屈云萍，蔡向杰 ，王 嬌，郝娟娟 ，楊斯斯 ，姜國(guó)志 ，劉鐵軍

（1.神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，河北 石家莊 051430； 2.中藥注射劑新藥技術(shù)開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 051430）

星點(diǎn)設(shè)計(jì)－效應(yīng)面法優(yōu)化玄麥甘桔含片處方

屈云萍1，蔡向杰1，王 嬌1，郝娟娟1，楊斯斯1，姜國(guó)志2，劉鐵軍1

（1.神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，河北 石家莊 051430； 2.中藥注射劑新藥技術(shù)開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 051430）

目的 優(yōu)化玄麥甘桔含片的處方。方法 采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)法考察蔗糖與玉米淀粉用量比、顆粒水分、壓片厚度等因素對(duì)玄麥甘桔含片溶化性及口感的影響，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行多元線(xiàn)性和二次多項(xiàng)式方程擬合，結(jié)合效應(yīng)面法，優(yōu)選最佳處方。結(jié)果 優(yōu)化后的處方中蔗糖與玉米淀粉用量比為5∶1，顆粒水分為3%，壓片厚度為3 mm，預(yù)測(cè)值和測(cè)定值非常接近。結(jié)論 星點(diǎn)設(shè)計(jì)－效應(yīng)面法所建立的模型預(yù)測(cè)性良好，可用于玄麥甘桔含片的處方優(yōu)化。

玄麥甘桔含片；星點(diǎn)設(shè)計(jì)；效應(yīng)面法；處方優(yōu)化

玄麥甘桔含片主要是由玄參、麥冬、甘草、桔梗加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為稠膏，干燥成干膏，再取干膏粉與適量蔗糖、淀粉混勻，制粒，干燥，噴入薄荷油及硬脂酸鎂，混勻，壓片制得。其有清熱滋陰、祛痰利咽的功效，可用于治療陰虛火旺、虛火上浮、口鼻干燥、咽喉腫痛。在制備時(shí)需要添加適宜輔料，以保證制劑過(guò)程可行及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。星點(diǎn)設(shè)計(jì)－效應(yīng)面法是利用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在二水平析因設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，加上星點(diǎn)及中心點(diǎn)構(gòu)成的，可用三維效應(yīng)面進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，并可根據(jù)多元二次回歸方程擬合因素與響應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系，通過(guò)對(duì)回歸方程的分析，尋求最優(yōu)工藝參數(shù)，解決多變量問(wèn)題的一種統(tǒng)計(jì)方法，已在制劑處方和工藝的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化中得到了一定應(yīng)用[1－4]。本研究中采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)輔料等進(jìn)行了篩選，優(yōu)化了玄麥甘桔含片的制備工藝?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

微波干燥機(jī)（貴陽(yáng)新奇微波工業(yè)有限責(zé)任公司）；低溫真空干燥烘箱（南京寶威干燥機(jī)械設(shè)備廠(chǎng)）；噴霧干燥制粒機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限公司）；PG34型高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京航空制造工程研究所）；METTLERALC－210.4型電子分析天平（上海梅特勒托利多儀器有限公司）；硬度測(cè)試儀（鄭州華銀試驗(yàn)儀器有限公司）；崩解時(shí)限儀，脆碎度儀（天津市精拓儀器科技有限公司）；Ultimate 3000型高效液相色譜儀（美國(guó)戴安公司）。

1.2 試藥

玄麥甘桔浸膏（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，自制）；蔗糖（新疆伊力特糖業(yè)有限公司，批號(hào)為1608182）；淀粉（濰坊盛泰藥業(yè)有限公司，批號(hào)為16060931）；哈巴俄苷對(duì)照品（批號(hào)為 111730－201508，含量為 96.0%），甘草酸銨對(duì)照品（批號(hào)為110731－201619，含量為93.0%），均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；甲醇（色譜純，天津康科德公司），其余試劑均為分析純(市售）。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品制備

取玄麥甘桔干膏粉與適量蔗糖、淀粉混勻，制粒，干燥，噴入0.3% 薄荷油及1%硬脂酸鎂，混勻，壓片制得。

2.2 理化特性考察[5]

溶化性：照崩解時(shí)限檢查法[2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0921]檢查，不應(yīng)在10 min內(nèi)全部崩解或溶化。

脆碎度：照片劑脆碎度檢查法[2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0923]檢查，減失質(zhì)量不得超過(guò)1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。

水分：照水分測(cè)定法[2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0832第二法]測(cè)定，不得超過(guò)5%。

2.3 含量測(cè)定[6]

2.3.1甘草

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈 －0.1%磷酸溶液（37∶63）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250 nm。理論板數(shù)按甘草酸峰計(jì)應(yīng)不低于4 000。

對(duì)照品溶液制備：取甘草酸銨對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加80%甲醇制成每1 mL含0.1 mg的溶液，搖勻，即得（甘草酸質(zhì)量＝甘草酸銨質(zhì)量／1.020 7）。

供試品溶液制備：取本品20 g，研細(xì)，取約2 g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，稱(chēng)定質(zhì)量，超聲處理（功率 250 W，頻率 33 kHz）30 min，放冷，再稱(chēng)定質(zhì)量，用80%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5～10 μL，注入液相色譜儀，測(cè)定含量。折合成品，每片含甘草以甘草酸（C42H62O16）計(jì)，不得少于 1.5 mg。

2.3.2玄參

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇 －0.1%磷酸溶液（55∶45）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm。理論板數(shù)按哈巴俄苷峰計(jì)應(yīng)不低于4 000。

對(duì)照品溶液制備：取哈巴俄苷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加80%甲醇制成每1 mL含3.5 μg的溶液，即得。

供試品溶液制備：取甘草含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液，即得。

測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，測(cè)定含量。

2.4 單因素考察試驗(yàn)（浸膏干燥方式）

將同一批浸膏，分別用真空干燥、微波干燥、烘箱干燥、帶式干燥進(jìn)行試驗(yàn)，干燥后樣品同條件下粉碎，檢測(cè)含量及水分，結(jié)果見(jiàn)表1。真空干燥和帶式干燥后的膏粉均符合要求，從生產(chǎn)效率考慮，建議選擇帶式干燥。

表1 不同干燥方式試驗(yàn)結(jié)果

2.5 含片處方工藝優(yōu)選

2.5.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究中在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選用對(duì)玄麥甘桔含片脆碎度、溶化性、口感影響較大的蔗糖與玉米淀粉用量比例（因素 A）、顆粒水分（因素 B，%）、壓片厚度（因素C，mm）為考察對(duì)象，以溶化性、脆碎度、口感為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響因素和水平見(jiàn)表2，總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響因素和水平

2.5.2模型擬合

以玄麥甘桔含片的溶化性 Y1（min）和脆碎度 Y2（%）為指標(biāo)（因變量），采用 Design－Expert 8.0.6 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各因素（自變量）進(jìn)行分析，得二次方程模型：

Y1＝11.85－1.42A －0.32B －0.47C ＋0.38AB ＋0.63AC ＋ 0.38BC ＋ 0.49A2＋ 1.38B2＋2.09C2（R2＝ 0.963 7）

Y2＝0.18＋0.059A －0.026B ＋0.13C －0.068AB ＋0.06AC －0.09BC ＋ 0.069A2＋0.013B2＋ 0.19C2（ R2＝ 0.9598）

對(duì)該模型進(jìn)行方差分析，得出回歸模型系數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表4和表5。

可見(jiàn)，二次多項(xiàng)式模型高度顯著（P ＜ 0.000 1），且從玄麥甘桔含片溶化性 Y1模型和脆碎度 Y2模型的相關(guān)系數(shù) R2、R2Adj可知，二次多項(xiàng)式模型均擬合的相關(guān)系數(shù)高，預(yù)測(cè)性好，且失擬項(xiàng) P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明數(shù)據(jù)中無(wú)異常點(diǎn)，不需要引入更高次數(shù)的項(xiàng)，可用此模型對(duì)玄麥甘桔含片的工藝處方進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)。溶化性 Y1模型一次項(xiàng) A，C，交互項(xiàng) AC，二次項(xiàng) A2，B2，C2均具有顯著性（P＜0.05），說(shuō)明蔗糖∶玉米淀粉和壓片厚度對(duì)玄麥甘桔含片的溶化性影響較大，且蔗糖∶玉米淀粉和壓片厚度兩者之間存在明顯的相互作用。脆碎度Y2模型一次項(xiàng)（A，C）、交互項(xiàng)（AB，AC，BC）及二次項(xiàng)（A2、B2、C2）均有顯著性差異（P ＜ 0.05），說(shuō)明蔗糖 ∶玉米淀粉、顆粒水分、壓片厚度對(duì)含片的脆碎度影響較大，且三者間均有明顯的相互作用。以上結(jié)果說(shuō)明，方程非簡(jiǎn)單的線(xiàn)性關(guān)系，故選擇二項(xiàng)式擬合模型為成功模型。

表3 總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表4 Y1響應(yīng)曲面二次回歸方程方差分析模型擬合

表5 Y2響應(yīng)曲面二次回歸方程方差分析模型擬合

2.6 效應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測(cè)

運(yùn)用Design－Expert 8.0.6統(tǒng)計(jì)軟件繪制因變量與其中兩因素的三維效應(yīng)面圖，見(jiàn)圖1和圖2。分析效應(yīng)面圖可知，在一定范圍內(nèi)，隨著顆粒水分的增加或壓片厚度C的增加，溶化性 Y1增加明顯，而脆碎度降低明顯，同時(shí)不難發(fā)現(xiàn)，各因素之間交互作用對(duì)溶化性時(shí)間與脆碎度（因變量）也有一定影響，理想的片劑應(yīng)是溶化性時(shí)間較長(zhǎng)、脆碎度低，因此設(shè)置溶化性時(shí)間極大值、脆碎度極小值，預(yù)測(cè)的玄麥甘桔含片處方中蔗糖∶玉米淀粉為 5.00，顆粒水分為 3.00% ，壓片厚度為 3.11 mm。為了操作和技術(shù)方便，將處方中工藝參數(shù)調(diào)整為蔗糖∶玉米淀粉為5∶1，顆粒水分為3%，壓片厚度為3 mm。

2.7 優(yōu)化驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)優(yōu)化后處方工藝參數(shù)制備5批玄麥甘桔含片，依法測(cè)定其溶化性、脆碎度及含量，結(jié)果與擬合方程預(yù)測(cè)值比較，預(yù)測(cè)值良好。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6?？梢?jiàn)，5個(gè)驗(yàn)證批次的偏差絕對(duì)值均小于5%，實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值相當(dāng)，說(shuō)明本試驗(yàn)中得到的擬合方程可以較好地描述因素與指標(biāo)的關(guān)系。

3 討論

在玄麥甘桔含片的預(yù)試驗(yàn)階段，考察了采用不同的干燥方式對(duì)浸膏進(jìn)行干燥，通過(guò)檢測(cè)干膏粉的水分、含量等指標(biāo)，另外從生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)實(shí)用性考慮，最終確定用帶式干燥的方式，但本試驗(yàn)中只兼顧了產(chǎn)品的關(guān)鍵指標(biāo)，未考慮干燥產(chǎn)品的色澤、孔隙率等其他指標(biāo)，還需進(jìn)行后續(xù)的補(bǔ)充研究。

片劑硬度（即壓片時(shí)的壓力）對(duì)其溶化性時(shí)間、脆碎度等也有顯著影響[7]，而片劑硬度在填充裝量相同時(shí)與片厚呈負(fù)相關(guān)，即片越簿，硬度越大，因而本試驗(yàn)中結(jié)合現(xiàn)有壓片機(jī)特點(diǎn)，且考慮到壓片崗位人員的可操作性更強(qiáng)，因此采用考察片劑厚度代替片劑硬度，即間接考察壓力大小，更易于生產(chǎn)操作。

圖2 不同因素對(duì) Y2值的3D效應(yīng)面圖

表6 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（n＝5）

在指標(biāo)選擇方面，充分考慮到片子會(huì)直接影響下一個(gè)工序的生產(chǎn)，選用脆碎度為其一指標(biāo)，保證合格的片子；而溶化性時(shí)間也是含片的一個(gè)重要檢查項(xiàng)，指示著藥物釋放的快慢，且溶化性時(shí)間長(zhǎng)短與脆碎度是一對(duì)矛盾體，所以我們又選用了溶化性作為另一指標(biāo)。

含中藥原粉及中藥浸膏粉的片劑，制粒工序?qū)τ谄镜馁|(zhì)量控制尤為重要[8－9]，且制粒方式的不同也同樣影響片芯的質(zhì)量，比如干法制粒，不會(huì)導(dǎo)致水分的二次加入。另外，干法壓制成的顆粒顏色無(wú)差異，顆粒間的含水量也很均勻，且尾料剩余很少，成品率較高，這樣壓成的片子片面光滑、色澤均勻，能更好地控制中藥片劑的質(zhì)量，此次試驗(yàn)未對(duì)制粒方式進(jìn)行考察，待后續(xù)繼續(xù)試驗(yàn)。

[1]劉艷杰，項(xiàng)榮武.星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法在藥學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2007，24（6）：455.

[2]屈云萍，蔡向杰，王 嬌，等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)－響應(yīng)面法優(yōu)化血塞通滴丸成型工藝及冷凝液指紋圖譜研究[J].中國(guó)藥房，2016，27（34）：4829 － 4832.

[3]Madgulkar AR，Bhalekar MR，Kolhe VJ，et al.Formulation and optimization of sustained release tablets of venlafaxine resinates using response surface methodology[J] .Indian J Pharm Sci，2009，71（4）：387 － 394.

[4]屈云萍，楊寶翠，蔡向杰，等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)－效應(yīng)面法優(yōu)化 JLY片的制劑工藝[J].食品工業(yè)，2016，37（11）：79 － 82.

[5]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（四部）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：118 －119.

[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（一部）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：809 －810.

[7]劉 莉，曲慧霞，鄂恒杰，等.中藥片劑壓片工藝面臨的四大問(wèn)題[J].黑龍江醫(yī)藥，2011，24（4）：572.

[8]孫艷平，劉華麗，梁 爽，等.片劑中粉體壓縮性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2013，11（2）：27 － 34.

[9]牛向偉，姜莉莉，楊冬麗.中藥浸膏及其制劑的防潮技術(shù)[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，29（2）：179 － 181.

Optimization of Formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets by Central Composite Design－Response Surface M ethodology

Qu Yunping1， Cai Xiangjie1， Wang Jiao1， Hao Juanjuan1， Yang Sisi1， Jiang Guozhi2， Liu Tiejun1
（1.Shineway Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Shijiazhuang，Hebei，China 051430； 2.State－ Local Joint Engineering Laboratory of New Drugs Development Technology for TCM Injection， Shijiazhuang， Hebei， China 051430）

Objective To optimize the formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets.M ethods The central composite design method was adopted to investigate the effects of the ratio of sucrose to corn starch，particle moisture and thickness of the tablets and other factors on the solubility and taste of the Xuanmaiganjie Buccal Tablets，the experimental data was fitted by multiple linear and quadratic polynomial equations，and the best prescription was optimized by combining the response surface method.Results In the optimized formulation，the ratio of sucrose to cornstarch was 5 ∶1，the particle moisture was 3% ，and the thickness of the tablet was 3 mm.The predicted value was close to the measured value.Conclusion The model established by central composite design － response surface methodology has good predictability，which can be used to optimize the formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets.

Xuanmaiganjie Buccal Tablets；central composite design；response surface methodology；formulation optimization

R284.1；TQ461

A

1006－4931(2017)22－0004－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.002

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目[14272504D]。

屈云萍（1981－），女，大學(xué)本科，工程師，研究方向?yàn)榭诜苿┢贩N工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，（電子信箱）qyp218＠163.com。

蔡向杰（1984－），女，大學(xué)本科，助理工程師，研究方向?yàn)橹兴幤贩N工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，（電子信箱）13933088621＠163.com。

2017－07－10)