率顯著高于AIH組(60.0% vs 12.3%，χ2=26.811，P<0.001)。AIH-PBC OS組與AIH組相比，ANA、SLA、LKM的陽性率差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3)，2組均未檢測到LC-1陽性。

表1 AIH-PBC OS組和AIH組患者的臨床特征比較

圖1 2組患者各項肝生化指標水平比較

指標AIH-PBCOS組(n=50)AIH組(n=57)Z值P值TBil(μmol/L)41.5(27.1～90.7)38.5(22.1～90.1)-0.4090.683DBil(μmol/L)27.1(14.7～75.8)22.5(10.3～73.6)-1.0650.287Alb(g/L)37.4(32.5～42.3)38.1(34.2～41.7)-1.0650.486Glo(g/L)40.1(34.6～47.7)42.0(35.9～47.1)-0.2840.776ALT(U/L)185.5(139.0～252.0)303.0(175.0～567.0)-2.9160.004AST(U/L)185.0(149.8～289.5)345.0(207.0～640.0)-3.3810.001ALP(U/L)371.5(245.8～518.0)171.0(118.0～214.0)-6.250<0.001GGT(U/L)308.5(184.3～610.5)142.0(81.0～265.0)-4.789<0.001IgG(g/L)23.5(20.1～29.0)26.6(21.0～33.8)-2.2850.022IgM(mg/L)3910.0(2687.5～5640.0)1930.0(1290.0～3050.0)-5.407<0.001

圖2 2組患者血清免疫球蛋白水平比較

2.3 肝組織病理學表現(xiàn) AIH-PBC OS組膽管損傷、膽管缺失、膽汁淤積和肉芽腫樣變的發(fā)生率明顯高于AIH組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表4)。其他如界面性肝炎、肝小葉內(nèi)炎癥、淋巴漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花環(huán)、橋接壞死、膽管增生等病理表現(xiàn)，2組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表4)。典型的肝組織病理表現(xiàn)見圖3。

3 討論

本研究中，AIH-PBC OS組及AIH組患者均以50歲左右的中老年女性居多，AIH-PBC OS組的發(fā)病年齡稍低于AIH組，男女性別比無顯著差異，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致[14-16]，2組患者最常見的癥狀均為黃疸和乏力，提示僅僅依靠年齡、性別和早期的臨床癥狀很難作出鑒別診斷。但值得注意的是，AIH-PBC OS組較AIH組發(fā)生瘙癢的患者所占比例更高，同時結(jié)合肝生化指標的比較發(fā)現(xiàn)，AIH-PBC OS組患者血清ALP、GGT水平顯著高于AIH組，膽紅素水平雖與AIH組相比并無統(tǒng)計學差異，但亦較AIH組高，且以DBil增高為主，以上結(jié)果均可提示AIH-PBC OS的患者同時有肝臟炎癥和肝內(nèi)膽汁淤積，隨后在對肝組織病理表現(xiàn)進行比較后也發(fā)現(xiàn)AIH-PBC OS組膽汁淤積的比例顯著大于AIH組，再次驗證了這一結(jié)論。因此，瘙癢雖為非特異性的臨床癥狀，但是對AIH-PBC OS的早期診斷以及在與AIH的鑒別診斷中均具有一定的提示作用。

表4 AIH-PBC OS組和AIH組肝組織病理學特征比較[例(%)]

圖3典型的肝組織病理學表現(xiàn)a,b: 匯管區(qū)大量淋巴漿細胞浸潤，重度界面性肝炎以及明顯的肝細胞玫瑰花環(huán)(HE染色；a：×200； b：×400)； c,d: 典型的膽管病變， 膽管消失， 匯管區(qū)可見膽小管反應(yīng)(細胞角蛋白染色；c:×40; d:×25)

AIH-PBC OS組與AIH組的病理特征比較結(jié)果顯示，2組界面性肝炎無明顯差異。一種可能性是AIH-PBC OS與AIH相比，其界面性肝炎的程度確無明顯區(qū)別；另一種可能性是AIH-PBC OS與AIH的界面性肝炎的程度存在區(qū)別，但由于本研究所納入的AIH-PBC OS的患者是嚴格按照巴黎標準進行篩選的，其中AIH部分的診斷標準明確說明中重度界面性肝炎為AIH-PBC OS診斷所必須，而AIH組的診斷則是按美國肝病學會指南中的AIH評分標準進行篩選的，對界面性肝炎的程度要求不如AIH-PBC OS的診斷嚴格，因此最終納入的2組患者間界面性肝炎的比較結(jié)果也許并不能真實地反映出AIH-PBC OS與AIH間界面性肝炎程度的真實差異。此外，2組患者橋接壞死的差異雖無統(tǒng)計學意義，但從2組橋接壞死的患者比例(8.0% vs 21.1%)可以推測，AIH患者較AIH-PBC OS患者更易出現(xiàn)橋接壞死，且這一趨勢或許能通過擴大樣本量得以證實。同時，AIH-PBC OS患者的血清ALT、AST水平明顯低于AIH組，可以推測AIH-PBC OS患者的肝細胞炎癥損傷程度可能較AIH輕。另一方面，從IgG的水平來看，AIH-PBC OS組低于AIH組，說明AIH-PBC OS患者自身免疫反應(yīng)的程度也較AIH輕。綜上分析提示，完全依照巴黎標準進行AIH-PBC OS的診斷很有可能造成漏診，結(jié)合臨床實際發(fā)現(xiàn)，有較大比例的、未達到AIH-PBC OS巴黎診斷標準的PBC患者，在加用免疫抑制劑治療之后往往能取得比單用UDCA更好的療效。因此，可否考慮適當放寬AIH-PBC OS的巴黎診斷標準，抑或制訂適用于我國的AIH-PBC OS診斷新標準值得商榷。

從合并肝外自身免疫性疾病的情況來看，AIH-PBC OS組與AIH組無明顯差異，可看出AIH-PBC OS仍具有AIH易伴發(fā)肝外自身免疫性疾病的特征。初診時AIH-PBC OS、AIH組中有肝硬化表現(xiàn)的患者各占60.0%和68.0%，AIH-PBC OS組處于肝硬化失代償期的患者比例高于AIH組，雖差異無統(tǒng)計學意義，但基于既往有文獻[17-18]指出AIH-PBC OS患者具有發(fā)生肝硬化和其并發(fā)癥的高風險，且比單純AIH或PBC的患者進展為肝硬化的速度更快[19]，結(jié)合本研究的數(shù)據(jù)分析，可看出AIH-PBC OS相對于單純AIH，可能更易出現(xiàn)肝硬化進展，這一結(jié)論仍需更大樣本量以及多中心的臨床研究結(jié)果予以證實。

自身抗體對自身免疫性肝病的診斷及鑒別診斷具有重要意義。臨床上，約70%～80%的AIH患者呈ANA陽性[16]，約95%的PBC患者呈AMA陽性[20]。本研究顯示，AIH-PBC OS組AMA陽性率顯著高于AIH組，ANA陽性率無顯著差異，表明AIH-PBC OS患者同時具有AIH和PBC的免疫學特征。這一結(jié)果亦提示，如果在AIH患者中檢出AMA陽性，應(yīng)高度懷疑其合并有PBC，而ANA對AIH-PBC OS和AIH的鑒別診斷意義不大。

肝活組織檢查對自身免疫性肝病的診斷具有確診價值[21-22]。通過對本研究中的107例AIH-PBC OS和AIH患者的肝穿刺活組織檢查結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，AIH組主要呈以界面性肝炎、淋巴漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花環(huán)樣改變等反映肝細胞炎癥損傷為主的病理表現(xiàn)，AIH-PBC OS組患者則表現(xiàn)出不同程度的肝臟炎癥損傷和膽管損傷(如膽管損傷、膽管缺失、膽管增生、肉芽腫樣變等)。小葉間膽管病變的存在與血清IgM水平的升高有密切關(guān)聯(lián)[10]，AIH-PBC OS組IgM水平顯著高于AIH組，與AIH-PBC OS患者肝組織病理表現(xiàn)中膽管病變發(fā)生率高于AIH組的結(jié)果相一致，2項結(jié)果共同說明了AIH-PBC OS較AIH而言，更易發(fā)生膽管病變，且IgM水平對AIH-PBC OS的診斷具有提示作用。

綜上所述，AIH-PBC OS同時具備AIH和PBC的特點，但并非二者的簡單疊加。對于伴有黃疸和瘙癢癥狀的中年女性患者，若出現(xiàn)血清ALT和AST以及ALP和GGT水平的同時或相繼升高，應(yīng)高度懷疑AIH-PBC OS，并進行免疫相關(guān)的檢查(IgG、IgM、AMA)和肝穿刺活組織檢查。若IgG和(或)IgM水平升高且AMA陽性，肝組織病理表現(xiàn)為明顯的界面性肝炎和炎癥性膽管損傷、膽汁淤積等典型的膽管病變，即可診斷為AIH-PBC OS。AIH-PBC OS的肝臟炎癥損傷程度和自身免疫程度總體可能較AIH輕，故可在進行AIH-PBC OS診斷時考慮適當放寬巴黎標準，以防漏診以及影響治療方案的選擇和患者預(yù)后。由于本研究并未涉及治療情況的比較且樣本量相對較小，故仍需進一步深入的、更大樣本量的研究來探索AIH-PBC OS與單純AIH之間具有診斷意義和治療指導(dǎo)意義的不同之處，從而幫助臨床醫(yī)生及時、準確地對AIH-PBC OS作出診斷。

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(本文編輯：邢翔宇)

Clinicalandpathologicalfeaturesofautoimmunehepatitis-primarybiliarycholangitisoverlapsyndromeversusautoimmunehepatitis

WANGTingting,LUChangli,FANXiaoli,etal.

(DepartmentofGastroenterology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

ObjectiveTo investigate the clinical and pathological features of autoimmune hepatitis (AIH)-primary biliary cholangitis (PBC) overlap syndrome (AIH-PBC OS) versus AIH, since it is still difficult to diagnose AIH-PBC OS in clinical practice, and to enhance the knowledge of AIH-PBC OS and improve its early diagnostic rate.MethodsA prospective study was performed for the clinical data, biochemical and immunological markers, autoantibody, and liver pathology of 50 patients with AIH-PBC OS confirmed by liver biopsy who visited West China Hospital, Sichuan University, from January 20, 2015 to November 28, 2016 and 57 patients with AIH alone, in order to compare the features of AIH-PBC OS and AIH. Continuous data such as laboratory markers were expressed as median M (inter-quartile range) and the nonparametric rank sum test was used for comparison of these data between two groups; categorical data including clinical features、histopathological manifestations were expressed as rates and the chi-square test was used for comparison of these data between two groups.ResultsThe AIH-PBC OS group had a significantly lower age of onset than the AIH group (Z=-1.975,P=0.048), while there was no significant difference in male/female sex ratio between the two groups. The AIH-PBC OS group had a significantly higher proportion of patients with pruritus than the AIH group (22.0% vs 7.0%,χ2=4.960,P=0.026). Compared with the AIH group, the AIH-PBC OS group had significantly higher levels of alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), and immunoglobulin M (IgM) (Z=-6.250, -4.789, and -5.407, allP<0.001), a significantly higher positive rate of antimitochondrial antibody (AMA) (χ2=26.811,P<0.001), and significantly lower serum levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase, and immunoglobulin G (IgG) (Z=-2.916, -3.381, and -2.285,P=0.004, 0.001, and 0.022). The AIH-PBC OS group had significantly higher incidence rates of bile duct injury, bile duct loss, granulomatous disease, and cholestasis than the AIH group (χ2=25.612, 15.953, 6.490, and 10.042,P<0.001, <0.001, 0.001, and 0.002).ConclusionAlthough AIH-PBC OS has the features of both AIH and PBC, it is not a simple overlap between AIH and PBC. Pruritus, significant increases in the levels of ALP, GGT, and IgM, positive AMA, and inflammatory bile duct disease and cholestasis may have implications for the diagnos of AIH-PBC OS. Since AIH-PBC OS may have milder liver inflammatory injury and autoimmune abnormalities than AIH, the levels of ALT and IgG in Paris criteria can be broadened during the diagnosis of AIH-PBC OS, in order to prevent missed diagnosis and avoid affecting the selection of treatment regimen and patients′ prognosis.

hepatitis, autoimmune； cholangitis, sclerosing； pathology, clinical； disease attributes

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2179-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.026

2017-05-02；

2017-05-18。

四川省科技廳支撐計劃(2016FZ0062)

王婷婷(1993-)，女，主要從事自身免疫性肝病方面的研究。

楊麗，電子信箱：yangli_hx@scu.edu.cn。