許 紅，李國(guó)春 ，伍倫玲，尹加珍，李欣欣

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心，四川 瀘州 646000）

注射用鹽酸丙帕他莫合理調(diào)配方案研究

許 紅，李國(guó)春 ，伍倫玲，尹加珍，李欣欣

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心，四川 瀘州 646000）

目的 考察注射用鹽酸丙帕他莫的合理調(diào)配方法，保證調(diào)配成品安全有效。方法 將鹽酸丙帕他莫按體積比1∶50稀釋，分別配伍0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液，以及與0.9%氯化鈉注射液按體積比1∶100稀釋配伍，觀察其配伍后的外觀性狀，檢測(cè)pH、不溶性微粒及鹽酸丙帕他莫含量變化。結(jié)果 選用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，按照1∶50體積比稀釋配伍后，成品溶液在2 h內(nèi)穩(wěn)定性較好，鹽酸丙帕他莫含量變化小，pH、不溶性微粒均符合規(guī)定。結(jié)論 臨床應(yīng)首選0.9%氯化鈉注射液作為注射用鹽酸丙帕他莫的溶劑，配伍稀釋體積比為1∶50，且調(diào)配后應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)盡快使用。

丙帕他莫；合理調(diào)配；高效液相色譜法

鹽酸丙帕他莫是對(duì)乙酰氨基酚的前體藥物，注入人體后會(huì)被血漿酯酶水解為游離狀態(tài)的對(duì)乙酰氨基酚，從而達(dá)到解熱鎮(zhèn)痛的目的[1]。鹽酸丙帕他莫是已被認(rèn)可的療效確切、安全性高的非麻醉型解熱鎮(zhèn)痛藥[2]。其注射用藥具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)和非成癮的特點(diǎn)，同時(shí)，其安全性高、不良反應(yīng)輕微，已被廣泛應(yīng)用于臨床，多個(gè)國(guó)家已被作為常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物使用[3－5]。在臨床急需靜脈給藥治療疼痛或高度發(fā)熱，以及其他給藥方式不適合的情況下，常將其用于中度疼痛的短期治療，尤其是外科手術(shù)后疼痛[6－8]。其藥品說明書要求，在應(yīng)用前先用適量0.9%氯化鈉注射液（或所附專用溶劑枸櫞酸鈉溶液）完全溶解后，再將1 g該藥用50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，在15 min內(nèi)輸注完畢，但對(duì)其溶劑用量和輸注時(shí)間的規(guī)定并未作出解釋。在實(shí)際工作中，受患者病情和護(hù)士工作量等多方面因素的影響，臨床常常是超藥品說明書規(guī)定用藥。近年來，國(guó)內(nèi)外關(guān)于鹽酸丙帕他莫聯(lián)合用藥的配伍禁忌已有報(bào)道[9－10]，而超藥品說明書調(diào)配方式尚未見報(bào)道。為了保證調(diào)配的成品藥物安全有效，現(xiàn)以注射用鹽酸丙帕他莫與臨床常用的不同溶劑和臨床常用不同體積比稀釋配伍，探索其穩(wěn)定性和有效性，以期為臨床治療、藥師審方和靜脈用藥調(diào)配工作提供試驗(yàn)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括 LC－20AT泵、ELSD檢測(cè)器、CTO－10AS進(jìn)樣器、LCsolution色譜工作站(日本島津公司）；AUW120D型十萬分之一電子天平（日本島津公司）；JP全數(shù)字超聲波發(fā)生器（武漢嘉鵬電子有限公司）；GWF－8JD型智能微粒檢測(cè)儀（天津天河分析儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸丙帕他莫對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)為101027－200902，純度為99%）；注射用鹽酸丙帕他莫（安徽威爾曼制藥有限公司，批號(hào)為1508025，規(guī)格為每支1 g）；枸櫞酸鈉溶液（中國(guó)大冢制藥有限公司，批號(hào)為5173J1，規(guī)格為每支10 mL，溶劑）；0.9%氯化鈉注射液（批號(hào)為S15120917，規(guī)格為每瓶100 mL，溶劑），5%葡萄糖注射液（批號(hào)為W115120910，規(guī)格為每瓶100 mL），10%葡萄糖注射液 （批號(hào)為T15062913，規(guī)格為每瓶 100 mL）；5%葡萄糖氯化鈉注射液（批號(hào)為T15072207，規(guī)格為每瓶100 mL），均購(gòu)于四川科倫藥業(yè)股份有限公司；轉(zhuǎn)化糖注射液（四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，批號(hào)為15110433，規(guī)格為每瓶500 mL）；甲醇、乙腈為色譜純，水為娃哈哈純凈水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件[10]

色譜柱：ODS － SP C18柱（150 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈 －水（含 10.0 mmol／L辛烷磺酸鈉，用醋酸調(diào) pH 至 3.0）溶液（30 ∶70）；流速：1.00 mL ／min；柱溫：30 ℃ ；檢測(cè)波長(zhǎng)：244 nm；進(jìn)樣量：10 μL。在此色譜條件下的色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

2.2 溶液制備

2.2.1對(duì)照品溶液

稱取鹽酸丙帕他莫對(duì)照品200.001 mg，精密稱定，置10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相溶解，并定容至刻度，超聲混勻，制得質(zhì)量濃度為20 g／L的鹽酸丙帕他莫對(duì)照品溶液。

2.2.2供試品溶液

臨床常用不同溶劑：模擬臨床用藥方法和濃度，稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g 5份，用0.9%氯化鈉注射液10 mL溶解，置50 mL容量瓶中，分別用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液定容，搖勻，得5種配伍液。分別從各配伍液中吸取0.5 mL，置100 mL容量瓶中，用相對(duì)應(yīng)溶劑定容，搖勻，得供試品溶液Ⅰ－Ⅴ。

臨床常用不同體積比稀釋液：稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g，用10 mL藥品所附專用溶劑枸櫞酸鈉溶液溶解，置50 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定溶，搖勻，得配伍液6；吸取0.5 mL，置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定容，搖勻，得供試品溶液Ⅵ。稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g，用10 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定溶，搖勻，得配伍液；吸取0.5 mL置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定容，搖勻，得供試品溶液Ⅶ。

2.3 方法學(xué)考察

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：精密吸取 2.2 項(xiàng)下溶液 0.1，0.2，0.4，0.6，0.8 mL，分別置 50 mL 容量瓶中，用流動(dòng)相定容至 50 mL，配成質(zhì)量濃度分別為 0.04，0.08，0.16，0.24，0.32 g／L的標(biāo)準(zhǔn)曲線工作液。按2.1項(xiàng)下色譜條件測(cè)定峰面積。以峰面積(S)為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得線性回歸方程 S＝23 688 405 C＋208124，r＝0.9996(n ＝5)。結(jié)果表明，鹽酸丙帕他莫質(zhì)量濃度在0.04～0.32g／L范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

精密度試驗(yàn)：精密吸取鹽酸丙帕他莫對(duì)照品溶液適量，按2.1項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果峰面積分別為 2 578 325，2 552 470，2 564 615，2 558 984，2 565 925，2 568 137，RSD ＝0.35%(n＝6)，表明儀器精密度良好。

重復(fù)性試驗(yàn)：取注射用鹽酸丙帕他莫6支，用0.9%氯化鈉注射液溶解，并定容至50 mL，精密吸取0.5 mL置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定容，制成6份供試品溶液，按2.1項(xiàng)下色譜條件測(cè)定。結(jié)果峰面積分別為 2788891，2859932，2876335，2890265，2 837 053，2 873 760，RSD ＝1.39%(n＝6)，表明方法重復(fù)性良好。

加樣回收試驗(yàn)：稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g，用0.9%氯化鈉注射液溶解，并定容至50 mL，得供試品溶液。精密吸取供試品溶液 0.25 mL，置 100 mL容量瓶中，分別加入高、中、低3種質(zhì)量濃度的鹽酸丙帕他莫對(duì)照品溶液，并用0.9%氯化鈉注射液稀釋至刻度。每種質(zhì)量濃度測(cè)定3次，按2.1項(xiàng)下色譜條件測(cè)定峰面積，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算含量。結(jié)果見表1。

2.4 配伍液穩(wěn)定性考察

外觀：以臨床常用不同溶劑和不同比例稀釋液配伍后，成品藥物分別在 0，0.5，1，2，4，6 h 內(nèi)顏色無明顯變化，且溶液澄清，無可見異物。

pH：取上述兩類配伍溶液，分別于 0，0.5，1，2，4，6 h時(shí)測(cè)定pH，每份樣本連續(xù)測(cè)定3次，取平均值。結(jié)果表明，5種配伍溶液的pH均在4以下，不同體積比稀釋液的pH除枸櫞酸鈉組溶劑配伍液在4以上，其余配伍液pH均在4以下，但均符合藥典規(guī)定。結(jié)果見表2和表3。

不溶性微粒：取上述兩類配伍方式的配伍液，在0，0.5，1，2，4，6 h 時(shí)按 2015 年版《中國(guó)藥典》微粒檢測(cè)法中的光阻法檢測(cè)微粒。結(jié)果表明，各配伍溶液的不溶性微粒在6 h內(nèi)符合相關(guān)規(guī)定。

表1 鹽酸丙帕他莫加樣回收試驗(yàn)結(jié)果（n＝9）

表2 配伍液的pH變化(n＝6)

表3 不同比例稀釋液pH變化(n＝6)

表4 5種配伍液中鹽酸丙帕他莫的相對(duì)百分含量變化（%，n＝3）

表5 不同比例稀釋液中鹽酸丙帕他莫的相對(duì)百分含量變化（%，n＝6）

鹽酸丙帕他莫含量：取2.2項(xiàng)下供試品溶液Ⅰ～Ⅴ，按 2.1 項(xiàng)下色譜條件，分別于 0，0.5，1，2，4，6 h 時(shí)進(jìn)樣測(cè)定峰面積并計(jì)算含量，以0 h含量為100.00%計(jì)算相對(duì)百分含量。結(jié)果顯示，0.9%氯化鈉注射液溶劑組在6 h內(nèi)無明顯變化，符合《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定，而其他溶劑中藥物含量下降較快。詳見表4。取2.2項(xiàng)下供試品溶液Ⅵ ～ Ⅶ，按 2.1 項(xiàng)下色譜條件，分別于 0，0.5，1，2，4，6 h時(shí)進(jìn)樣測(cè)定峰面積并計(jì)算含量，以0 h含量為100.00%計(jì)算相對(duì)百分含量。結(jié)果顯示，稀釋比例1∶50的0.9%氯化鈉注射液溶劑組在6 h內(nèi)無明顯變化，符合《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定，1∶100比例稀釋液中藥物含量下降較快。詳見表5。

3 討論

本研究中選擇0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液5種溶劑作為試驗(yàn)對(duì)象，由試驗(yàn)結(jié)果可知，丙帕他莫分別溶解于上述5種溶劑中，其外觀和不溶性微粒均符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。

注射用鹽酸丙帕他莫的水溶液穩(wěn)定性較差，易快速分解而引起pH改變，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中指出，人體可耐受輸液pH范圍為4～9，超出此范圍會(huì)引起靜脈或毛細(xì)血管痙攣，導(dǎo)致組織缺血缺氧，發(fā)生靜脈炎，且pH越低，發(fā)生概率越大[11]。從本試驗(yàn)中藥品配伍后pH的變化來看，除枸櫞酸鈉溶劑組的pH在4以上外，其余組均低于4，與溶劑枸櫞酸鈉屬弱酸強(qiáng)堿鹽及顯堿性的性質(zhì)密不可分。

根據(jù)《藥品注射劑使用指南（2005年版）》有關(guān)規(guī)定，在靜脈注射液中大于10%的有效成分被分解，則認(rèn)為該藥品與此溶劑不宜配伍[12－14]。從藥品配伍后不同時(shí)間含量變化情況看，其主藥含量受溶劑的影響變化較大，0.9%氯化鈉注射液作為溶劑時(shí)，主藥在6 h內(nèi)保持穩(wěn)定，符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定；5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液溶劑組中鹽酸丙帕他莫在2 h內(nèi)能保持穩(wěn)定，5%葡萄糖氯化鈉注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液中4 h內(nèi)能保持穩(wěn)定。

在臨床實(shí)際工作中，因?yàn)樗幬镌陟o脈用藥調(diào)配中心調(diào)配完成后，需要經(jīng)過掃描復(fù)核分科，再分裝送到病區(qū)，病區(qū)再次核對(duì)分?jǐn)[，完成之后才能給患者進(jìn)行成品藥液的輸注，這一過程需要花費(fèi)一定時(shí)間。因此為了保證藥品的安全有效，建議臨床醫(yī)生為鹽酸丙帕他莫選擇溶劑時(shí)以0.9%氯化鈉注射液為宜，配伍體積比以1∶50為宜；同時(shí)和臨床護(hù)士做好溝通，遵循后配先送先用原則，留給臨床護(hù)士更多用藥時(shí)間；臨床護(hù)士給患者輸注時(shí)從靜脈用藥調(diào)配中心調(diào)配結(jié)束到臨床用藥結(jié)束需在短時(shí)間內(nèi)完成，以保證藥品的有效性。

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Rational Dispensation of Propacetamol Hydrochloride for Injection

Xu Hong，Li Guochun，Wu Lunling，Yin Jiazhen，Li Xinxin
（ Pharmacy Intravenous Admixture Service，TCM Hospital Affiliated to Southwest Medical University，Luzhou， Sichuan， China 646000）

Objective To investigate the rational dispensation method of Propacetamol Hydrochloride for Injection，and to ensure the safety and effectiveness of deployment of the finished product.M ethods The propacetamol hydrochloride was diluted by volume ratio of 1 ∶50，which were compatible with 0.9% Sodium Chloride Injection，5% Glucose and Sodium Chloride Injection，10% Glucose Injection，5% Glucose Injection and Invert Sugar Injection，and 0.9% Sodium Chloride Injection diluted by the volume ratio of 1 ∶100.The morphological characteristics of the mixture were observed，and the pH，insoluble particles and content change of propacetamol hydrochloride were measured.Results 0.9% Sodium Chloride Injection was chosen as solvent，in accordance with the volume ratio of 1 ∶50 diluted solution of the drug compatibility and good stability in 2 h.There was little change in the content of propacetamol hydrochloride，and the pH and insoluble particles met the requirements.Conclusion 0.9% Sodium Chloride Injection should be used as preferred solvent with dilution volume ratio of 1 ∶50 for Propacetamol Hydrochloride for Injection and it should be used in a short time after configured.

propacetamol hydrochloride；rational dispensation；HPLC

R965.2；R944.1＋1

A

1006－4931(2017)22－0008－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.003

瀘州醫(yī)學(xué)院課題[（2013）22 號(hào)]。

許紅，女，大學(xué)本科，藥師，研究方向?yàn)槌善份斠嘿|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，（電子信箱）958258223＠qq.com。

李國(guó)春，女，碩士研究生，副主任藥師，研究方向?yàn)橄到y(tǒng)臨床藥學(xué)和靜脈用藥調(diào)配，（電子信箱）951374839＠qq.com。

2017－07－16)