高艷超　王巖

[摘要] 目的 觀察二甲雙胍對(duì)新診斷2型糖尿?。═2DM）合并甲狀腺功能減退癥患者血清促甲狀腺激素（TSH）水平的影響。 方法 選取病程1～3年的2型糖尿病合并原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥患者，按是否服用左甲狀腺素片分為兩組：1組：服用二甲雙胍且給予左甲狀腺素治療糖尿病組（48例）；2組：服用二甲雙胍但未予左甲狀腺素平治療糖尿病組（39例）。另外設(shè)立組3為對(duì)照組：服用二甲雙胍但甲狀腺功能正常糖尿病患者（35例）。測(cè)定各組患者不同時(shí)間血清FT3、FT4、TSH，各時(shí)間空腹血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)等指標(biāo)變化。 結(jié)果 治療24周后：1組TSH水平由治療前的（6.85±1.02）uIU/mL降低至（2.34±0.81）uIU/mL（P<0.05）；2組的TSH由治療前（6.29±0.78）uIU/mL降低至（2.11±0.06）uIU/mL（P<0.05）；3組的TSH水平改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組患者治療的空腹血糖、糖化血紅蛋白較前均有所下降（P<0.05），體重指數(shù)、FT3、FT4較前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 服用二甲雙胍可降低糖尿病患者血清促甲狀腺激素水平，有效改善新發(fā)2型糖尿病糖尿病患者血糖水平。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能減退癥；二甲雙胍；促甲狀腺素；2型糖尿病

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）29-0000-03

Effect of metformin on serum thyrotropin in newly diagnosed type 2 diabetic patients

GAO Yanchao WANG Yan

Department of Endocrinology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of metformin on serum thyrotropin（TSH） in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus（T2DM） with hypothyroidism. Methods Patients with type 2 diabetes mellitus complicated with primary hypothyroidism and subclinical hypothyroidism whose course was 1 to 3 years were divided into two groups according to whether or not levothyroxine tablets were taken. The group 1（n=48） was treated with metformin and levothyroxine and the group 2 （n=39） was given metformin but not levothyroxine. In addition， group 3 was established as the control group （n=35）， and the patients who had normal thyroid function were taken metformin. The levels of serum FT3， FT4， TSH， and the changes of indicators including fasting blood glucose， glycosylated hemoglobin and body mass index in each group at different time were measured. Results After 24 weeks of treatment， the TSH level in group 1 was decreased from （6.85±1.02） uIU/mL before treatment to （2.34±0.81） uIU/mL（P<0.05）.And the TSH in group 2 was decreased from （6.29±0.78） UIU/mL to （2.11±0.06） uIU/mL （P<0.05）. There was no statistically significant change in TSH level of the group 3（P>0.05）. The levels of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in all the three groups after treatment were decreased compared with those before treatment（P<0.05）. There was no statistically significant differences in body mass index， FT3 and FT4 between before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Taking metformin can reduce the serum thyrotropin level in diabetic patients and effectively improve the blood glucose level of patients with type 2 diabetes mellitus.endprint

[Key words] Hypothyroidism； Metformin； Thyrotropin； Type 2 diabetes mellitus

面對(duì)2型糖尿病患病率的逐年升高，新發(fā)糖尿病的患者數(shù)量逐年遞增，在2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中指出二甲雙胍為糖尿病治療的一線首選用藥，并貫穿治療始終[1]，如今，2型糖尿病具有免疫異常的特征已經(jīng)逐漸得到認(rèn)可[2]，2型糖尿病患者的高血糖以及代謝紊亂狀態(tài)下對(duì)甲狀腺功能的損傷，致使2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率也隨之升高。Celani F等[3]報(bào)告顯示40歲以上2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率為31.4%。Radaideh AR等[4]有實(shí)驗(yàn)證實(shí)2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率為12.5%。并且兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均以甲狀腺功能減退癥為常見。2006年Vigersky及2007年Isidro研究表明二甲雙胍可降低原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的糖尿病患者的血清促甲狀腺激素水平，且游離三碘甲狀腺原氨酸和游離甲狀腺素水平不受影響。本研究旨在觀察二甲雙胍對(duì)病程1～3年的新發(fā)2型糖尿病合并甲狀腺功能減退癥患者血清促甲狀腺激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2014年2月～2016年2月入住我院內(nèi)分泌科的2型糖尿病合并甲狀腺功能減退癥患者87例，其中女45例（51.73%），男42例（48.27%），平均年齡（45±11）歲，原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者48例，亞臨床甲狀腺功能減退癥患者39例。按是否服用左甲狀腺素片分為兩組：1組：服用二甲雙胍且給予左甲狀腺素治療糖尿病組（48例）；2組：服用二甲雙胍但未予左甲狀腺素平治療糖尿病組（39例）。另外設(shè)立組3為對(duì)照組：服用二甲雙胍但甲狀腺功能正常糖尿病患者（35例）。

1.2 研究方法

測(cè)量患者身高、體重、計(jì)算體重指數(shù)；清晨空腹采取靜脈血，測(cè)定各組患者不同時(shí)間血清FT3、FT4、TSH，各時(shí)間空腹血糖、糖化血紅蛋白、計(jì)算BMI變化。記錄是否服用二甲雙胍（格華止），二甲雙胍服用劑量為500～2000 mg/d，記錄服藥時(shí)間。主要觀察指標(biāo)的檢測(cè)方法：血清FT3、FT4、TSH的測(cè)定采取免疫化學(xué)發(fā)光法。其FT3正常值為（2.34～3.90）pg/mL、FT4（0.61～1.12）ng/dL、TSH（0.34～5.60）uIU/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，每組治療前后比較使用成組配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者入組前基本情況比較

三組患者中經(jīng)性別、年齡校正后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F值分別為3.125，8.102，P>0.05）。1組：服用二甲雙胍且給予左甲狀腺素治療糖尿病組48例（其中女5例，男23例），平均年齡（45.7±5.2）歲，平均病程（2.35±0.52）年。2組：服用二甲雙胍但未予左甲狀腺素平治療糖尿病組39例（其中女20例，男19例），平均年齡（47.1±2.6）歲，平均病程（3.01±0.17）年。3組：服用二甲雙胍但甲狀腺功能正常糖尿病患者35例（其中女18例，男17例），平均年齡（45.8±6.4）歲，病程（2.78±0.13）年。見表1。

表1 三組患者入組前的一般情況（x±s）

2.2 三組患者治療前后TSH等指標(biāo)變化比較

本研究顯示，TSH治療前、治療24周后：1組TSH水平由治療前的（6.85±1.02）uIU/mL下降至（2.34±0.81）uIU/mL，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.151，P<0.05）；2組的TSH由（6.29±0.78）uIU/mL下降至（2.11±0.06）uIU/mL，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.078，P<0.05）；3組的TSH治療前水平是（3.21±0.59）uIU/mL，24周時(shí)是（4.21±1.11）uIU/mL，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.454，P>0.05）。每組患者治療前后的空腹血糖（1組：t=5.020，P<0.05；2組：t=4.859，P<0.05；3組：t=5.249，P<0.05）、糖化血紅蛋白（1組：t=4.062，P<0.05；2組：t=5.132，P<0.05；3組：t=6.057，P<0.05；）較前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。體重指數(shù)、FT3、FT4較前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

二甲雙胍作為一個(gè)經(jīng)典的抗高血糖藥物，在臨床應(yīng)用已經(jīng)走過(guò)了50余年的輝煌歷史，其在糖尿病治療史上的地位及作用毋庸置疑，其在治療多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、肥胖、降低糖尿病患者合并腫瘤的發(fā)病率及死亡率等多領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值層出不窮，源源不斷。大大拓展了其在臨床上的應(yīng)用范圍。近些年來(lái)，諸多研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍會(huì)影響甲狀腺功能，主要表現(xiàn)在其對(duì)血清促甲狀腺激素的抑制作用[5]。

本研究顯示，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可以降低2型糖尿病患者合并甲狀腺功能減退癥患者的血清促甲狀腺激素水平，與南冀萍等[6]相關(guān)研究報(bào)道結(jié)論保持一致，在甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者服用二甲雙胍后TSH水平無(wú)明顯改變[7]。

甲狀腺與胰島為人體重要的內(nèi)分泌器官，甲狀腺疾病與糖尿病是內(nèi)分泌科兩大常見疾病。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥是多種原因?qū)е碌募谞钕傧袤w本身病變以致甲狀腺激素合成和分泌減少而引起的病理生理改變，其中由慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎引起的占90%以上，2型糖尿病患者中有5%～8%合并有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥[8]。TSH是一種蛋白質(zhì)，人體甲狀腺功能異常疾病的診斷決定于其血清中TSH水平。endprint

二甲雙胍是雙胍類口服降糖藥物?？裳泳徫改c道對(duì)于葡萄糖的攝取，并通過(guò)提升胰島素敏感性，促進(jìn)外周組織細(xì)胞對(duì)于葡萄糖的利用，并抑制肝腎糖原異生，達(dá)到降糖目的[9]。二甲雙胍能促進(jìn)胃腸道L-T4的吸收和利用從而抑制TSH的水平[10]。2型糖尿病患者肥胖患者居多，體重指數(shù)偏大，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，體重指數(shù)與血清TSH水平呈正相關(guān)，且部分研究發(fā)現(xiàn)TSH的增加幅度與BMI的增長(zhǎng)幅度也有正相關(guān)性[11-12]。二甲雙胍可以通過(guò)血腦屏障[13]，并且二甲雙胍在腦垂體的濃度要高于大腦其他部位。它能增強(qiáng)中樞多巴胺的功能或者直接增強(qiáng)TSH的作用，因此增強(qiáng)甲狀腺激素對(duì)腦垂體的作用[14-15]。其對(duì)促甲狀腺激素釋放激素-促甲狀腺激素-甲狀腺激素軸的主要調(diào)節(jié)機(jī)制應(yīng)該與AMPK通道有關(guān)，與它的外周作用不同，二甲雙胍可抑制下丘腦的AMPK活性，從而增強(qiáng)甲狀腺激素對(duì)TSH分泌的抑制作用[16]。這些作用在反饋系統(tǒng)正常時(shí)TSH不會(huì)受到影響。

無(wú)論甲狀腺功能是否已經(jīng)糾正至正常，二甲雙胍可抑制甲狀腺功能減退癥及亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血清TSH水平，但對(duì)FT3、FT4無(wú)明顯影響，這一作用往往在治療較長(zhǎng)時(shí)間后更為顯著，本研究還繼續(xù)開展亞臨床甲狀腺功能減退癥患者口服左甲狀腺素鈉片在停藥后6周后TSH不同程度回復(fù)升高。對(duì)于無(wú)甲狀腺疾病的糖尿病患者，無(wú)論病程長(zhǎng)短，給予二甲雙胍治療，其甲狀腺功能并無(wú)影響。有文獻(xiàn)表明，甲狀腺功能減退癥可能與機(jī)體的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平降低有關(guān)[17]，二甲雙胍是否通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子來(lái)影響甲狀腺功能還需進(jìn)一步研究[18]。所以，對(duì)于探索研究2型糖尿病患者其治療時(shí)的二甲雙胍對(duì)血清促甲狀腺激素水平降低的機(jī)制，有可能尋找到更好的治療方法干預(yù)原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的疾病進(jìn)程[19-22]。

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（收稿日期：2017-07-19）endprint